Ny fremskridt afsløring af C3G og IgA nefropati - Hurtigt overblik over ny forskning på ERA 2023 European Congress!

I de senere år er komplement-associeret nefropati forårsaget af unormal aktivering af komplementsystemet blevet et varmt emne inden for nefrologi, især C3 glomerulopati (C3G) og IgA nefropati. De to typer sygdomme har deres udfordringer i diagnosticering og behandling, og klinisk personale udforsker også ihærdigt måden at diagnosticere og behandle på.

Klik for at ringe til en nyresygdom

Som en prestigefyldt international konference inden for nefrologi afholdes den 60. kongres for European Renal Association (ERA 2023) i Milano fra den 15. til den 18. juni 2023. Dette års konference inviterer stadig internationale eksperter i nefrologi til at fokusere på grænsen udvikling af nefrologi.

Differentialdiagnosen af ​​C3G er vanskelig, og der er få behandlingsmuligheder. Hvordan brydes situationen?

C3G er en gruppe af sjældne glomerulære sygdomme omdefineret i 2012, karakteriseret ved nyrevæv hovedsageligt sammensat af glomeruli med kun C3 aflejringer eller med svagt positive aflejringer af immunglobulin og/eller C1q, herunder C3 glomeruli under elektronmikroskopi Der er to undertyper af nefritis (C3GN) ) og tæt aflejringssygdom (DDD).

Ved ERA 2023 rapporterede Fadi Fakhouri fra Universitetshospitalcentret i Valdova, Schweiz, diagnose- og behandlingsprocessen for en vanskelig sag, og forklarede i enkle vendinger de udfordringer, som C3G-diagnose og behandlingspraksis står over for i dag.

Diagnosen C3G kræver den patologiske diagnose af nyrebiopsi. De diagnostiske kriterier er, at intensiteten af ​​C3-immunfluorescens er større end eller lig med 2 plus højere end intensiteten af ​​andre immunglobuliner. Den endelige diagnose skal kombineres med immunopatologi, lysmikroskopi, elektronmikroskopi og kliniske manifestationer. Ikke al glomerulonephritis med C3-aflejring er hovedsageligt C3G, og det kan også være andre sygdomme som C3 post-infektiøs glomerulonephritis (C3-PIGN). Men på grund af lignende immunopatologiske karakteristika og manglen på biomarkører med stærke differentialværdier er det i øjeblikket vanskeligt at differentiere klinisk.

It is known that C3G differs from the following three types of glomerulonephritis with C3 deposition mainly: ① PIGN is often caused by group A hemolytic streptococcal bacterial infection (in the throat or skin), and the C3 level within 3 months Low, prone to glomerular co-deposition of C3 and IgG; ②Immune complex-mediated membranous proliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) usually manifests as low complement C4 levels, C3 and IgG/ IgM/C2q/C4; ③ Paraprotein-associated glomerulonephritis most commonly occurs in >50 år gammel, med monoklonal gammopati og unormale komplement biomarkører.

Tilfældet rapporteret af Fadi Fakhouri oplevede også en række differentialdiagnoseproblemer. En {{0}}-årig kvinde blev henvist for ødem og hæmaturi og havde udviklet alvorlig tonsillitis 10 dage før indlæggelsen, som var blevet behandlet med et makrolid. Ved indlæggelsen havde patienten stadig ødem i underekstremiteterne, men hæmaturien forsvandt. Indledende laboratorieundersøgelser viste, at patientens serumkreatinin var 167 μmol/L, albumin 28 g/L, C-reaktivt protein (CRP) 20 mg/L og plasma C3-niveau 0,27 g/L. Albumin-til-kreatinin-forholdet var 245 mg/mmol/L. Derudover fik patienten samtidig foretaget nyrebiopsi for yderligere at differentiere C3G eller anden glomerulonefritis med C3-aflejring.

Baseret på resultaterne af to nyrepunkteringer havde Fadi Fakhouri mistanke om, at patienten kunne være C3G eller IC-MPGN. Selvom sagen gennemgik to nyrepunkteringer og under den detaljerede patologiske klassifikation, kunne den endelige diagnose ikke stilles. De kendetegn mellem C3G og IC-MPGN er, at IC-MPGN-patienter er mere tilbøjelige til nefrotisk syndrom, og begge har lignende kliniske resultater, hyppighed af lave serum C3-niveauer, hyppighed af genmutationer, der koder for alternative pathway-proteiner, og hyppighed af lavt serum C4 niveauer. I lighed med [1] er der på grund af manglen på specifikke biomarkører stadig store udfordringer i differentialdiagnosen af ​​C3G.

Patienten fik kun diuretika under behandlingen. Efter 4 måneders opfølgning var patientens serumkreatinin 153 μmol/L, proteinuri steg til 4,3 g/L, og C3-niveauet vendte tilbage til det normale. Professor Fadi Fakhouri nævnte også, at der i øjeblikket ikke er bevis for, at de eksisterende behandlingsmuligheder er forskellige i behandlingen af ​​C3G og IC-MPGN. Til behandling af C3G påpeger KDIGO-retningslinjerne, at den nuværende moderate til svære C3G med proteinuri større end 1 g. Der mangler stadig optimerede behandlingsmuligheder for patienter, og støttende behandling er grundpillen. Til moderate til svære patienter anbefales steroider kombineret med mycophenolatmofetil (MMF) som indledende behandling[3]. Denne anbefaling er kun baseret på én retrospektiv undersøgelse, og generelt er effektive kliniske behandlingsmuligheder begrænsede.

Overdreven aktivering af den alternative komplementvej er kernepatogenesen af ​​C3G. Indtil videre er der sket gennembrud i målrettet terapi for denne årsag. For eksempel er det globale fase III kliniske forsøg med komplementfaktor B-hæmmeren Iptacopan, som blev tilføjet i Kina på samme tid, i gang (NCT04817618). Opfølgningsresultaterne fra det tidligere kliniske fase II forlængelsesstudie af Iptacopan viste, at patienter med primær C3G opnåede det forudindstillede sammensatte nyreendepunkt efter 12 måneders behandling med faktor B-hæmmere, og urinprotein-til-kreatinin-forholdet (UPCR) faldt med 57 procent sammenlignet med baseline (P<0.0001); in addition, biomarker analysis suggested that factor B inhibitors had a clear inhibitory effect on the alternative complement pathway in patients with primary and recurrent C3G after transplantation, and could stabilize eGFR. It was well tolerated, and most adverse events were mild. Iptacopan is expected to become the first targeted drug approved for the treatment of C3G in China [4-5].

Som en sjælden nyresygdom mangler C3G effektive metoder til både diagnosticering og behandling og har stadig brug for mere opmærksomhed fra alle samfundslag. Til dette formål lancerede Marianne Silkjaer Nielsen og andre CompCure-projektet for at hjælpe med at løse problemerne med diagnosticering og behandling af sjældne sygdomme som C3G. På ERA 2023-konferencen sagde Marianne Silkjaer Nielsen, at hovedformålet med CompCure-projektet er at forbedre komplimentet ved at forbedre bevidstheden, forbedre evidensen og tæt samarbejde mellem patienter, læger, industrien og andre relevante interessenter. At hjælpe patienter med at få mere effektive behandlingsmuligheder og stræbe efter at forbedre livskvaliteten for patienter med sjældne nyresygdomme.

I øjeblikket gennemfører CompCure-projektet en omfattende europæisk registreringsundersøgelse for C3G og IC-MPGN i håb om at forbedre forskningen og behandlingen af ​​C3G og IC-MPGN med alle relevante parter. Samtidig opfordrede hun også folk fra alle samfundslag til at give mere opmærksomhed og støtte til sjældne sygdomme.

Udfordringer og muligheder i IgA nefropati: Hvor er nye behandlingsmetoder?

Smeeta Sinha fra Salford Royal Hospital, Storbritannien, talte om udfordringerne i den kliniske praksis af IgA nefropati i dag. Hun sagde, at KDIGO-retningslinjerne siger, at IgA nefropati kun kan diagnosticeres ved nyrebiopsi og anbefaler brugen af ​​internationale prædiktive værktøjer til at forudsige biopsiens progression [3]. Scoring af nyrebiopsiprøver baseret på Oxford-klassifikationssystemet (MEST-C-score) kan hjælpe med at forudsige hastigheden af ​​fald i nyrefunktionen [6]. Derudover understreger KDIGO-retningslinjerne også, at der ikke er nogen klinisk valide prognostiske serum- eller urinbiomarkører udover proteinuri og estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) [3].

Til behandling af højrisikopatienter med IgA nefropati (KDIGO-retningslinjer defineret som patienter med proteinuri > 0.75-1g/d efter 3 måneders optimal understøttende behandling), peger retningslinjerne på, at glukokortikoider er i øjeblikket den eneste mulighed udover maksimal understøttende terapi. muligheder, mens sikkerheden og effektiviteten af ​​immunsuppressiva er usikker [3].

Andre behandlingsmuligheder har specifikke relevante populationer. For eksempel anbefales MMF kun som et glukokortikoid reservemiddel til kinesiske patienter, der har behov for glukokortikoider, og tonsillektomi bruges kun som et rutineprogram hos japanske patienter[3].

Samlet set er de nuværende behandlingsmuligheder for patienter med høj risiko for progression til nyresvigt derfor stadig begrænsede.

Ikke kun det, men patienter med IgA nefropati står over for det dilemma, at selv med behandling forbliver livstidsrisikoen for at udvikle nyresygdom i slutstadiet høj. I et tilfælde rapporteret af Smeeta Sinha modtog patienten RASi, BBC, -blokker, hormon, MMF, SGLTi-behandling og diætbehandling i 6 år, men eGFR fortsatte med at falde.

Dataene fra et britisk nationalt registerstudie antydede også det aktuelle kliniske dilemma, der påpegede, at næsten alle patienter med IgA nefropati er i risiko for at udvikle ESKD (medmindre faldraten for eGFR er<1mL/min/year), even if they were once classified as " Low-risk" patients and current treatments cannot even reduce eGFR to the level of "low-risk" [7].

For at udforske flere behandlinger for IgA nefropati er klinikere også begyndt at fokusere på dens patofysiologiske mekanisme. Sydney Tang, en lærd fra samme hold, introducerede, at under udviklingen af ​​IgA nefropati kan den overdrevne aktivering af bypass-vejen og aflejringen af ​​IgA-immunkomplekser udløse dannelsen af ​​glomerulære og tubulointerstitielle ar og fremme nyrebetændelse og glomerulus. Boldskader, som igen fører til proteinuri, hæmaturi og endda kronisk nyresygdom.

Tidligere undersøgelser har bekræftet, at niveauerne af biomarkører for alternativ pathway-aktivitet (herunder urin F-faktor, lysin, serum Ba-faktor osv.) hos patienter med IgA nefropati er højere end niveauerne i raske kontroller [8-10], især C3 aflejring, hvis intensitet Jo højere værdi, jo mere alvorlige er de patologiske læsioner og jo højere MEST-C-score [11-13].

En retrospektiv undersøgelse omfattede 4786 biopsi-bekræftede primær IgA nefropatipatienter på det første tilknyttede hospital ved Zhengzhou University. Resultaterne af denne undersøgelse viste, at C3-aflejring er en uafhængig risikofaktor for sværhedsgraden og progressionen af ​​IgA-nefropati, og prognosen for IgA-nefropatipatienter med C3-aflejring var signifikant værre end for IgA-nefropatipatienter uden C3-aflejring[11 ].

Imidlertid viste resultaterne af en undersøgelse om "komplement pathway involveret i IgA nefropati" udført på konferencen, at kun 13 procent af vælgerne ville evaluere komplement biomarkører hos patienter med IgA nefropati. Det kan ses, at selvom aktiveringen af ​​komplement ved den alternative vej spiller en vigtig rolle i IgA nefropati, er den kliniske anerkendelse ikke høj, og der bør lægges vægt på det.

På nuværende tidspunkt er der gjort betydelige fremskridt i den kliniske praksis af komplementhæmmere rettet mod den alternative vej, såsom faktor B-hæmmer Iptacopan, Roche IONIS-FB-L Rx osv., som er værdige til klinisk forventning og anvendelse. Blandt dem viste det kliniske fase II studie af Iptacopan, at i den 6. måned faldt patientens UPCR med 41 procent, ændringerne i serum Wieslab aktivitet, Bb, faktor B og lysin niveauer, og den lille stigning i komplement C3 niveauer indikerede at faktor B-hæmmere selektivt kunne hæmme den alternative komplement-vej [14].

Resumé:

Komplement-associeret nefropati C3G og IgA nefropati får nu stigende klinisk opmærksomhed. Behandlingsmetoderne for de to typer sygdomme er dog meget sparsomme, og der er mange udækkede kliniske behov. Det forventes, at der vil komme mere målrettede behandlinger i fremtiden, som effektivt kan forbedre patienternes prognose og give dem en lysere fremtid.