Udforskning af molekylære mål i diabetisk nyresygdom Ⅱ

Nye molekylære mål og behandlingsmuligheder

Mange nye potentielle terapeutiske midler er blevet udviklet, og nogle af dem er blevet udsat for kliniske forsøg.

KLIK HER FOR AT FÅ TOP-KVALITET 25% ECHINACOSIDE CISTANCHE TIL NYREFUNKTION

Bardoxolon methyl

Behandling af DKDhar fokuseret på at undertrykke faldet i nyrefunktionen. Bardoxolon methyl var det første middel, der viste en forbedring i GFR i kliniske forsøg, hvilket har tiltrukket sig opmærksomhed.

Bardoxolon methyl er et syntetisk triterpenoid, der aktiverer transkriptionsfaktoren nuklear faktor erythroid 2-relateret faktor 2 (Nrf2), som har antiinflammatoriske og antioxidante virkninger. Kelch-lignende ECH-associeret protein 1 (Keap1) danner et ubiquitin E3-ligasekompleks med Cul lin3 og polyubiquitinerer Nrf2 i cytoplasmaet. Under normale forhold nedbrydes Nrf2 konstant. Men under oxidativt stress modificeres de reaktive cysteinrester af Keap1 direkte, og ubiquitin E3-ligaseaktiviteten falder, hvilket fører til stabilisering af Nrf2. Nrf2 translokerer derefter ind i kernen og binder til antioxidantresponselementet med lille muskuloaponeurotisk fibrosarkom og inducerer ekspressionen af ​​dets målgener [41]. Nrf2 regulerer ekspressionen af ​​mere end 250 gener, inklusive dem, der koder for antioxidant- og fase 2-afgiftende enzymer og beslægtede proteiner, såsom katalase, superoxiddismutase, uridin 5'-diphospho- glucu ronosyltransferase, NAD(P)H: quinonoxidoreduktase{{23 }}, hæmoxygenase-1, glutamatcysteinligase, glutathion S-transferase, glutathionperoxidase og thioredoxin [42]. Bardoxolon methyl inducerer konformationelle ændringer i Keap1, der gør det muligt for Nrf2 at translokere ind i kernen og udvise antiinflammatoriske og antioxidante virkninger. Det blev rapporteret, at Nrf2 undertrykte makrofagets inflammatoriske respons ved at blokere transkriptionen af ​​proinflammatoriske cytokiner [43]. Bardoxolon-methyl blokerer også NF-KB-vejen ved at undertrykke inhibitoren af ​​NF-KB-kinaseunderenheden [44].

Bardoxolon methyl blev først udviklet som et antitumormiddel. I et klinisk forsøg for malignitet viste det sig imidlertid at øge eGFR, så undersøgelsen af ​​det udvidede til nyreområdet. Bardoxolon methyl er relateret til anti-inflammatoriske og antioxidante faktorer; derfor blev dets effektivitet i DKD overvejet, fordi begge faktorer påvirker DKD progression. I det kliniske fase 2 BEAM (52-Uge Bardoxol one Methyl Treatment: Renal Function in CKD/Type 2 Diabetes) kliniske forsøg øgede bardoxolone methyl signifikant eGFR hos patienter med type 2 diabetes og CKD, hvis eGFR var 20 til 45 ml minut pr. 1,73 m2 kropsoverflade [45]. Det kliniske fase 3 BEACON-studie (bardoxolonmethyl-evaluering hos patienter med CKD og type 2-diabetes mellitus: forekomsten af ​​nyrehændelser) med patienter med type 2-diabetes og stadium 4 CKD blev imidlertid afsluttet for tidligt på grund af den høje frekvens af kardiovaskulære hændelser i patienter, der får bar doxolon methyl [46]. Efterfølgende analyser afslørede, at forhøjet baseline B-type natriuretisk peptid og tidligere hospitalsindlæggelse for hjertesvigt var risikofaktorer for kardiovaskulære hændelser forbundet med bardoxolon-methylbehandling [47]. I Japan blev et andet fase 2-studie, TSUBAKI (The Phase 2 Study of Bardoxolon Methyl in Patients with CKD and Type 2 Diabetes)-studiet påbegyndt, og der blev kun indskrevet type 2-diabetes og CKD-stadie 3-4-patienter uden tidligere kardiovaskulære risikofaktorer. [48]. Bardoxolon-methylgruppen i dette forsøg så signifikante stigninger i GFR målt ved inulinclearance uden kardiovaskulære dødsfald eller tilfælde af hjertesvigt. Denne undersøgelse antydede, at bardoxolon-methyl kunne være en sikker og effektiv medicin til DKD-patienter uden de relevante risikofaktorer. For at undersøge dets sikkerhed og effektivitet på længere sigt, et fase 3 forsøg, AYAME (A Phase 3 Study of Bardoxolon Methyl in Patients WithDiabetisk nyresygdom) forsøg, er i øjeblikket i gang.

Nogle kliniske forsøg har rapporteret, at bardoxolonmethyl øger albuminuri [49], muligvis som følge af stigningen i GFR [50]. Reduktion af reabsorptionen af ​​albumin ved de proksimale tubuli lindrer betændelse i de proksimale tubuli, hvilket kan være relateret til forbedringen i GFR [49,50]. Det er dog stadig ikke godt forstået, om stigningen i GFR og albuminuri beskyttende påvirker DKD over en længere periode. AYAME-forsøget forventes at afklare disse punkter.

Endotelin-1 receptor A-antagonister

ET-1 er et vasokonstriktorpeptid, der hovedsageligt udskilles fra endotelceller og virker gennem to typer receptorer: ET-A- og ET-B-receptorer. ET-1 blev rapporteret at sammentrække afferente arterioler kraftigere end efferente arterioler via ET-A-receptorer i en musemodel [51]. ET-A-receptoraktivering bidrager også til pro-apoptose-veje, hvilket fører til tab af podocytter, albuminuri og ødelæggelse af glomerulære kapillærer in vivo [52]. ET-1 beskadiger vaskulaturen inducerer fibrose og fremmer inflammatorisk celleinfiltration, og i mesangiale celler forårsager ET-1 proliferation og ekstracellulær matrixakkumulering [53]. Derfor antages det, at ET-A-receptorantagonister kan være terapeutiske midler mod DKD. Men ASCEND (en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, parallel gruppeundersøgelse for at vurdere effekten af ​​endotelinreceptorantagonisten avosentan på tid til fordobling af serumkreatinin, nyresygdom i slutstadiet eller død hos patienter med type 2-diabetes Mellitus og diabetisk nefropati) fase 3 kliniske forsøg blev afsluttet for tidligt på grund af en øget forekomst af kardiovaskulære hændelser i avosentan-gruppen, hovedsageligt kongestiv hjertesvigt og væskeoverbelastning [54]. En høj dosis avosentan kan være utilstrækkeligt selektiv for ET-A-receptoren og blokere ET-B-receptorer, som hæmmer natriumreabsorption ved de proksimale tubuli og opsamlingskanaler. Baseret på dette resultat blev en antagonist med højere effektivitet og selektivitet for ET-A-receptoren, atrasentan, undersøgt på kort sigt og fundet at reducere albuminuri uden at forårsage væsentlig væskeretention [55]. Derefter blev det kliniske fase 3-studie af SONAR med atrasentan påbegyndt [56]. I SONAR-studiet (Study Of Diabetic Nephropathy With Atrasentan) blev patienter, der reagerede på atrasentan, som så reduceret albu minuria uden væskeretention i løbet af den første 6-uges åbne periode tilmeldt og randomiseret. I løbet af en median opfølgning på 2,2 år reducerede atrasentan signifikant risikoen for fordobling iserum kreatininogESKDsammenlignet med placebo. Selv med denne forsigtighedstilgang var hospitalsindlæggelse for hjertesvigt højere i atrasentan-gruppen, hvilket indikerer nødvendigheden af ​​omhyggelig overvågning. ET-1-receptor A-antagonister kræver en strategi til at kontrollere væskeretention for at muliggøre sikker brug.

I øjeblikket undersøges spartan, en dobbeltvirkende angiotensin- og endotelinreceptorantagonist, der kan hæmme både ET-A-receptorer og angiotensin II type 1-receptor af RAS, i fase 3 kliniske forsøg mod fokal segmentel glomerulosklerose (DUPLEX [A Randomized, Multicenter, Dobbeltblind, parallel, aktiv kontrolundersøgelse af virkningerne af Sparsentan, en dobbelt endotelinreceptor og angiotensinreceptorblokker, på nyreresultater hos patienter med primært fokal segmenteret glomerulosklerosis]-forsøg) og immunglobulin A-nephritis (BESKYT [A-undersøgelsen) Effekt og sikkerhed af Sparsentan i behandling af patienter med IgA nefropati] forsøg). Når de bliver tilgængelige, kan disse resultater give indsigt i strategier til at kontrollere væskeretention.

Pentoxifyllin

Pentoxifylline er en uspecifik phosphodiesterase (PDE) hæmmer, der anvendes klinisk til behandling af perifere vaskulære sygdomme. Hæmning af PDE-aktivitet øger cyklisk adenosin-3,5-monophosphatniveauer og aktiverer proteinkinase A, hvilket fører til en reduktion i proinflammatorisk cytokinproduktion. Pentoxifyllin modulerer niveauer af TNF- og andre proinflammatoriske cytokiner, herunder IL-1, IL-6, interferon og andre molekyler såsom ICAM1, vaskulær celleadhæsionsmolekyle 1 (VCAM1) og C-reaktivt protein [ 57]. Dens antiinflammatoriske virkning kunne beskytte mod DKD, og ​​mange kliniske forsøg har vist, at den har terapeutiske virkninger i DKD. PREDIAN-studiet (Pentoxifylline for Renoprotection in Diabetic Nephropathy) hos patienter med type 2-diabetes og CKD G3-4, der tog standard RAS-hæmmere rapporterede, at 2 års pentoxifyllinbehandling signifikant bremsede faldet i eGFR og nedsat albuminuri og urinudskillelse af TNF- [58 ]. For nylig blev de pro-inflammatoriske cytokiner TNF- og tumornekrosefaktor-lignende svage inducerer af apoptose rapporteret at reducere renal Klotho-ekspression medieret af NF-KB i mus og cellekultur [59]. En nylig post hoc-analyse af PREDIAN-studiet viste også en signifikant stigning i serum- og urinklotho-koncentrationer [60]. Dette kan også være relateret til nyrevirkningerne af pentoxifyllin. Et større randomiseret klinisk forsøg (gov Identifier: NCT03625648) er i gang for at undersøge tidspunktet for ESKD eller død.

Apoptose signalregulerende kinase-1-hæmmere

Apoptose signalregulerende kinase (ASK)-1, en serin/threoninkinase, er en opstrøms signaleringskinase af p38 MAPK og c-Jun N-terminal kinase (JNK). ASK-1 er normalt bundet og undertrykt af thioredoxin, et antioxidantprotein. Men under oxidativ stress dissocierer oxideret thioredoxin fra ASK-1 og aktiverer det. Nedstrøms p38 MAPK- og JNK-vejene inducerer apoptotisk, inflammatorisk og fibrotisk signalering. Den øgede aktivering af p38 MAPK i DKD er blevet påvist i human nyrebiopsianalyser [61]. I en eNOS knockout-musemodel af DKD standsede farmakologisk ASK-1-hæmning det progressive fald i GFR og reducerede albuminuri ved at reducere apoptose og fibrose i de glomerulære og tubulointerstitielle kompartmenter og bevare podocyttætheden [61]. Et fase 2 klinisk forsøg med selonsertib, en selektiv ASK-1-hæmmer, fandt ingen forskel i det primære resultat, ændring fra baseline i eGFR efter 48 uger, mellem selonsertib- og placebogruppen [62]. Der blev dog observeret et uventet akut fald i eGFR i de første 4 uger i 18-mg selonsertib-gruppen, hvilket kunne have forvirret det primære resultat. Den akutte effekt af selonsertib på kreatininkoncentrationen menes at være et resultat af inhibering af multilægemiddel- og toksinekstruderingsproteiner 1 og 2 K. En post hoc-analyse viste, at frekvensen af ​​eGFR-fald mellem 4 og 48 uger blev reduceret med 71 % for { {23}}mg selonsertib-gruppen i forhold til placebogruppen. Virkningerne på urinalbumin-til-kreatinin-forholdet blev ikke bekræftet. MOSAIC (Studie Evaluation the Efficacy and Safety of Selonsertib in Participants With Moderate to Advanced Diabetic Kidney Disease) fase 2b klinisk forsøg er i gang med type 2-diabetespatienter med moderat til fremskreden DKD for at evaluere, om selonsertib kan bremse nedgangen i nyrefunktionen.

CC-kemokinreceptor 2-hæmmere

Chemokine CC motiv ligand 2 (CCL2), også kendt som monocyt kemoattraktant protein -1, er et kemoattraktant til monocytter, memory T-celler og naturlige dræberceller, der virker ved at aktivere CC kemokinreceptor 2 (CCR2) og CCR4. CCL2 er blevet foreslået som en potentiel markør for DKD [63]. Hæmning af CCL2 og CCR2 ved forskellige metoder, såsom neutraliserende antistoffer, receptorantagonister, inhibitorer, DNA-vacciner, mutante gener og enantiomere RNA-oligonukleotider, reducerer albuminuri, nyreskade og inflammation i eksperimentelle nyresygdomsmodeller, herunder DKD [64]. Nogle af de testede metoder har udviklet sig til kliniske forsøg.

CCX140-B, en selektiv hæmmer af CCR2, blev rapporteret at reducere urinalbumin-til-kreatinin-forholdet efter 52 ugers behandling hos patienter med type 2-diabetes på RAS-hæmmere. I et fase 2 klinisk forsøg reducerede 5 mg CCX140-B urinalbumin-til-kreatinin-forholdet med 16 % sammenlignet med placebo uden større bivirkninger. Ændringen i eGFR var ikke signifikant sammenlignet med placebogruppen [65].

Hæmning af CCL2/CCR2-vejen kunne være en lovende terapeutisk tilgang til DKD. Der er dog behov for flere undersøgelser for at vurdere, om det kan forsinke eller stoppe udviklingen af ​​DKD.

Janus kinase-1/2-hæmmere

JAK-signaltransduceren og transkriptionsaktiveringsvejen (STAT) er involveret i transmissionen af ​​signaler såsom cytokiner og kemokiner fra ekstracellulære ligander direkte til kernen og inducerer en række cellulære responser. Ekspressionen af ​​flere JAK-STAT-familiemedlemmer er øget i nyrerne hos DKD-patienter [66]. Desuden har prækliniske eksperimenter vist, at podocytspecifik JAK2-overekspression forværrer nyreskade [67], og en Stat3 knockdown-model reducerede albuminuri og nyrebetændelse hos diabetiske mus [68]. Baseret på denne evidens for JAK-STAT-aktivering i DKD blev et fase 2 klinisk forsøg med JAK1/2-hæmmeren baricitinib udført, og 24 ugers baricitinib-behandling reducerede albuminuri signifikant [69]. Med baricitinib-behandling faldt inflammatoriske biomarkører såsom urin-CXC-motiv chemokine 10, urin-CCL2, plasmaopløselig tumornekrosefaktor-receptor 1 og 2, serumamyloid A, VCAM1 og ICAM1 dosisafhængigt fra baseline. Reduktionen i lokal inflammation kan øge DKD-progression. Ingen ændring i nyrefunktionen kunne dog måles ved serumkreatinin, 24-times urin-kreatininclearance eller cystatin C-baseret eGFR. Endvidere havde højdosis baricitinib-gruppen efter 6 måneder et statistisk signifikant fald i hæmoglobin sammenlignet med placebogruppen, som en vigtig bivirkning. Anæmi kan tilskrives et yderligere fald i virkningen af ​​erythropoietin ved JAK2-hæmning hos dem, der allerede har lave erythropoietinniveauer.

Andre vigtige regulatorer af JAK-STAT-signalering er suppressorer af cytokinsignalering (SOCS). Forbedring af SOCS-ekspression hæmmer JAK-STAT-signalering og kan hjælpe med at forhindre DKD-progression [70].

Opløselige guanylatcyclase-stimulatorer og aktivatorer

Opløselig guanylatcyclase (sGC) danner en heterodimer bestående af to underenheder og . Nitrogenoxid (NO) aktiverer sGC ved at binde sig til hæmgruppen til stede på -sub-enheden, hvilket fører til øget cyklisk guanosinmonofosfat (cGMP). Øget cGMP fremmer vasodilatation og hæmmer proliferation af glat muskulatur, leukocytrekruttering, blodpladeaggregering og vaskulær ombygning [71]. NO/cGMP regulerer renal blodgennemstrømning, og øget cGMP udvider efferente arterioler, hvilket synes at være gavnligt til forebyggelse af glomerulær skade og glomerulosklerose. Øget NO/sGC/cGMP-signalering kunne hæmme nyrebetændelse og fibrose [72], hvilket potentielt forhindrer eller bremser udviklingen af ​​DKD.

sGC-stimulatorer og -aktivatorer er forskellige afhængigt af målet. Hæmen i sGC er tilbøjelig til oxidation under oxidativ stress, hvilket producerer en hæm-fri form af sGC. sGC-stimulatorer og sGC-aktivatorer stimulerer henholdsvis hæm-holdig sGC og hæm-fri sGC på en NO-uafhængig måde. Aktivering af sGC-signalering med cinaciguat, en sGC-aktivator, markant forbedret GFR, serumkreatinin, mesangial ekspansion og nyrefibrose hos streptozocin-inducerede diabetiske eNOS knockout-mus [73]. sGC-aktivering af cinaciguat genoprettede det glomerulære cGMP-indhold og reducerede TGF- 1-ekspression og ERK1/2-phosphorylering, svækkede podocytbeskadigelse, proteinuri, glomerulær celleproliferation og apoptose i en rottemodel af type-1-diabetes [74 ]. I et fase 2-forsøg reducerede sGC-stimulatoren praliciguat ikke signifikant albuminuri sammenlignet med placebo. På den anden side var praliciguat forbundet med en beskeden reduktion i blodtryk, hæmoglobin A1c og kolesterol, hvilket kunne understøtte yderligere undersøgelse af praliciguat i DKD [75].

Anden medicin i prækliniske undersøgelser

Mange andre lægemidler, der retter sig mod molekyler relateret til DKD-patologi, er under udvikling, og nogle af dem har vist lovende virkninger i dyreforsøg.

For eksempel reverserer hypoxi-inducerbare faktor prolylhydroxylase (HIF-PH)-hæmmere de energimetabolismeændringer, der opstår i de tidlige stadier af DKD hos rotter og mus og forbedrer akkumuleringen af ​​glykolyse og tricarboxylsyrecyklusmetabolitter i diabetisk nyrebarkvæv, som menes at påvirke progressionen af ​​DKD [76]. I en overvægtig type 2 diabetisk musemodel forbedrede HIF-PH-hæmmere insulinfølsomhed, nedsat albuminuri og forbedrede glomerulær epitel- og endotelskade [77].

AGE-RAGE-hæmmende modaliteter har terapeutisk potentiale, men deres kliniske effekt afventer bekræftelse. Tilsvarende er tilgange rettet mod epigenetik, såsom histon-demethylase-hæmmere, DNA-methyltransferase-hæmmere og farmakologisk silencing af mikro-RNA'er under undersøgelse, og nogle af dem har vist genbeskyttende egenskaber i dyreforsøg.

Konklusion

RAS-hæmmere har været i centrum for DKD-behandling i lang tid. Nylige kardiovaskulære udfaldsforsøg med glucosesænkende midler, såsom SGLT2-hæmmere og GLP-1-receptoragonister, har fastslået disse midlers genbeskyttende roller. Sikkerheden og effektiviteten af ​​ikke-steroide MRA'er bliver testet i store kliniske forsøg. Afdækning af patofysiologien af ​​DKD kunne tillade identifikation af nye terapeutiske mål, hvorved man kan forhindre eller bremse udviklingen af ​​DKD.

Referencer

1. Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, et al. Diabetisk nyresygdom:en rapport fra en ADA-konsensuskonference.Diabetes pleje2014;37:2864–2883. 

2. Mogensen CE, Christensen CK, Vittinghus E. Etaperne idiabetisk nyresygdom: med vægt på det begyndende stadiumdiabetisk nefropati.Diabetes1983;32 Suppl 2:64–78.

3. Tervaert TW, Mooyaart AL, Amann K, et al. Patologisk klassificeringaf diabetisk nefropati.J Am Soc Nephrol 2010;21:556–563.

4. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN, et al. Kliniske manifestationeraf nyresygdom blandt amerikanske voksne med diabetes, 1988-2014.JAMA 2016;316:602–610.

5. Tonneijck L, Muskiet MH, Smits MM, et al. Glomerulær hyperfiltrationi diabetes: mekanismer, klinisk betydning og behandling. J Am Soc Nephrol2017;28:1023–1039.

6. Chagnac A, Zingerman B, Rozen-Zvi B, Herman-Edelstein M.Konsekvenser af glomerulær hyperfiltration: den fysiske rollekræfter i patogenesen af ​​kronisk nyresygdom ved diabetesog fedme.nefron; 2019;143:38–42.

7. Brownlee M. Diabetes biokemi og molekylær cellebiologiic komplikationer.Natur 2001;414:813–820. 

8. Rayego-Mateos S, Morgado-Pascual JL, Opazo-Ríos L, et al.Patogene veje og terapeutiske tilgange rettet mod inflammationved diabetisk nefropati.Int J Mol Sci2020;21:3798.

9. Jha JC, Banal C, Chow BS, Cooper ME, Jandeleit-Dahm K. Diabetesog nyresygdom: rolle af oxidativ stress.Antioxid redoxSignal2016;25:657–684. 10. Garrido AM, Griendling KK. NADPH-oxidaser og angiotensin IIreceptor signalering.Mol Cell Endocrinol2009;302:148–158.

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportør i Kina:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butik:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop