Glucose- og ikke-glukose-induceret mitokondriel dysfunktion ved diabetisk nyresygdom

Abstrakt:Mitokondriel dysfunktionspiller en vigtig rolle i patogenesen og progressionen afdiabetisk nyresygdom(DKD). I denne gennemgang vil vi diskutere mitokondriel dysfunktion observeret iprækliniske modeller af DKDsamt i klinisk DKD med fokus påoxidativ phosphorylering(OXPHOS), mitokondriereaktive oxygenarter(mtROS), biogenese, fission og fusion, mitofagi og urinmitokondrielle biomarkører. Både glucose- og ikke-glukose-induceret mitokondriel dysfunktion vil blive diskuteret. Med hensyn til glukose-induceret mitokondriel dysfunktion sker det energiske skift fra OXPHOS til aerob glykolyse, kaldet Warburg-effekten, og de resulterende giftige mellemprodukter af glukosemetabolismen bidrager tilDKD-induceret skade. Med hensyn til ikke-glukose-induceret mitokondriel dysfunktion vil vi gennemgå rollerne af lipotoksicitet, hypoxi og vasoaktive veje, herunder endotelin-1 (Edn1)/Edn1 receptor type A signalveje. Selvom det relative bidrag fra hver af disse veje til DKD forbliver uklart, er målet med denne gennemgang at fremhæve kompleksiteten afmitokondriel dysfunktioni DKD og for at diskutere, hvordan markører for mitokondriel dysfunktion kunne hjælpe os med at stratificerepatienter i risiko for DKD. 

Nøgleord: diabetisk nyresygdom; mitokondriel dysfunktion;mitokondrielle reaktive oxygenarter; Warburg effekt

KLIK HER FOR AT FÅ NATURLIGE ØKOLOGISKE CISTANCHE EKSTRAKT MED 25% ECHINACOSIDE OG 9% ACTEOSIDE TIL NYREFUNKTION

1. Introduktion

Antallet af patienter med diabetes mellitus vokser, ogdiabetisk nyresygdom(DKD) er en vigtig årsag tildiabetisk mikrovaskulærkomplikationer, der udgør en uafhængig risikofaktor for dødelighed og kardiovaskulære hændelser [1].

Nyren er et af de mest energikrævende organer og har, efter hjertet, det næsthøjeste udtryk af proteiner involveret i mitokondriefunktion og iltforbrug [2,3]. Nyren kræver energi hovedsageligt til reabsorption af opløste stoffer, blandt andre opgaver, herunder fjernelse af affald, vedligeholdelse af elektrolyt- og væskebalance og syre-base-homeostase [4]. Generering af en iongradient over plasmamembranen af ​​Na+/K+ -ATPase er afgørende for reabsorption af opløst stof. Derfor postuleres mitokondriel dysfunktion at spille en central rolle i patogenesen og progressionen af ​​nyresygdomme inklusive DKD [5-7].

Da hver komponent af nefronet har en særskilt rolle og forskellige energibehov, kan årsagerne til og fænotyperne af mitokondriel dysfunktion variere blandt celletyper i nyren. I denne gennemgang vil vi diskutere glukose-relaterede og ikke-relaterede veje for mitokondriel dysfunktion, der bidrager til DKD med hensyn til kategorierne såvel som årsagerne.

2. Mitokondriel dysfunktion i DKD

På grund af mitokondriers kritiske rolle som cellernes kraftcenter, refererede mitokondriel dysfunktion traditionelt til en ændring i produktionen af ​​adenosintrifosfat (ATP) ved oxidativ phosphorylering (OXPHOS). Men efterhånden som vores forståelse af de forskellige roller, mitokondrier spiller, er blevet udvidet, inkluderer mitokondriel dysfunktion nu enhver unormal biologisk proces i mitokondrier [7]. I dette afsnit vil vi diskutere forskellige kategorier af mitokondriel dysfunktion, der forekommer i DKD og diskutere deres potentielle årsagsrolle (figur 1).

Figur 1. Mitokondriel dysfunktion i DKD. Hvorvidt niveauet af mitokondriel ROS er øget eller nedsat, er kontroversielt og kan variere afhængigt af stadiet af DKD. OXPHOS, mitofagi og biogenese er generelt nedsat. Øget fission og nedsat fusion forårsager fragmentering af mitokondrier. OXPHOS: oxidativ phosphorylering, ROS: reaktive oxygenarter, f: øget.: nedsat.

2.1. Mitokondriel oxidativ phosphorylering (OXPHOS)

Som kraftcenter for celler er mitokondriernes centrale rolle produktionen af ​​adenosintrifosfat (ATP). Metabolitter fra glucose, lipider og aminosyrer transporteres ind i mitokondriematrixen, der tjener som substrater for tricarboxylsyre (ICA) cyklussen NADH og FADH2 genereres sammen med reaktionsføde elektroner ind i komplekserne I og Il i elektrontransportkæden (ETC) . Når elektroner transporteres gennem, pumpes H+ ioner ind i intermembranrummet. Kompleks V- eller ATP-syntase bruger denne protongradient til at generere ATP (figur 2). Indeksene for OXPHOS aktivitet og fitness inkluderer oxygenforbrugshastighed (OCR), ATP-produktion, membranpotentiale og evalueringen af ​​hvert kompleks (aktivitet, dannelse). Generelt er det blevet observeret, at OCR i nyrebarken er øget i tidlig DKD, efterfulgt af et fald, efterhånden som DKD skrider frem, hvorimod OCR i glomeruli og podocytter er nedsat i både tidlige og sene faser af sygdommen [5]. Selvom der er en vis uoverensstemmelse mellem undersøgelser, er produktion og kompleks aktivitet blevet påvist at være reduceret i det mindste i det sene stadie af DKD (8, 9). Bidraget fra nedsat aktivering af OXPHOS til DKD kan udledes af den observation, at nogle genetiske mutationer i OXPHOS , såsom enkeltnukleotidpolymorfier (SNP'er) i coenzym 05 (CO05) og cytochromoxidase (COX6A1), er forbundet med DKD hos mennesker (101. CO05 koder for methyltransferase lokaliseret i mitokondriematrixen og COX6A1 koder for en underenhed af cytokrom c, som er cytokrom c, som del af ETC.

Figur 2. Elektrontransportkæde (ETC) i mitokondriel indre membran. NADH og FADH2 fra TCA-cyklussen donerer elektroner til komplekserne I og II. Når elektroner transporteres gennem ETC, genereres en protongradient, som Complex V eller ATP-syntase kobler til ATP-syntese. Elektronlækage fra ETC forårsager produktion af ROS. ADP, adenosindiphosphat; ATP, adenosintriphosphat; Cyt C, cytochromkompleks; ROS, reaktive oxygenarter; UQ, ubiquinon; TCA cyklus, tricarboxylsyre cyklus.

2.2. Mitochondrial Reactive Oxygen Species (mtROS)

Lige siden Brownlee og kolleger foreslog, at hyperglykæmi-inducerede mitokondrielle reaktive oxygenarter (mtROS) var den samlende mekanisme for diabetiske mikrovaskulære komplikationer i 2000, har dette paradigme været fremherskende [11,12]. For nylig er kilden til ROS i DKD og den patogene rolle af ROS blevet kontroversiel [13,14]. Selvom der kan være enighed om, at ROS-induceret skade er øget i DKD, eksisterer der modstridende undersøgelser vedrørende ændringen i mtROS-produktion, som kan tilskrives de forskellige metoder, der bruges til at detektere mtROS eller de forskellige modeller eller tidspunkter for DKD. I både levende og fikserede db/db musenyrer blev øget mitokondriel ROS observeret ved hjælp af en mitokondriel matrix-lokaliseret reduktionsoxidationsfølsom grøn fluorescerende proteinprobe [15]. I modsætning hertil blev der i streptozotocin (STZ)-injicerede C57BL/6J-mus og Ins2- Akita-mus (DBA/B6 F1-mus) observeret nedsat mitokondrielt superoxid ved systemisk administration af dihydroethidium (DHE) både i levende og fikserede nyrer [16]. Sidstnævnte undersøgelse udelukker ikke ROS-produktion i andre cellekompartmenter, herunder det endoplasmatiske retikulum (ER) eller enzymsystemer såsom nikotinamidadenindinukleotidphosphatoxidase (Nox). Især genoprettelsen af ​​mitokondriel biogenese og OX PHOS-aktivitet ved adenosinmonophosphat-aktiveret proteinkinase (AMPK)-aktivering øgede mtROS og forbedrede DKD-fænotypen, hvilket argumenterede imod mtROS' rolle i tilskyndelse til DKD

ROS spiller ikke en udelukkende skadelig rolle i cellebiologi. Mitokondriel hormesis er konceptet om, at let forstærket mitokondriel superoxid ved baseline kan mindske modtageligheden for mere alvorlig cellestress [13]. ROS spiller også en væsentlig rolle i visse cellesignalveje, hvilket kræver yderligere belysning af de indviklede karakteristika ved ROS.

2.3. Biogenese

Celler klare stigende energibehov ved at øge mitokondriel biogenese, hvor funktionelle mitokondrier genereres ved duplikering af mitokondrielt DNA (mtDNA) og efterfølgende binær fission. Peroxisomproliferator-aktiveret receptor coactivator 1 (PGC1) spiller en central rolle i mitokondriel biogenese [17]. PGC1 er en transkriptionel regulator af mitokondrielle metaboliske veje såsom oxidativ phosphorylering (OXPHOS), TCA-cyklussen og fedtsyremetabolisme. PGC1 peroxisom proliferator-aktiverede receptorer (PPAR'er) og østrogen-relaterede receptorer (ERR'er) kan også tjene som en coactivator af PGC1. PGC1 dimeriserer med transkriptionelle coaktivatorer for at regulere nedstrøms gentranskription, og disse partnere inkluderer cyklisk AMP-responsivt element-bindende protein (CREB) nukleære respiratoriske faktorer 1 og 2 (NRF1 og NRF2) og aktiverede PPAR'er og ERR'er [4]. Næringsstoffølende veje som det mekanistiske mål for rapamycin (mTOR), AMPK, sirtuin, cyklisk AMP (cAMP) og cyklisk guanosinmonofosfat (cGMP) regulerer PGC1 direkte eller indirekte.

I DKD, selvom der er en vis uoverensstemmelse mellem undersøgelser, muligvis på grund af analysen på forskellige sygdomsstadier, anses PGC1-aktivitet for at være øget i det tidlige stadium af diabetes, som vist i 8-ugegamle db/db-mus, efterfulgt af et fald i aktivitet på senere stadier, som vist hos prætransplantationspatienter og mus 24 uger efter diabetesinduktion med STZ-injektion [8,16,18,19]. Taurin opreguleret gen 1 (Tug1), et langt ikke-kodende gen, blev beskrevet som en regulator af PGC1 i podocytter i DKD [20]. Det blev påvist, at Tug1 binder til et element opstrøms for Ppargc1a og interagerer med PGC1-binding til sin egen promotor, hvilket efterfølgende øger Ppargc1a-promotoraktiviteten.

2.4. Mitokondriel fission og fusion

Mitokondrier er dynamiske organeller, der gennemgår stramt kontrollerede processer med fission og fusion. Mitokondriel fission medieres af dynamin-1-lignende protein (DRP1) og dets receptorer såsom fissionsfaktor 1 (FIS1), mitokondriel fissionsfaktor (MFF) og mitokondriel dynamikproteiner på 49 og 51 kDa (MID49 og MID51). Mitokondriel fusion medieres af de lange isoformer af optisk atrofiprotein 1 (OPA1), som spiller en rolle i indre mitokondriel membranfusion, og mitofusinerne (MFN1 og MFN2), som spiller en rolle i ydre mitokondriel membranfusion [5,6].

Selvom stigningen i mitokondriel fission og fusionsfaktorer såsom de lange isoformer af OPA1, MFN1, MFN2 og MFF blev observeret i tidlig DKD, blev mitokondrier konsekvent fragmenteret gennem de tidlige og sene stadier i STZ-injicerede rotter [8]. Humane nyrebiopsier af patienter med DKD viste også fragmenterede mitokondrier i podocytter og proksimale tubulære celler [21,22]. I overensstemmelse med øget fission og nedsat fusion blev Drp1- og FIS1-ekspression øget, mens MFN2-ekspression viste sig at være nedsat i tubuli i sidstnævnte undersøgelse.

2.5. Mitofagi

Autofagi er en vej, der nedbryder og genbruger beskadigede organeller og makromolekyler, og selektiv autofagi af mitokondrier betegnes som mitofagi. Mitofagi har en afgørende rolle i opretholdelsen af ​​mitokondriel kvalitet ved at fjerne beskadigede mitokondrier. Mitofagi kan medieres af fosfatase- og tensin-homolog-induceret formodet kinase 1 (PINK1)/parkin-medieret pathway og andre ydre mitokondrielle membranproteiner såsom BCL2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interagerende protein 3 (BNIP3) og NIP{{10 }}som protein X (NIX) eller mitofagireceptoren FUN14 domæneholdige protein 1 (FUNDC1).

PINK1 og parkin-medierede veje er blevet mere omfattende undersøgt end de andre [23]. PINK1 har et Ser/Thr-kinasedomæne og findes indsat i både de indre og ydre mitokondriemembraner. I sunde mitokondrier spaltes PINK1 på to punkter af mitokondrielle proteaser, hvilket fører til dets dissociation fra mitokondriemembranen og nedbrydning af ubiquitin-proteasomsystemet. I depolariserede mitokondrier undslipper PINK1 spaltning og opholder sig stabilt i den ydre membran. Efterfølgende homodimeriserer PINK1 og autofosforylerer for at rekruttere E3 ubiquitin ligase parkin og ubiquitin, der leder mitokondrierne til mitofagivejen. I den ubiquitin-uafhængige vej rekrutterer ydre mitokondrielle membranproteiner såsom BNIP3, NIX eller FUNDC1 mikrotubuli-associeret protein 1A/1B let kæde 3 (LC3) og inducerer mitofagi under visse stimuli, herunder hypoxi [24,25]. Cardiolipin, som er placeret i den indre mitokondriemembran under normale forhold, eksternaliseres af visse stimuli og detekteres af LC3, hvilket letter opslugningen af ​​mitokondrierne af autofagosomer [26]. P62 er en markør for autofagisk last, og dens akkumulering kan indikere stagnation i nedbrydning via autofagisk flux. Generelt er basale mitofaginiveauer af podocytter høje, hvilket kan tilskrives deres terminalt differentierede karakteristika. I modsætning hertil er mitofaginiveauet lavt i tubulære celler ved baseline, men det kan induceres som en konsekvens af stress.

Mitofagi er undertrykt i DKD, hvilket blev påvist ved lave PINK1/parkin-ekspressionsniveauer i podocytter fra STZ-inducerede diabetiske mus og øgede p62-ekspressionsniveauer i tubulære celler af biopsi opnået fra patienter med DKD [27-29]. Thioredoxin interagerende protein (TXNIP) var impliceret i undertrykkelsen af ​​tubulær autofagi og mitofagi induceret af høj glucose [27]. Høj glucose blev også vist at hæmme transkriptionsaktiviteten af ​​forkhead-box klasse O1 (FoxO1) via dens phosphorylering af Akt (proteinkinase B), hvilket fører til nedregulering af PINK1 [29]. Den beskyttende effekt af mitoquinon på DKD blev delvist tilskrevet genoprettelsen af ​​PINK1- og parkinproteinekspression i tubulære celler via NRF2-aktivering [30].

2.6. Urin mitokondriel biomarkør

Det er af værdi at detektere DKD i det tidlige sygdomsstadium på en pålidelig måde, fortrinsvis før mikroalbuminuri eller et fald i den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) bliver tydeligt, for at forhindre yderligere progression til slutstadiet af nyresygdom. Da mitokondriel dysfunktion menes at gå forud for åbenlyse histologiske ændringer i DKD, er biomarkører for mitokondriel dysfunktion for nylig blevet kraftigt undersøgt. Selvom disse undersøgelser undersøgte patienter med etableret DKD, kan de være nyttige til at identificere biomarkører hos patienter ramt af DKD. En undersøgelse af metabolitter i urin fandt global suppression i mitokondriel respiration hos patienter med DKD sammenlignet med kontroller uden DKD [19]. I overensstemmelse med forestillingen om, at mtDNA frigives fra beskadigede tubulære celler, viste den samme undersøgelse øget mtDNA i urin. Selvom urin mtDNA havde en beskeden, men signifikant omvendt korrelation med intrarenal mtDNA og eGFR ved baseline, blev der fundet en positiv korrelation med interstitiel fibrose. Urin-mtDNA eller mtDNA fra biopsiprøver korrelerede ikke signifikant med eGFR-fald i de 24 måneders opfølgning [31]. Yderligere undersøgelser er berettigede for at afgøre, om mitokondrielle biomarkører kan bruges klinisk

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportør i Kina:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Shop for flere specifikationer detaljer:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop