Vurdering af forholdet mellem højfølsomt C-reaktivt protein og nyrefunktion ved at anvende Mendelsk randomisering i det japanske samfundsbaserede J-MICC-studie
Mar 04, 2024
RESULTATER
Tabel 1 viser det grundlæggendekarakteristika for CRP- og eGFR-datasæt. Deltagernes gennemsnitsalder var ikke signifikant forskellig mellem CRP-datasættet (55,5; standardafvigelse [SD], 9,6) og eGFR-datasættet (55,1; SD, 9,2), og næsten halvdelen af forsøgspersonerne var kvinder i begge datasæt (CRP: 64,7 % og eGFR: 53,4 %). Median- og interkvartilområde [IQR] af hs-CRP-niveauer og eGFR var 0.04 mg=dL (IQR, 0.02-0.08) og 77.2 ml =min.=1.73 m2 (IQR, 68.7–86.7).
KLIK HER FOR AT FÅ NATURLIGE ØKOLOGISKE CISTANCHE EKSTRAKT MED 25% ECHINACOSIDE OG 9% ACTEOSIDE TIL NYREFUNKTION
Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportør i Kina:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/tlf.:+86 15292862950
Shop for flere specifikationer detaljer:
https://www.xjcistanche.com/CISTANCHE-BUTIK
Associationer mellem instrumentelle variable og baseline hs-CRP
Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >10 (henholdsvis 14.8 og 22.5), som indikerede, at to IV'er opfyldte et kriterium for relevansantagelse. Fire SNP'er i IVCRP og tre SNP'er i IVAsian forklarede henholdsvis 3,4% og 3,9% af variationen i hs-CRP.
Konventionel analyse for sammenhængen mellem hs-CRP og eGFR
Før MR-analysen udførte vi den konventionelle statistiske analyse for tværsnitssammenhængen mellem hs-CRP og eGFR. Blandt 1.598 deltagere, som var tilgængelige på både hs-CRP og eGFR, var ln(hs-CRP) stærkt forbundet med ln(eGFR) (= −0.{{10} }15; 95 % konfidensinterval [CI], -0,024 til -0,007; P=3,26 × 10-4), efter justering for køn, alder og undersøgelsessteder. Spredningsplottet for sammenhængen mellem ln(hs-CRP) og ln(eGFR) er vist i figur 2.
To-prøve
MR-analyse Ved hjælp af IVCRP var genetisk bestemt hs-CRP ikke signifikant forbundet med eGFR i IVW-metoden (estimat pr. 1 enhedsstigning i ln(hs-CRP)=0.000; 95 % CI, −0.019 til 0.020; P {{10}}.97) (Figur 1, sorte blokke). I overensstemmelse med resultatet i IVW-metoden blev der ikke fundet nogen årsagssammenhæng i WM-metoden (estimat pr. 1 enhedsstigning i ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3; 95 % CI, −0.019 til 0,014, P=0.77) og MR-Egger-metoden (estimat pr. 1 enhedsstigning i ln(hs) -CRP)=-0,008; 95% CI, -0,058 til 0,042; P=0. Skæringen estimeret i MR-Egger-metoden var sandsynligvis nul (estimat, 0,003; 95 % CI, -0,011 til 0,016; P=0.71). Spredningsplottet ved hjælp af IVCRP leveres som eFigur 3A
Figur 1. Resultaterne af en MR-undersøgelse med to prøver med to forskellige IV'er (IVCRP og IVAsian). Effektstørrelser på årsagssammenhængen mellem hs-CRP (X) og eGFR (Y) blev estimeret i tre forskellige MR-metoder. Estimater på eGFR er vist pr. 1 enhedsstigning af log(hs-CRP). Røde blokke og optrukne linjer angiver estimaterne og 95 % CI ved hjælp af IVAsian, mens sorte blokke og fuldt optrukne linjer angiver estimaterne og 95 % CI ved hjælp af IVCRP. CI, konfidensinterval; eGFR, estimeret glomerulær filtrationshastighed; hs-CRP, højfølsomt C-reaktivt protein; IV, instrumentel variabel; MR, Mendelsk randomisering.
DISKUSSION
Vi vurderede kausalitet mellem genetisk bestemt inflammation og nyrefunktion ved at anvende MR-tilgange i en japansk befolkning. I denne undersøgelse brugte vi fire og tre SNP'er som forskellige genetiske instrumenter (IVCRP og IVAsian). Ingen af de to instrumentelle variabler for hs-CRP var forbundet med eGFR-niveauer i en to-prøve MR-analyse. Disse resultater antydede ingen signifikant årsagssammenhæng mellem hs-CRP og eGFR i denne population.
Vi fandt, at IVCRP ikke var signifikant forbundet med eGFR, hvilket indikerer ingen årsagssammenhæng mellem genetisk bestemt inflammation og nyrefunktion. I denne undersøgelse brugte vi fire SNP'er (rs3093077, rs1205, rs1130864 og rs1800947) i CRP-genet som instrumentelle variable. En tidligere undersøgelse rapporterede, at disse fire SNP'er blev udvalgt som et sæt af taggende SNP'er i CRP-genet.17 Et af de tidligere MR-studier i kaukasiere rapporterede, at genetisk bestemt CRP ikke var signifikant forbundet med kreatinin-baseret eGFR (= 0 0,004; 95 % CI, -0,01 til 0,02). Interessant nok brugte denne tidligere undersøgelse det samme SNP-sæt (IVCRP) som i denne undersøgelse, og effektstørrelsen af IV på eGFR svarede til den, der blev observeret i denne undersøgelse. Derfor er denne ubetydelige sammenhæng mellem genetisk bestemte CRP-niveauer og eGFR sandsynligvis konsistent på tværs af forskellige etniske grupper.
SNP'erne i IVCRP blev oprindeligt udvalgt blandt individer af europæisk afstamning. Desuden er det velkendt, at CRP-niveauet i den asiatiske befolkning var lavere end hos kaukasiere.31 Derfor forsøgte vi at udvikle den IV-specifikke for asiatiske mennesker og udvalgte tre CRP-associerede SNP'er (rs3093068, rs7553007 og rs7310409) i tidligere GWAS i asiatiske populationer.18-20 Der blev dog ikke fundet bevis for, at IVAsian var forbundet med eGFR i undersøgelsespopulationen.
IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >10), var resultaterne sandsynligvis empirisk verificerbare for relevansantagelser. I betragtning af, at vi adopterede de øverste signifikant associerede SNP'er som IV'er af CRP, som ikke var forbundet med nyrefunktioner, kan bidragene fra genetisk bestemt CRP til risikoen for nyresygdom være relativt begrænset sammenlignet med de mange risikofaktorer for denne komplekse sygdom.32 ,33
En anden nøgleantagelse for MR-analyse er antagelsen om udelukkelsesbegrænsning.34 Denne metodologiske gennemgang gav flere scenarier, der overtrådte denne antagelse (f.eks. utilstrækkelig fænotypedefinition og tidsvarierende eksponering). Til scenarier med utilstrækkelig fænotypedefinition og målefejl brugte vi hs-CRP-niveauer som en eksponeringsvariabel. Dette er en klar definition af eksponering og kan føre til færre målefejl sammenlignet med spørgeskemabaseret fænotypning. For et scenarie for tilstedeværelsen af LD udelukkede vi omhyggeligt enten en af SNP'erne i LD, hvilket ser ud til at have løst problemet tilstrækkeligt. Scenarierne med tidsvarierende eksponering og omvendt kausalitet hænger tæt sammen og er normalt bekymrende for retrospektive case-kontrolstudier, hvor data om eksponeringen indsamles efter diagnosticering af resultaterne. Som ovenfor behandlede vi disse problemer tilstrækkeligt, eller vores analyse har ingen væsentlig mulighed for at opfylde disse scenarier. Ud over disse scenarier kan horisontal pleiotropi krænke antagelsen om udelukkelsesbegrænsning. IVAsian bestod af SNP'er ikke kun i CRP-genet, men i HNF1A. Selvom tidligere undersøgelser antydede, at SNP i HNF1A kan have andre pleiotropier, indikerer 35-37 følsomhedsanalyser (MR-Egger- og WM-metoder) i denne undersøgelse, at IVW-estimatet ikke var forudindtaget af den gennemsnitlige horisontale pleiotropiske effekt (kendt som retningsbestemt pleiotropi).
Hovedstyrken ved denne undersøgelse er, at vi brugte IV specifikt for asiatiske befolkninger. I betragtning af at CRP-niveauet er forskelligt i hver population, kan konstruktionen af IVAsian give en meningsfuld tilgang til kausal inferens i den asiatiske befolkning. Nærværende undersøgelse har også begrænsninger, der skal diskuteres. Først skabte vi IVAsian i denne undersøgelse, men undersøgte kun sammenhængen i en japansk befolkning. Derfor er det stadig uklart, om dette resultat er konsistent på tværs af asiatiske grupper. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at undersøge denne sammenhæng i andre asiatiske populationer. For det andet var antallet af SNP'er brugt i IV'er lille. Begge de to IV'er opfyldte relevansantagelsen for IV i MR, men var relativt svage. I betragtning af den relativt lave varians af CRP-niveauer i blodet og eksistensen af adskillige andre determinanter for CRP i menneskelige miljøer, såsom bakterielle infektioner eller andre inflammatoriske sygdomme, der ikke er afledt af arvelige CRP-niveauer, kan bidraget fra genetisk bestemte CRP-niveauer i blodet være begrænset i udvikling af nyresygdom hos mennesker. Potentielt, jo større antallet af SNP'er i IV, jo større er den forklarede varians af eksponeringen. Tværtimod, med en stigning af SNP'er i IV, vil de pleiotrope virkninger også stige. I et nyligt papir foreslog en forsker, at der ikke var behov for at udelukke SNP'er med pleiotropiske virkninger.37,38 I denne undersøgelse prioriterede vi imidlertid udvælgelse af SNP'er i CRP-genet frem for den forklarende rate (dvs. antallet af SNP'er i IV. ). I den fremtidige undersøgelse vil valget af IV være vigtigere. For det tredje var undersøgelsens stikprøvestørrelse relativt stor i asiatiske populationer, men denne prøvestørrelse kan føre til begrænset kraft til to-prøve MR (eMaterials 1). Derfor skal resultatet valideres i et større datasæt. Derudover er det vanskeligt at konkludere, at der ikke er nogen kausalitet mellem hs-CRP og eGFR, fordi den estimerede koefficient i den konventionelle analyse var inkluderet i MR-metodernes konfidensintervaller. Som konklusion undersøgte de nuværende MR-analyser årsagssammenhængen mellem hs-CRP og nyrefunktion. Vores to prøve MR-analyser med to forskellige IV'er understøttede ikke en kausal virkning af hs-CRP på eGFR i denne population.
ANKENDELSER
Forfatterne vil gerne takke Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi og andre medlemmer af Laboratory for Genotyping Development, Center for Genomic Medicine, RIKEN, for hjælpen med genotypningen. Forfatterne er taknemmelige over for Yoko Mitsuda og Keiko Shibata ved Institut for Forebyggende Medicin, Nagoya University Graduate School of Medicine, for deres tekniske assistance, og også taknemmelige over for Dr. Hideo Tanaka ved Kishiwada City Public Health Center og Dr. Nobuyuki Hamajima ved Department of Healthcare Administration, Nagoya University Graduate School of Medicine for at tage sig af J-MICC-undersøgelsen som tidligere hovedefterforskere.
Udvalgsmedlemmer af dette konsortium (J-MICC Study Group): Kenji Wakai,3 Kenji Takeuchi,3 Asahi Hishida,3 Takashi Tamura,3 Keitaro Matsuo,6,7 Keitaro Tanaka,9 Katsuyuki Miura,10 Yoshikuni Kita,10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki, 12 Hiroki Nagase, 13 Haruo Mikami, 13 Hiroaki Ikezaki, 14 Kiyonori Kuriki, 15 Ritei Uehara, 16 Kokichi Arisawa, 17 og Hiroto Narimatsu19 (Tilknytninger i forfatterlisten, undtagen 19Cancer Control Cancer Division og Kanagawa Center for Cancer Control, Kanagawa , Research Institute, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-ku, Yokohama 241-0815 Japan) Finansiering: Denne undersøgelse blev støttet af Grants-in-Aid for Scientific Research for Priority Areas of Cancer [bevillingsnummer: 17015018] og Innovative områder [tilskudsnummer: 221S0001] og af JSPS KAKENHI Grants [tilskudsnumre: 16H06277, 15H02524, 19K21461 og 19K10659] fra det japanske ministerium for undervisning, kultur, sport, videnskab og teknologi. Denne undersøgelse blev delvist støttet af finansiering til BioBank Japan-projektet fra det japanske agentur for medicinsk forskning og udvikling siden april 2015 og ministeriet for undervisning, kultur, sport, videnskab og teknologi fra april 2003 til marts 2015.
Forfatterbidrag (navne skal angives som initialer): Forfatternes ansvar var som følger - KW overvågede denne kollaborative kohorteundersøgelse; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW og J-MICC Study Group udførte forskningen på hvert undersøgelsessted; RF organiserede data fra hver undersøgelse; AH og MN organiserede data til genetisk analyse; RF konceptualiserede og analyserede data; RF skrev originalt udkast; AH, TN, KM, TC og KW gennemgik manuskriptet kritisk for vigtigt intellektuelt indhold; RF havde det primære ansvar for det endelige indhold; og alle forfattere læste og godkendte det endelige manuskript. Interessekonflikter: Dr. Nakatochi rapporterer om bevillinger fra Boehringer Ingelheim uden for det indsendte arbejde.
BILAG A. SUPPLERENDE DATA
Supplerende data relateret til denne artikel kan findes på https:== doi.org=10.2188=jea.JE20200540.
REFERENCER
1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, et al. Genetisk variation, C-reaktive proteinniveauer og forekomst af diabetes. Diabetes. 2007; 56:872-878.
2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. C-reaktivt protein og risikoen for at udvikle hypertension. JAMA. 2003;290:2945-2951.
3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Betændelse, aspirin og risikoen for hjertekarsygdomme hos tilsyneladende raske mænd. N Engl J Med. 1997;336:973-979.
4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, et al. Inflammationsrelaterede mekanismer i forudsigelse, progression og udfald af kronisk nyresygdom. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.
5. Kubo S, Kitamura A, Imano H, et al. Serumalbumin og højfølsomt C-reaktivt protein er uafhængige risikofaktorer for kronisk nyresygdom hos midaldrende japanske individer: kredsløbsrisikoen i samfundsundersøgelse. J Atheroscler Thromb. 2016;23:1089-1098.
6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF, et al. Forholdet mellem C-reaktivt protein og kronisk nyresygdom hos afroamerikanere: Jackson Heart Study. BMC Nephrol. 2010;11:1.
7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Metabolisk syndrom, C-reaktivt protein og kronisk nyresygdom hos ikke-diabetiske, ikke-hypertensive voksne. Am J Hypertens. 2007;20:1189-1194.
8. Ross R. Aterosklerose - en inflammatorisk sygdom. N Engl J Med. 1999;340:115-126.
9. Zhang L, Shen ZY, Wang K, et al. C-reaktivt protein forværrer epitel-mesenkymal overgang gennem Wnt= -catenin og ERK-signalering i streptozocin-induceret diabetisk nefropati. FASEB J. 2019;33:6551–6563.
10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. Effekt af vitamin D-tilskud på niveauet af cirkulerende højfølsomt C-reaktivt protein: en meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg. Næringsstoffer. 2014;6:2206-2216.
