Vurdering af forholdet mellem højfølsomt C-reaktivt protein og nyrefunktion ved at anvende Mendelsk randomisering i det japanske samfundsbaserede J-MICC-studie

ABSTRAKT

Baggrund: Betændelse menes at være enrisikofaktor for nyresygdom. Men om inflammatorisk status enten er en årsag eller et resultat afkronisk nyresygdomforbliver kontroversiel. Vi havde til formål at undersøge årsagssammenhængen mellemhøjfølsomt C-reaktivt protein(hs-CRP) ogestimeret glomerulær filtrationshastighed(eGFR) ved hjælp af Mendelsk randomisering (MR) tilgange.

Metoder:I alt 10.521 deltagere i Japan Multi-institutional Collaborative Cohort Study blev analyseret i denne undersøgelse. Vi brugte to-prøve MR-tilgange (den omvendte variansvægtede (IVW), den vægtede median (WM) og MR-Egger-metoden) til at estimere effekten af ​​genetisk bestemt hs-CRP på nyrefunktionen. Vi valgte fire og tre hs-CRP-associerede enkeltnukleotidpolymorfier (SNP'er) som to instrumentelle variabler (IV): IVCRP og IVAsian, baseret på SNP'er tidligere identificeret i europæiske og asiatiske populationer. IVCRP og IVAsian forklarede henholdsvis 3,4 % og 3,9 % af variationen i hs-CRP.Resultater:Ved at bruge IVCRP var genetisk bestemt hs-CRP ikke signifikant forbundet medeGFRi IVW- og WM-metoderne (estimat pr. 1 enhedsstigning i ln(hs-CRP), 0.000; 95 % konfidensinterval [CI], −0.{{ 7}}19 til 0.020 og −0.003; 95 % CI, −{{23 }}.019 til 0.014). For IVAsian fandt vi lignende resultater ved brug af IVW- og WM-metoderne (estimat, 0.005; 95 % CI, −0.{{44} }20 til 0,010 og -0,004; 95 % CI, henholdsvis -0,020 til 0,012). MR-Egger-metoden viste heller ingen årsagssammenhænge mellem hs-CRP og eGFR (IVCRP: -0,008; 95% CI, -0,058 til 0,042; IVAsian: 0,001; 95% CI, -0,036 til 0,036).

Konklusioner:Vores to-prøve MR-analyser med forskellige IV'er understøttede ikke en kausal effekt af hs-CRP på eGFR.

Nøgleord: hs-CRP; eGFR; Mendelsk randomiseringsundersøgelse;genetisk epidemiologi; betændelse

KLIK HER FOR AT FÅ NATURLIGE ØKOLOGISKE CISTANCHE EKSTRAKT MED 25% ECHINACOSIDE OG 9% ACTEOSIDE TIL NYREFUNKTION

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportør i Kina:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tlf.:+86 15292862950

Shop for flere specifikationer detaljer:

https://www.xjcistanche.com/CISTANCHE-BUTIK

INTRODUKTION

Systemisk inflammation betragtes som en af ​​derisikofaktorer for almindelige kroniske sygdomme, herunderSukkersyge mellitus,1 hypertension,2 hjerte-kar-sygdomme,3 ogkronisk nyresygdom(CKD).4 Generelt,C-reaktivt protein(CRP) er blevet brugt som en biomarkør for systemisk inflammation i klinisk og grundforskning. Selvom de tidligere longitudinelle undersøgelser har undersøgt sammenhængen mellem CRP-niveauer og CKD i forskellige populationer, er beviser for årsagssammenhængen af ​​denne sammenhæng fortsat kontroversielle.5-7 Nogle forskere påviste imidlertid effekten af ​​CRP-orienterede biologiske funktioner på nyrefunktionen.8, 9 En forsker har også publiceret en meta-analyse, der tyder på, at D-vitamintilskud kan sænke cirkulerende CRP-niveauer.10 Tilsammen tyder disse undersøgelser på, at indgreb på CRP kan bidrage til at forbedre nyrefunktionen.

I de senere år harMendelsk randomisering(MR) tilgang har tiltrukket sig stor opmærksomhed i genetisk epidemiologi. Den største fordel ved denne metode er at undersøge en årsagssammenhæng mellem en eksponering (X) og et udfald (Y) fra et observationsdatasæt ved hjælp af genetiske varianter som instrumentelle variabler (G: IV).11 Udviklingen af ​​MR-analyse skete fortløbende efterr identifikation af enkeltnukleotidpolymorfier(SNP) i genom-wide association studies (GWAS). Som med andre sundhedsresultater identificerede tidligere GWAS SNP'er forbundet med CRP-niveauer, herunder CRP-genet i kromosom 1.12,13 Interessant nok er det kendt, at serum-CRP-niveauer påvirkes af genetiske polymorfismer14, hvilket indikerer, at SNP'er forbundet med CRP-niveauer kan afspejle den langvarige eksponering for højere=lavere CRP-niveau. Derfor er SNP'er forbundet med serum-CRP-niveauer egnede til IV'er til at undersøge årsagssammenhængene mellem CRP og flere patofysiologiske tilstande og brugt i tidligere MR-undersøgelser blandt voksne i europæiske lande.15-17

I asiatiske lande har kohorteundersøgelser i stor skala indsamlet menneskelige genomer og udført genotypebestemmelse i de seneste årtier. Adskillige forskere udførte GWAS og fandt nye loci forbundet med CRP-niveauer i asiatiske populationer.18-20 Disse undersøgelser gør det muligt for forskere at udføre MR-undersøgelser ved hjælp af CRP-associerede SNP'er i asiatiske populationer, hvilket synes at være vigtigt med hensyn til etniske forskelle. Derfor undersøgte vi, om genetisk bestemte hs-CRP-niveauer ved hjælp af to forskellige IV'er, baseret på SNP'er identificeret i europæiske og asiatiske populationer, var kausalt relateret tilnyrefunktioni en japansk befolkning ved hjælp af MR-tilgange.

METODER

Studiefag

The study subjects were participants of the Japan Multi-institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study which was conducted in 14 study areas throughout Japan. The purpose of the J-MICC study was to find out the risk factors of cancer and other diseases by examining the relationship between genetic variants, lifestyle habits, blood components, and disease. The eligibility for the J-MICC Study was adults aged 35–69 years living in each study area. The details of the J-MICC Study have been described previously elsewhere and the latest information is available on its website (http:==www.jmicc.com).21,22 The selection process of participants is shown in Figure 1. From the genotyped 14,539 subjects, 26 samples with inconsistent sex information between the questionnaire and an estimate from genotype were excluded. The identity-by-descent method implemented in the PLINK 1.9 software (https:==www.cog-genomics.org=plink2) identified 388 relative pairs (pi-hat >0.1875) and one sample of each pair was excluded. Principal component analysis with a 1,000 Genomes reference panel (phase 3) (http:==www. international genome.org= category=phase-3=) detected 34 subjects whose estimated ancestries were outliers from the Japanese population. The 34 samples were excluded. Among all the remaining 14,091 samples, five subjects withdrew their consent to participate, leaving 14,086 subjects for the final analyses. Of these, the values of serum hs-CRP were available only at three study sites. Therefore, we decided to use a two-sample MR study design, rather than a single sample MR for a smaller dataset. We divided the participants into two groups; 1) 2,503 participants (available for hs-CRP) and 2) 12,501 participants (non-overlapping participants), which are by a basic principle of two-sample MR (nonoverlapping populations with the same ethnicity, similar sex, and age distribution).23 After excluding participants who had an extremely high value for hs-CRP (hs-CRP >3.0 mg=dL, n = 828) and eGFR (eGFR >120 mL=min=1.73 m2, n=3,647), og lavere end kvantificeringsgrænsen for hs-CRP (n=8), i alt 10.521 japanere (1.667 for genetisk association med hs-CRP [kaldet som CRP-datasæt] og 8.854 for genetisk association med eGFR [kaldet som eGFR-datasæt]) blev analyseret i denne undersøgelses to-prøve MR. Der blev indhentet skriftligt informeret samtykke fra alle deltagere i denne undersøgelse. J-MICC-undersøgelsen blev udført med overholdelse af de etiske retningslinjer for forskning i det menneskelige genom og genetisk sekvensering. Proceduren for denne undersøgelse blev godkendt af Ethics Review Committee på Nagoya University Graduate School of Medicine (939-14), Aichi Cancer Center og alle forskningsinstitutter. Vi udførte analyser ved hjælp af datasættet af version 20190728.

Måling af hs-CRP og eGFR

Serumprøver blev indsamlet fra alle deltagere. Vi målte hs-CRP ved hjælp af latex-forstærket nefelometri. Serumkreatinin blev målt under anvendelse af en enzymatisk metode. Nogle institutter målte serumkreatinin ved hjælp af Jaffe-metoden og transformerede det derefter til den tilsvarende værdi af den enzymatiske metode. eGFR blev beregnet ved hjælp af den japanske ligning foreslået af Japanese Society of Nephrology: eGFR (mL= min=1.73 m2)=194 × serumkreatinin (mg=dL) −1.{{10}}94 × alder−0,287 (× 0,739 for kvinder).24

Udvælgelse af instrumentelle variable

Listen over kandidat-SNP'er for IV'er er vist i tabel 1. Først udvalgte vi fire SNP'er (rs3093077, rs1205, rs1130864 og rs1800947) inden for CRP-genet, som blev brugt som IV'er i tidligere MR-undersøgelser.15 I denne undersøgelse, disse SNP'er blev udvalgt som et minimum undersæt for at opnå diversitet ved CRP-genet i europæiske populationer og kaldet IVCRP. Dernæst vurderede vi, at det er nødvendigt at vælge SNP'er og udvikle originale IV'er i en asiatisk befolkning, fordi IVCRP blev udviklet baseret på SNP'er identificeret hos mennesker af europæisk afstamning. Derfor søgte vi efter ordet 'CRP' i GWAS-kataloget (https:==www.ebi.ac.uk= gwas=), og indsnævrede til undersøgelserne i henhold til følgende kriterier: 1) en undersøgelse udført i en asiatisk befolkning og 2) en undersøgelse med både opdagelses- og replikationsfasen. Efter den webbaserede udvælgelse valgte vi endelig 13 SNP'er. For 151233628 på grund af lav imputationskvalitet (MAF<0.05 and r2 < 0.3), this SNP was not included in the original J-MICC dataset. Of the remaining 12 SNPs, 6 SNPs (rs12133641, rs9375813, rs2097677, rs79802086, rs2393791, and rs1169284) were excluded because these SNPs were not significantly associated with hs-CRP in our dataset (P > 0.0042 = 0.05=12). Next, rs814295 (GCKR) and rs429358 (APOE) were likely to have pleiotropic effects on kidney function. rs3093059 was excluded due to the high linkage disequilibrium (LD) with rs3093068 in the CRP dataset (r2 > 0.9). Finally, three SNPs (rs30933068, rs7553007, and rs7310409) were included in our analysis and were called as IVAsian (Table 2).

Statistisk analyse

To confirm the cross-sectional association between hs-CRP and eGFR, multiple linear regression analysis was performed with adjustments for sex, age, and study sites. We performed two-sample MR approaches after dividing the participants into two datasets (CRP and eGFR datasets) as described above. Methods for two-sample MR were different from the one-sample MR method, which was described in previous methodological papers.25–27 The inversevariance weighted method (IVW) is a conventional approach to estimating a causal effect on a study outcome from different studies in meta-analysis.25 In the setting of MR analysis, the IVW method can provide a combined estimate weighted using the inverse variances of the causal effect of per-allele. However, this method can be biased when a genetic variant violates the assumptions of MR (eg, pleiotropic effect).27 Therefore, we also performed two other methods (the weighted median (WM) and the MR-Egger method) which can provide consistent estimates even under the weaker assumption.25 The MR-Egger analysis is also useful to detect either both directional pleiotropy or violation of the Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) assumption. Additionally, the F-statistic was calculated for each IV from linear regression analyses to test whether IVs are strongly associated with exposure (referred to as relevance assumption).28 We performed linear regression analyses using the lm function in R and included all SNPs used in each IV in models. An arbitrary threshold of F-statistic >10 blev brugt til at undgå at bruge svage genetiske instrumenter i denne undersøgelse.29 Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af softwaren R version 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Østrig). Især en R-pakke af "MendelianRandomization" blev brugt til to-prøve MR-analyser.30