Udforskning af løftet om biomarkører for akut nyreskadeⅢ

3. Biomarkørgennembrud: udforskning af kliniske anvendelser

AKI-biomarkører finder gradvist deres plads i præcise kliniske anvendelser for at hjælpe klinikere med at identificere specifikke risikogrupper, vejlede behandling og forudsige prognose og progression til CKD. Selvom de endnu ikke er inkluderet i definitionen af ​​AKI, er der i øjeblikket flere detektionsmetoder tilgængelige, og der er gjort betydelige fremskridt på forskellige områder. I dette afsnit undersøger vi, hvordan implementeringen af ​​biomarkører kan flytte klinisk praksis mod en mere personlig tilgang. Biomarkører har potentialet til at identificere patienter, før der sker et funktionstab, hvilket åbner døren til forebyggende og tilpassede behandlinger for AKI. Risikomodeller kan også spille en afgørende rolle i forudsigelse af hospitals- og langtidskomplikationer og dødelighed, vejlede udviklingen af ​​kortsigtede personaliserede opfølgningsplaner efter hospitalsudskrivning og bidrage til langsigtet risikostyring. Her giver vi en omfattende oversigt over kliniske anvendelser og igangværende randomiserede kliniske forsøg.

Klik til Cistanche for nyresygdom

3.1. Akut nyreskade efter hjerteoperation

Forekomsten af ​​AKI hos hjertekirurgi indlagte patienter er 14% til 30%, hvilket forværrer den overordnede prognose, øger risikoen for død, forlænger liggetiden og øger den medicinske byrde. Derfor er behovet for tidlig skadedetektering kritisk. En stigning i SCr eller et fald i urinproduktion indikerer, at skaden er gået ind i et fremskredent stadium. Translationel forskning i Biomarker Endpoint Consortium (TRIBE-AKI) har til formål at udforske postoperative biomarkørers rolle i at forudsige kortsigtede resultater, såsom akut nyreskade, behov for dialyse og øget risiko i forbindelse med hjertekirurgi. længden af ​​hospitalsophold og langsigtede resultater såsom generel dødelighed og progression til CKD.

I 2013 blev 1199 patienter fra 6 forskellige centre testet for 5 urinbiomarkører (NGAL, IL-18, KIM-1, L-FABP og albumin) inden for 3 dage efter hjertekirurgi, med en median følge -up af Tiden er 3 år. Disse biomarkører viste sig at være uafhængigt forbundet med en 2-3.2-dobbelt øget risiko for død hos patienter med klinisk AKI og blev målt ved den højeste percentil af kombinationen. IL-18 og KIM-1 var også uafhængigt forbundet med dødelighed hos patienter uden klinisk AKI. Koncentrationer af de fem urinbiomarkører var også forbundet med længere AKI-varighed, varighed over 7 dage og en 5-fold stigning i 3-års dødelighed. Det skal understreges, at hæmaturi, proteinuri, leukocytesterase og nitrit kan påvirke koncentrationen af ​​urinbiomarkører i dipstick-testning. Denne effekt var tydelig i post hoc-analyser, der involverede fire specifikke biomarkører (NGAL, IL-8, KIM-1 og L-FABP), hvor de nævnte faktorer bidrog til falske negative resultater. I dette tilfælde afspejler disse biomarkører ikke nøjagtigt rørformet skade.

I samme kohorte blev plasma NGAL målt præoperativt og 3 dage postoperativt hos 1191 patienter, der gennemgår hjertekirurgi, med en median opfølgning på 3 år. Præoperative plasma NGAL-niveauer har også vist sig at forudsige dødelighed 3 år efter hjertekirurgi, hvilket tyder på prognostisk værdi. Samtidig mister postoperativ NGAL denne korrelation, når den korreleres med SCr, hvilket fremhæver den særskilte patofysiologi af urin- og plasma-NGAL som diskuteret tidligere.

Efterfølgende undersøgte foreningen perioperative plasma MCP-1-niveauer hos 972 patienter, der gennemgår hjertekirurgi. Patienter med højere præoperative MCP-1-niveauer har en højere risiko for at udvikle AKI, længere varighed af AKI og højere dødelighed på hospitalet. I dette tilfælde kan præoperative niveauer forudsige, hvilke patienter der er i risiko for at udvikle AKI, og derved vejlede læger til at stratificere højrisikopatienter, som kræver tidligere forebyggende foranstaltninger og interventioner. Præoperativ urin 1-M blev også føjet til listen over biomarkører, der fandtes at være forbundet med en højere risiko for postoperativ AKI samt CKD-progression og overordnet dødelighed.

I den samme TRIBE-AKI-kohorte fik 1444 voksne, der gennemgik hjertekirurgi, plasma VEGF og PGF og den anti-angiogene markør VEGFR1 målt før og inden for 6 timer efter operationen. Evalueringen viste, at højere pro-angiogene markører efter operation var forbundet med lavere forekomst og varighed af AKI og reduceret 1-års dødelighed. I modsætning hertil er forhøjede VEGFR1-niveauer efter operation forbundet med en øget risiko for AKI. Det er bemærkelsesværdigt, at kombinerede angiogenese-relaterede markører, inklusive kombinationen af ​​tre af disse biomarkører, oversteg styrken af ​​de individuelle resultater. Disse resultater ekstrapoleres muligvis ikke til patienter med kronisk nyresygdom (CKD), hvor højere niveauer af VEGF og PGF er forbundet med uønskede resultater i henholdsvis diabetisk nefropati og kardiovaskulære hændelser. Denne forskel afspejler de forskellige fysiologiske reaktioner på angiogenese ved akut skade, og det resulterende reparationsrespons, sammenlignet med CKD, resulterer ofte i fibrose.

3.2. Forekomst af kardiorenalt syndrom og hepatorenalt syndrom under akut indlæggelse

At identificere årsagen til AKI er en betydelig udfordring hos patienter med cirrose, som ofte har flere komorbiditeter og er modtagelige for infektiøse komplikationer og potentielle bivirkninger af behandlinger såsom diuretika. Årsagerne til AKI omfatter prærenal azotæmi, akut tubulær skade (ATI) og hepatorenalt syndrom (HRS). Hurtig og præcis diagnose er afgørende, fordi AKI signifikant øger risikoen for død hos disse patienter, og behandlingsmetoderne varierer.

Selvom behandlingsretningslinjer anbefaler to på hinanden følgende dage med intravenøs albumintestning startende med en daglig dosis på 1 g/kg kropsvægt for at genoprette effektiv arteriel blodvolumen hos cirrosepatienter med AKI, er administration af store mængder albumin muligvis ikke altid gavnlig og kan inducere lungeødem. Ydermere er de nuværende definitioner af hepatorenalt syndrom delvist afhængige af plasmakreatinin, hvis fortolkning i skrumpelever er begrænset af leverskade og reduceret muskelmasse og proteinindtag. Desuden er urinudskillelse af natrium ineffektiv i denne tilstand.

På det terapeutiske niveau, i CONFIRM-studiet, var patienter med hepatorenalt syndrom med højere kreatininniveauer mindre lydhøre over for vasokonstriktorer såsom terlipressin, hvilket understregede behovet for tidlig påbegyndelse af denne behandling.

Af alle disse grunde er der et presserende behov for at identificere gyldige biomarkører for at hjælpe med at differentiere diagnosen hepatorenalt syndrom, tubulær skade eller prærenal azotæmi. Tidlig forskning i biomarkører fokuserede på deres brug som værktøjer til at identificere patienter med nyretubulær skade og bør derfor udelukkes fra vasokompressionsbehandling. Klinikere kan forfine deres diagnose ved at inkorporere biomarkører, kombineret med klinisk dømmekraft og andre argumenter. En undersøgelse, der kombinerede uNGAL, IL-18, L-FABP og albumin, der definerede specifikke cutoffs for hver biomarkør, viste, at andelen af ​​patienter med alle biomarkører over cutoffs, som udviklede ATN, var 91 %; Antallet af patienter uden positive markører var 7 %. Senere flyttede fokus mere til evnen til at identificere patienter med HRS, som ville have gavn af specifikke terapier og endda forudsige, hvilke patienter der kunne have yderligere gavn af sådanne terapier. I denne sammenhæng omfattede en undersøgelse 162 patienter med skrumpelever og akut nyreskade og fulgte dem indtil døden, levertransplantation eller 90 dage efter inklusion; 39,5 % af patienterne havde hepatorenalt syndrom. Det skal bemærkes, at uNGAL udelukkende blev målt hos patienter diagnosticeret i henhold til The International Club of Ascites-kriterier, som ikke blev bedre efter 48 timers indledende behandling. Selvom uNGAL-niveauer var højere hos patienter med mere alvorlig AKI, forblev uNGAL-niveauer signifikant forhøjede hos ATN-patienter sammenlignet med HRS-patienter uanset AKI-stadiet. UNGAL-niveauet på 220 ng/ml var den optimale tærskel, med en sensitivitet på 89 % og en specificitet på 78 %. Mere interessant er det, at i undergruppen af ​​patienter, der udviklede HRS, havde patienter, der havde et fuldstændigt respons på terlipressin- og albuminbehandling, lavere uNGAL-niveauer sammenlignet med patienter, der havde et delvist eller intet respons. Desuden var uNGAL en uafhængig forudsigelse for hospitals- og 90-dagedødelighed.

IL-18 er også blevet undersøgt i denne sammenhæng, men viste sig at være mindre nøjagtig til at forudsige ATN. HRS er dog forbundet med højere dødelighed på hospitalet. Brugen af ​​disse biomarkører kan også give et yderligere argument i beslutningstagningen mellem nyre-lever kombination alene eller levertransplantation.

Kardiorenalt syndrom er en anden klinisk tilstand, hvor beslutningstagningen ikke er så ligetil, og kardiologer og nefrologer mangler ofte specifikke argumenter for at balancere behovet for diuretika mod forhøjet kreatinin. Nuværende behandlinger omfatter diuretika for at genoprette det effektive nyreperfusionstryk og øge hæmokoncentrationen, som er forbundet med reduceret dødelighed og genindlæggelse af hjertesvigt, selv i situationen med forværret nyrefunktion under indlæggelse. Da kliniske parametre alene muligvis ikke er tilstrækkelige til at identificere respons på behandling, kunne biomarkører tjene som en yderligere faktor i denne indstilling og adressere heterogeniteten af ​​patofysiologiske mekanismer for kardiorenalt syndrom. Urinary NGAL og IL-18 viste sig at være uafhængigt forbundet med progressionen af ​​AKI hos patienter med akut dekompenseret hjertesvigt. Tilføjelse af disse biomarkører sammen med urinangiotensinogen til kliniske modeller forbedrede risikostratificering og identificerede uønskede nyresygdomsbefolkninger med den højeste risiko for resultater. Baseline urin L-FABP niveauer hos hospitalsindlagte patienter med akut dekompenseret hjerteinsufficiens blev også fundet at være en uafhængig prædiktor for udviklingen af ​​AKI hos disse patienter. Parikh et al foreslog et paradigme, hvor lave niveauer af urin-NGAL, N-acetyl-BD-glucosidase og KIM-1 understøtter fortsættelsen af ​​diuretikabehandling på trods af forhøjet SCr. Selvom mange biomarkører er blevet undersøgt i denne sammenhæng og har vist sig at korrelere godt med risikoen for hjertesvigt hospitalsindlæggelse, AKI og død, er der ikke meget behov for at sammenligne disse biomarkører og udlede direkte resultater for at fremme deres brug i rutine. Der er meget arbejde tilbage. skal gøres om dets anvendelse i klinisk beslutningstagning.

3.3 Diagnose af akut interstitiel nefritis

Diagnose af akut interstitiel nefritis (AIN) og differentiering fra akut tubulær nekrose og andre akutte nyresygdomme kan være udfordrende. Da der findes effektive behandlinger, er rettidig etablering af diagnosen AIN afgørende, hvilket kræver at man stopper den forårsagende faktor eller behandler den underliggende sygdom. Brugen af ​​biomarkører vil også gavne denne indstilling, hvilket giver et alternativ til nyrebiopsi i tilfælde, hvor diagnosen er uklar. For at identificere potentielle biomarkører omfattede en undersøgelse 218 patienter fra to forskellige centre, som gennemgik nyrebiopsi for akut nyreskade. Den histologiske diagnose af AIN findes i 15 % af biopsierne, hvilket afspejler dens faktiske andel som årsag til akut nyreskade. Af de 12 testede urin- og 10 plasmabiomarkører var TNF- og IL-9 uafhængigt forbundet med AIN, og deres niveauer var højere i biopsier, der viste mere alvorlige histologiske AIN-læsioner (såsom mikrovaskulitis eller lymfadenitis). ). celler og eosinofil infiltration) var højere hos patienter. Det skal bemærkes, at der blev oprettet to modeller: en sammenligner disse biomarkører med klinikerens vurdering og en anden sammenligner dem med en model bestående af kliniske variabler, der almindeligvis er forbundet med AIN. Tilføjelse af disse biomarkører til begge modeller forbedrede signifikant deres evne til at forudsige diagnose, hvilket forbedrede klinikerens AUC fra 0.62 til {{10}}.84 og den kliniske model fra 0.69 til 0.84. Dette er et eksempel på, hvordan biomarkører kan inkorporeres i kliniske eller andre biologiske modeller og derved øge deres anvendelighed. Desuden blev CXCL9 for nylig identificeret som en biomarkør for AIN. I en urinproteomisk analyse af 88 AKI-patienter var det den højeste proteinbiomarkør blandt 180 urinproteiner forbundet med AIN, hvoraf 35% blev bekræftet ved nyrebiopsi. Urin CXCL9 korrelerer også med sværhedsgraden af ​​histologiske læsioner. Dette er i overensstemmelse med, at CXCL9 er et kemokin, der ved at binde til CXCR-3, hvis ekspression induceres af IFN-, leder aktiverede T-lymfocytter til inflammationssteder, hovedsageligt i den renale tubulære region. Tilføjelse af CXCL9 til ovenstående model forbedrer ydeevnen af ​​modellen yderligere. Endelig blev kombinationen af ​​CXCL9 med TNF- og IL-9 fundet at have den højeste diagnostiske nøjagtighed. Tubulointerstitiel nefritis med uveitis syndrom er et andet eksempel på en tubulointerstitiel sygdom, der perfekt eksemplificerer et klinisk miljø, hvor en biomarkør er inkluderet i klassificeringskriterierne og endda kan hjælpe klinikere med at undgå nyrebiopsi. Tegn på tubulointerstitiel nefritis kan påvises ved forhøjet urinbeta2-mikroglobulin i urinbiopsi, unormal urinanalyse eller forhøjet serumkreatinin.

3.4 Kontrastmiddelrelateret AKI

Many studies have suggested the potential use of biomarkers, such as NGAL and IL-18, in predicting contrast agent-related AKI. However, most are single-center studies with low event rates. Identification of high-risk patients can guide nephrologists in endorsing the use of contrastive testing, especially in non-emergency settings. It can also help determine which patients require hospitalization and close follow-up. In this regard, a larger study based on the PRESERVE trial cohort was conducted, measuring a plasma biomarker in 916 patients and a urinary biomarker in 797 patients with chronic kidney disease at 19 different centers: MCP-1, KIM-1, NGAL, IL-18, UMOD, and YKL-40. These markers are measured 1 to 2 hours before imaging. Patients with higher pre-angioplasty plasma KIM-1, NGAL, and YKL-40 were at higher risk for major adverse renal events, such as the need for dialysis or a persistent decline in renal function (defined as an increase in serum creatinine >50%) og inden for 90 dage Død(MAKE-D). Urinkreatinin-korrigeret IL-18, MCP-1 og YKL-40 var også forbundet med højere MAKE-D. Derudover var plasma KIM-1 signifikant forhøjet hos patienter med kontrastmiddelrelateret AKI, defineret som en stigning i serumkreatinin på mere end eller lig med 25 % eller større end eller lig med 0,5 mg/dL fra baseline 3 til 5 dage efter kontrastmiddelinjektion.

3.5 Biomarkører for Aki efter nyretransplantation

Biomarkører spiller også en rolle inden for nyretransplantation, hvor de kan hjælpe med beslutninger om donorudvælgelse og nyretransplantationsovervågning. De har også potentiale til at forbedre forudsigelse af risiko for overlevelse af graft, som vist i en nylig undersøgelse af 709 stabile nyretransplanterede modtagere. Urin- og plasmaniveauer af NGAL og calprotectin blev målt mindst 2 måneder postoperativt, og opfølgningen blev forlænget til 58 måneder. Undersøgelser har vist, at plasma NGAL uafhængigt forudsiger tab af nyre allograft.

I post-transplantationsindstillingen er et andet værdifuldt værktøj til evaluering af nyretransplantationer donorafledt cellefrit DNA (dd-cfDNA), da dets halveringstid for frigivelse til blodet i tilfælde af transplantatskade varierer fra 30 til 120 minutter . Det, der forekommer klinisk relevant, er dets høje negative prædiktive værdi, der hjælper klinikere med at undgå invasive biopsier hos højrisikopatienter. I en retrospektiv observationsundersøgelse af 317 nyretransplanterede modtagere med bevaret allotransplantatfunktion, blev patienter med høj dd-cf DNA (Større end eller lig med 1%) sammenlignet med dem med lav dd-cf DNA (<0.5%) Rejection reactions are more likely to occur. Furthermore, elevated dd-cfDNA precedes other clinical manifestations of rejection and the detection of emerging donor-specific antibodies by several weeks, and dd-cfDNA is strongly associated with antibody- and T-cell-mediated rejection, but it is not completely Specific to transplant rejection, elevated dd-cfDNA has also been observed in conditions such as acute tubular necrosis, pyelonephritis, and BK virus nephropathy.

Desuden blev urin-CXCL9 og CXCL10 integreret med eGFR, donorspecifikke antistoffer og polyomaviræmi i kliniske modeller og fandt, at urin-CXCL9 og CXCL10 effektivt kunne forudsige transplantatafstødning. Denne integration resulterede i en signifikant reduktion i antallet af protokolbiopsier, især når den forudsagte risiko for afstødning var mindre end 10 %, med 59 protokolbiopsier undgået pr. 100 patienter. Det, der adskiller disse biomarkører fra andre ikke-invasive markører, såsom cellefrit DNA eller mRNA markører, er tilgængeligheden og enkelheden af ​​måleteknologien. På den anden side viste en nylig meta-analyse, at biomarkørundersøgelser inden for nyretransplantation mangler validering, stringent design og sammenligning med standard graftmonitorering, hvilket understreger behovet for mere indsats på dette område.

Hvordan behandler Cistanche nyresygdom?

Cistancheer en traditionel kinesisk urtemedicin brugt i århundreder til at behandle forskellige helbredstilstande, herundernyresygdom. Det er afledt af de tørrede stængler afCistancheDeserticola, en plante hjemmehørende i Kinas og Mongoliets ørkener. De vigtigste aktive komponenter i cistanche erphenylethanoidglykosider, Echinacoside, ogakteosid, som har vist sig at have gavnlige virkninger på nyrernes sundhed.

Nyresygdom, også kendt som nyresygdom, refererer til en tilstand, hvor nyrerne ikke fungerer korrekt. Dette kan resultere i en ophobning af affaldsstoffer og toksiner i kroppen, hvilket fører til forskellige symptomer og komplikationer. Cistanche kan hjælpe med at behandle nyresygdom via flere mekanismer.

For det første har cistanche vist sig at have vanddrivende egenskaber, hvilket betyder, at det kan øge urinproduktionen og hjælpe med at fjerne affaldsstoffer fra kroppen. Dette kan hjælpe med at lindre byrden på nyrerne og forhindre ophobning af toksiner. Ved at fremme diurese kan cistanche også hjælpe med at reducere forhøjet blodtryk, en almindelig komplikation til nyresygdom.

Desuden har cistanche vist sig at have antioxidantvirkninger. Oxidativ stress, forårsaget af en ubalance mellem produktionen af ​​frie radikaler og kroppens antioxidantforsvar, spiller en nøglerolle i udviklingen af ​​nyresygdom. De hjælper med at neutralisere frie radikaler og reducere oxidativt stress og beskytter derved nyrerne mod skader. De phenylethanoidglycosider, der findes i cistanche, har været særligt effektive til at fjerne frie radikaler og hæmme lipidperoxidation.

Derudover har cistanche vist sig at have anti-inflammatoriske virkninger. Betændelse er en anden nøglefaktor i udviklingen og progressionen af ​​nyresygdom. Cistanches anti-inflammatoriske egenskaber hjælper med at reducere produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner og hæmmer aktiveringen af ​​inflammations obligatoriske veje og lindrer dermed inflammation i nyrerne.

Endvidere har cistanche vist sig at have immunmodulerende virkninger. Ved nyresygdom kan immunsystemet være dysreguleret, hvilket fører til overdreven betændelse og vævsskade. Cistanche hjælper med at regulere immunresponset ved at modulere produktionen og aktiviteten af ​​immunceller, såsom T-celler og makrofager. Denne immunregulering hjælper med at reducere inflammation og forhindre yderligere skade på nyrerne.

Desuden har cistanche vist sig at forbedre nyrefunktionen ved at fremme regenereringen af ​​nyrerør med celler. Renale tubulære epitelceller spiller en afgørende rolle i filtreringen og reabsorptionen af ​​affaldsprodukter og elektrolytter. Ved nyresygdom kan disse celler blive beskadiget, hvilket fører til beskadiget nyrefunktion. Cistanches evne til at fremme regenereringen af ​​disse celler hjælper med at genoprette den korrekte nyrefunktion og forbedre den generelle nyresundhed.

Ud over disse direkte virkninger på nyrerne, har cistanche vist sig at have gavnlige virkninger på andre organer og systemer i kroppen. Denne holistiske tilgang til sundhed er særlig vigtig ved nyresygdom, da tilstanden ofte påvirker flere organer og systemer. che har vist sig at have en beskyttende virkning på leveren, hjertet og blodkarrene, som ofte er påvirket af nyresygdom. Ved at fremme disse organers sundhed hjælper cistanche med at forbedre den generelle nyrefunktion og forhindre yderligere komplikationer.

Som konklusion er cistanche en traditionel kinesisk urtemedicin, der har været brugt i århundreder til at behandle nyresygdomme. Dens aktive komponenter har vanddrivende, antioxidante, anti-inflammatoriske, immunmodulerende og regenerative virkninger, som hjælper med at forbedre nyrefunktionen og beskytte nyrerne mod yderligere skade. , har cistanche gavnlige virkninger på andre organer og systemer, hvilket gør det til en holistisk tilgang til behandling af nyresygdom.