DEL Ⅱ: Nøglerolle for EphB2-receptor i nyrefibrose
Mar 21, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Zhimin Huang, Simeng Liu, Anna Tang, Laith Al-Rabadi, Mark Henkemeyer, Patrice N. Mimche og Yufeng Huang
Erythropoietin-producerende hepatocellulær (Eph)-Eph-receptor-interagerende (Ephrin)-receptor-ligand-signalering har været impliceret i udviklingen af vævsfibrose, selvom den ikke har været veldefineret i nyrerne. Vi opdagede væsentlig opregulering af ekspression og phosphorylering afEphB2receptortyrosinkinase i fibrotisk nyrevæv opnået både fra mus udsat for unilateral renal iskæmi-reperfusion (IR) model efter 14 dage og hos patienter, der lider af kronisk nyresygdom (CKD). Knockout (KO) mus manglerEphB2ekspression udviste en normal nyrestruktur og funktion, hvilket indikerer ingen større rolle for denne receptor i nyreudvikling eller -virkning. Selvom IR-skade er velkendt for at forårsage vævsskade,fibrose, og nyreinsufficiens, fandt vi ud af, at nyrer fraEphB2KO-mus viste meget mindre renal tubulær skade og bevarede en mere bevaret nyrefunktion. IR-skadede nyrer fraEphB2KO'er udstillet stærkt reduceretfibroseog inflammation sammenlignet med skadede vildtype (WT) kuldkammerater, og dette korrelerede med en signifikant reduktion i nyreekspression af profibrotiske molekyler, inflammatoriske cytokiner, NADPH-oxidaser og markører for celleproliferation, tubulær epitel-til-mesenkymal overgang (EMT), myofibroblastaktivering og apoptose. Et panel på 760fibrose-associerede gener blev yderligere vurderet, hvilket afslørede, at 506 gener i WT musenyrer efter IR-skade ændrede deres udtryk. Imidlertid var 70,9 procent af disse gener tilbage til eller tæt på normal i udtryk, nårEphB2blev slettet. Disse data indikerer, at endogeneEphB2udtryk og signalering aktiveres unormalt efter nyreskade og bidrager efterfølgende til udvikling afnyrefibrosevia regulering af flere profibrotiske veje.
KLIK HER FOR AT DEL Ⅰ
Diskussion
I den nuværende undersøgelse brugte vi den unilaterale renale IR-musemodel, der er veletableret til at studere overgangen af renal faktisk nyresygdom (AKI) til CKD [31,32]. Træk af en omfattende inflammatorisk respons, renal tubulær epitelcelle-apoptose ogfibroseblev observeret mensEphB2blev opreguleret og aktiveret på stedet for IR-skade i musenyrer. Vigtigt, opregulering og aktivering afEphB2findes konsekvent i diabetes- eller hypertension-inducerede CKD-musemodeller og det humane biopsivæv, der viser glomerulosklerose og interstitielfibrose. Disse observationer er i overensstemmelse med ERCB-data i den offentligt tilgængelige nyretranskriptomdatabase, Nephroseg. mRNA-ekspressionsniveauer påEphB2i nyrerne fra patienter med FSGS var signifikant højere end hos raske levende donorer (www.nephroseg.org). Samlet tyder disse data på detEphB2opregulering/aktivering kan være en grundlæggende reaktion på kronisk skadeinduceretnyrefibrose, uanset det initierende middel eller lidelse. Desuden,EphB2KO dæmper nyrebetændelse, ogfibroseinduceret af IR-skade hos mus, og denne forbedring er korreleret med en samlet reduktion i profibrotiske markører og inflammatoriske cytokiner, oxidativt stress og tubulær celledød. Vores resultater indikerer detEphB2signalering er afgørende ved nyreskade og bidrager potentielt til udviklingen afnyrefibrose. Vores observation ved hjælp af NanoString-genekspressionen viser, at størstedelen af molekylerne er involveret inyrefibroseer reguleret af eller relateret tilEphB2understøtter yderligere sin rolle som en kritisk drivkraft for nyreskade efter IR-skade.
De mekanistiske veje involveret i skadeinduceretEphB2signalering og aktivering er ikke blevet grundigt undersøgt. Vi postulerer, at skade-inducerede øgede ligander såsom EphrinB1 og EphrinB2, som vi observerede i de IR-skadede musenyrer og diabetes eller hypertension-inducerede CKDmouse-modeller, kan aktivereEphB2receptor via øget interaktion af Eph-Ephrin. Derudover har nogle få undersøgelser vist, at aktivering af Notch-signalvejen regulererEphB2gennem glykogensyntasekinase 1(GSK)3 --medieret undertrykkelse af Wnt-/-catenin-signalering i tarmepitelceller både in vitro og in vivo i forskellige genmanipulerede musemodeller [33,34]. Om denne vej også regulererEphB2i nyren under skade er ikke undersøgt endnu. Interessant nok er GSK-3 for nylig blevet impliceret i patogenesen af nyreskade [35]. På den anden side er det sandsynligt, at opregulering/aktivering afEphB2ved nyreskade kan forværre nyrecelleskade, død og EMT og derved forårsagenyrefibrosevia flere veje, herunder potensering af NF-kB-medieret inflammationsrespons, aktivering af TGF 1/Smad3--medieret EMT og andre veje, som angivet af NanoString-genekspressionen og verificeret af signalvurderingen i denne undersøgelse .
Da nyren er et stærkt metabolisk organ og bruger høje niveauer af adenosintrifosfat (ATP) til at opretholde elektrolyt- og syre-base-homeostase og reabsorbere næringsstoffer, er energiudtømning en kritisk faktor i overgangen af nyre-AKI til CKD, selv CKD til ESRD [ 36]. Selvom vi ikke målte renale ATP-niveauer efter IR-skade i WT ogEphB2KO-mus giver vores korte observation ved hjælp af NanoString-genekspressionen i denne model det første bevis på, atEphB2signalering kan være involveret i/eller mediere renal tubulær celle mitokondrie energimetabolisme. Sletning afEphB2signalering ser ud til i vid udstrækning at forhindre cellulær energiskade og derved forbedre cellulær apoptose og nyrefibrose. Disse korte observationer kan antyde et nyt muligt paradigme afEphB2signalering i patogenesen af nyrernefibrosevia induktion af cellulær energi metabolisk dysfunktion, især tubulær celle energi metabolisk dysfunktion, ud over de skadelige virkninger afEphB2signalering om inflammation og EMT. Den metaboliske vej er også vigtig og skal bestemmes.
cistanche stamme fordele
I nyren,EphB2udtrykkes normalt i nyretubuli [19]. Ved skader, øgetEphB2blev observeret ikke kun i proksimale nyretubuli, men også i glomerulære celler, som vi observerede i nyrebiopsivæv fra CKD-patienter. Hos IR-skadede musenyrer er det forståeligt, at øgetEphB2ses hovedsageligt i renale tubuli, da denne skade hovedsageligt forårsager renal tubulointerstitielfibrose. Bemærk, processen med nyrefibroseinvolverer flere nyreceller, herunder renale tubulære epitelceller, interstitielle fibroblaster, vaskulære EC'er og inflammationsceller. Faktisk, udover at blive udtrykt på renale tubulære celler og fibroblaster,EphB2er også udtrykt i de fleste cellulære spillere af immunsystemet, herunder monocytter/makrofager, dendritiske celler og B-celler [37]. Mere forskning er i gang for klart at afgrænse og forstå den cellespecifikke funktion af Eph-Ephrin-signalaksen under nyrebetændelse ogfibrose.
Forskellig fra andre medlemmer af receptortyrosinkinaser aktiverer interaktionen af Eph-Ephrin tovejs signalkaskader, der forplantes ind i den receptorudtrykkende celle (fremadgående signalering) og den ligandudtrykkende celle (omvendt signalering)[3-5]. For nylig har Ephrin-B2 omvendt signalering i blodkar/kapillærer vist sig at være antifibrotisk i nyren efter skade induceret af UUO eller IR, da mus, der mangler det PDZ intracellulære signaldomæne af Ephrin-B2, udviser øget nyrefibrose[21]. Denne undersøgelse kan dog ikke dissekere, om den øgedefibroseskyldes, at det PDZ-døde Ephrin-B2-protein virker som en stærkere ligand til at stimulere EphB-receptorer fremadrettet signalering. TilsvarendeEphB2mangeldata i nærværende undersøgelse vil ikke kunne dissekere om forbedring afnyrefibroseer relateret til ophævelse af omvendt signalering gennem Ephrin-ligander. På trods af vigtigheden af EphB-signaleringnyrefibrosefundet i vores arbejde, en yderligere grundig forståelse af, hvordanEphB2/Ephrin signaleringsakse fremmernyrefibrosevil være klart berettiget i fremtiden.
Sammenfattende viser nærværende undersøgelse en direkte involvering afEphB2signalering i patogenesen afnyrefibroseved hjælp af den IR-induceredenyrefibrosemodel i gnavere. Vi medtager også vores foreløbige observationerEphB2er markant forhøjet i nyrebiopsivæv hos patienter med CKD, hvilket indikerer dets potentielle kliniske betydning. Disse resultater tyder på en ny og vigtig sammenhæng mellem opregulering afEphB2signalering ognyrefibroseog kan åbne nye veje for at målrette denne receptor tyrosinkinase til behandling afnyrefibrosis.
cistanche fordelepå dennyrefunktion
Referencer
1 Mihai, S., Codrici, E., Popescu, ID, Enciu, AM, Albulescu, L, Necula, LG et al. (2018) Inflammationsrelaterede mekanismer i forudsigelse, progression og udfald af kronisk nyresygdom. J. Immunol. Res. 2018,2180373, https://doi.org/10.1155/2018/2180373
2 Pasquale, EB (2008) Eph-ephrin tovejssignalering i fysiologi og sygdom. Cel/ 133, 38-52, https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.03.011
3 Henkemeyer, M., Orioli, D., Henderson, JT, Saxton, IM., Roder J., Pawson, T. et al. (1996) Nuk kontrollerer pathfinding af commissural axoner i pattedyrs centralnervesystem. Cel/86,35-46,https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80075-6
4, Holland. S., Gale, NW, Mbamalu, G. Yancopoulos, GDHenkemever M. og Pawson. T. (1996) Tovejssignalering gennem EPH-familien receptor Nuk og dens transmembrane ligander. Nature 383, 722-725, http://oi.org/10.1038/383722a0
5 Himanen.JPRaiashankar, KR.,Lackmann. M.Cowan.CAHenkemever. M, og Nikolay. DB(2001) Krystalstruktur af et Eph-receptor-ephrin-kompleks. Nature414, 933-938, https://doi.org/10.1038/414933a
6 Hafner, C., Schmitz, G., Meyer, S., Batalle, F, Hau, P, Langmann, T. et al. (2004) Differentiel genekspression af Eph-receptorer og ephriner i godartet humant væv og cancer. Clin. Chem.50, 490-499, http://doi.org/10.1373/clinchem.2003.026849
7 Park, I., og Lee, HS (2015) EphB/ephrin-B-signalering i celleadhæsion og migration.Mol. Ce/ls 38, 14-19, hts://doi.org/10.14348/molcells.2015.2116
8 Salvucci, 0.og Tosato,G. (2012) Væsentlige roller for EphB-receptorer og ephrin-B-ligander i endotelcellefunktion og angiogenese. Adv. Cancer Res. 114,21-57,htts://doi.org/10.1016/B978-0-12-386503-8.00002-8
9 Yang, JS, Wei, HX, Chen, PP og Wu, G. (2018) Roller af Eph/ephrin bidirektionel signalering i centralnervesystemets skade og genopretning. Exp.Ther. Med. 15,2219-2227, https://oi.org/10.3892/etm.2018.5702
10 Wu.B., Rockel. JSLagares. D. og Kapoor, M. (2019) Ephrins and Eph receptor signaling in tissue repair andfibrose. I, Rheumatol, Rep.21.23. htts:/doi.org/10.1007/s11926-019-0825-x
11 Finney, AC, Funk, SD, Green, JM Yurdaqul, Jr, A., Rana, MA, Pistorius, R. et al. (2017) EphA2-ekspression regulerer inflammation og fibroproliferativ ombygning i åreforkalkning. Oplag 136,566 582,
12 Su, SA, Yang, D., Wu, Y, Xie, Y, Zhu, W, Cai, Z. et al. (2017) EphrinB2 regulerer hjertefibrosegennem modulering af interaktionen mellem Stat3 og TGF-beta/Smad3 signalering. Circ. Res. 121,617-627
cistanche deserticola fordeletilnyre sygdom
