Translationel evidens for lithium-induceret hjerneplasticitet og neurobeskyttelse ved behandling af neuropsykiatriske lidelser

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Stefano Puglisi-Allegra1 ✉, Stefano Ruggieri1 og Francesco Fornai

Stigende evidens indikerer lithium (Lit) effektivitet i neuropsykiatri, hvilket peger på overlappende mekanismer, der forekommer i forskellige neuronale populationer. Faktisk kan den samme vej, afhængigt af hvilket kredsløb, der fungerer, falde i de psykiatriske og/eller neurologiske domæner, Lirestores både neurotransmission og hjernestruktur og afsløre, at psykiatriske og neurologiske lidelser deler fælles dysfunktionelle molekylære og morfologiske mekanismer, som kan involvere forskellige hjernekredsløb, her der gives et overblik over det terapeutiske/neurobeskyttendeeffekter af Lit i forskellige neuropsykiatriske lidelser for at fremhæve almindelige molekylære mekanismer, hvorigennem Li producerer dens stemningsstabiliserende effekter, og i hvilket omfang disse overlapper med plasticitet i forskellige hjernekredsløb. Lys stemningsstabiliserende effekter er tydelige ved typisk bipolar lidelse (BD) karakteriseret ved et cyklisk forløb af mani eller hypomani efterfulgt af depressive episoder, mens dens effektivitet er svagere i det modsatte mønster. Vi fokuserer her på neurale tilpasninger, der kan ligge til grund for psykostimulant-induceret psykotisk udvikling og dissekere gennem sensibiliseringsprocessen, hvilke træk der deles ved BD og andre psykiatriske lidelser, herunder skizofreni. De mange funktioner af Li er fremhævet her for at bevise dets exceptionelle farmakologi, hvilket kan hjælpe med at belyse dets virkningsmekanismer. Disse kan tjene som en guide i retning af en multi-drug strategi. Vi foreslår, at begyndelsen af ​​sensibilisering i en specifik BD-subtype kan forudsige den terapeutiske effektivitet af Li. Denne model kan hjælpe med at udlede i BD, hvilke molekylære mekanismer der er relevante for den terapeutiske effekt af Lit.

Cistanche har en meget god neurobeskyttende effekt

INTRODUKTION

Lithium (Li plus ) forbliver det farmakologiske "guldstandard"-middel til behandling og forebyggelse af tilbagefald i både type I og type II bipolære lidelser (BD'er). Det er også effektivt til at forhindre selvmordsadfærd under svær depression. På trods af dens stærke effektivitet blev Li plus mindre og mindre administreret i løbet af de sidste år på grund af toksicitet og behovet for at overvåge serumkoncentrationer for nøje at opretholde sikre terapeutiske doser [1-5]. Imidlertid er alternative metoder til at administrere lave, men effektive terapeutiske Li plus doser blevet udviklet [6]. Udover dets effektivitet til behandling og forebyggelse af symptomer på psykiatriske lidelser, producerer Li plusneurobeskyttendeeffekter på en lang række neuronale populationer, der er involveret i både adfærdsmæssige og motoriske kredsløb.

Faktisk er stigende beviser under debat, hvilket indikerer Li plus effektivitet ineurodegenerativlidelser, der peger på almindelige intracellulære mekanismer, som forekommer i forskellige neuronale populationer. Dette er tilfældet med Alzheimers sygdom (AD), amyotrofisk lateral sklerose/frontotemporal demens (ALS/FTD) og Parkinsons sygdom (PD) [4, 7].

Viden om disse mekanismer kan kaste lys over patogenesen og neuropatologien af ​​forskellige psykiatriske og neurologiske lidelser. De molekylære virkningsmekanismer af Li plus involverer klassiske farmakologiske mål, såsom celleoverfladereceptorer eller modulering af neurotransmittere, second messenger-systemer, enzymkaskader og transkriptionelle faktorer [1, 8].

Her gives en oversigt over det terapeutiske c/neurobeskyttendevirkninger af Li plus i forskellige neuropsykiatriske lidelser for at fremhæve almindelige molekylære mekanismer, hvorigennem Li plus frembringer sine stemningsstabiliserende virkninger, og i hvilket omfang dette overlapper medneurobeskyttelsei forskellige hjernekredsløb. Faktisk kan lignende celleændringer afhængigt af hvilke kredsløb, der finder sted, falde enten i det psykiatriske og/eller neurologiske domæne.

GENEREL OVERSIGT OVER MOLEKYLÆRE MEKANISMER AF LI plus

Nogle effekter af Li plus er relateret til den fysisk-kemiske reversible konkurrence med magnesiumion (Mg2 plus) inden for specifikke katalytiske proteindomæner involveret i substratphosphorylering. Beviser viser Li plus's evne til at hæmme Mg2 plus-afhængige enzymer ved at fortrænge Mg2 plus fra dets bindingssteder og derved reducere enzymstabilitet og aktivitet [9]. Farmakologiske virkninger af Li plus afhænger således for det meste af det gensidige Li plus /Mg2 plus-forhold [10]. Disse virkningsmekanismer tilføjer den mangefacetterede farmakologi af Li plus [11], såvel som dens multiple mål.

Bindingskonkurrencen mellem Li plus og Mg2 plus på substratenzymsteder modulerer aktiviteten af ​​flere enzymer inden for intracellulære veje involveret i biokemiske effekter, som er relevante både for neuropsykiatriske ogneurodegenerativforstyrrelser. Disse omfatter inositolmonophosphatase (IMPase), Akt/-arrestin-2 og glykogensyntasekinase-3 (GSK-3). Der er

Fig. 1 Detaljeret tegning af lithiums fine molekylære mekanismer på specifikke cellemål. Lithium hæmmer PI-cyklussen, som aktiveres efter stimulering af G-koblede neurotransmitterreceptorer (GPCR'er). PLC medierer hydrolysen af ​​phosphatidylinositol 4,5-bisphosphat (PIP2) til den sekundære messenger's diacylglycerol (DAG) og inositoltrisphosphat (IP3), som igen aktiverer nedstrøms signalveje, herunder proteinkinase C (PKC) og IP3 receptor (IP3R)/ER stress/udfoldet proteinrespons (UPR). I detaljer hæmmer lithium (a) genoptagelsen af ​​inositol (I), såvel som IMPase og IPPase (b), hvilket resulterer i en generel udtømning af IP3 (c). På denne måde forhindrer lithium autofagi svækkelse og apoptose, der er bundet til IP3R-relateret ER-stress, massiv Ca2 plus frigivelse fra ER, unormal UPR, samt akkumulering af fejlfoldede/ufoldede proteiner og beskadigede mitokondrier (d). Unormal UPR består for eksempel af opregulering af TRAF/JNK og XBP1, som fremmer apoptotiske hændelser, mens autofagi svækkes. Samtidig hæmmer lithium, gennem hæmning af PKC og GSK3 (e), potentielt skadelige virkninger udløst nedstrøms for disse veje. Disse omfatter (f) oxidativ stress på grund af akkumulering af reaktive oxygenarter (ROS) lækket fra beskadigede mitokondrier og nedregulering af den nukleare faktor erythroid 2 (NFE2)-relateret faktor 2 (NRF2), som udover dens antioxidantvirkninger også er relateret til mitofagi og mitokondrie-genese; (g) svækket transskription af neurotrofisk,neurobeskyttende, og antioxidantgener, såsom BDNF, VEFG, Bcl-2 og NRF2, som i stedet genindsættes af lithium via både GSK3-hæmning og aktivering af CREB-transkriptionsfaktoren placeret nedstrøms for GPCR'er; (h) produktion af pro-inflammatoriske cytokiner, der ligger til grund for aktivering af STAT/interferon-gamma (INF)/nuklear faktor kappa-let-kæde-enhancer af aktiverede B-celler (NF-k)-vejen; og (i) akkumulering af hyperphosphoryleret tau, som er bundet til cytoskeletale ændringer og autofagi svækkelse.

two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >3000 humane proteiner er blevet estimeret, som kan påvirkes af Li plus [17]. Denne evne til at handle på et væld af molekyler, der hver især har en funktionel relevans, gør Li plus til et kraftfuldt farmakologisk middel og et værdifuldt værktøj i klinisk og præklinisk forskning.

I løbet af de sidste årtier er der fremlagt beviser, der viser, at Li plus hæmmer en række fosfataser ved at fungere som en ikke-konkurrerende og ikke-konkurrerende hæmmer. Selvom mekanismerne for Li plus-induceret fosfatasehæmning stadig ikke er fuldstændigt afsløret [18, 19], er ukompetitiv hæmning af IMPase og inositol polyphosphat 1-phosphatase (IPPase) for nylig blevet foreslået [19, 20]. Hæmning af IMPase og IPPase reducerer markant inositoltriphosphat (IP3) niveauer, som igen modulerer mange intracellulære veje, der vides at være relevante for både neuropsykiatriske og degenerative lidelser, såsom autofagi [1].

En række neurotransmittere, herunder dopamin (DA), noradrenalin og serotonin, virker gennem G-proteinkoblede receptorer. Således kan virkningerne af Li plus på inositolcyklussen oversættes til ændret receptoraktivitet efter monoaminstimulering, hvilket igen kan dæmpe neurotransmittereffektiviteten og dermed inducere synaptisk stabilisering [10].

Bemærkelsesværdigt stimulerer Li plus også genekspression, herunder hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) og vaskulær endotel

vækstfaktor (VEGF). Lave niveauer af BDNF under depressive og maniske faser hos bipolære patienter [21] er blevet rapporteret at blive reverseret ved Li plus-behandling. I tråd med dette er Li plus og BDNF plasmaniveauer indbyrdes relaterede [22]. Li plus regulerer også inflammatoriske processer, der sløver det pro-inflammatoriske respons. I detaljer reducerer det lipopolysaccharid-induceret inflammation i gliaceller [23] og reducerer produktionen af ​​interleukin-1 beta og tumornekrosefaktor-alfa. Li plus's evne til at modulere betændelse er relevant for dens farmakologiske virkninger, da de inflammatoriske processer spiller en afgørende rolle både ineurodegenerationog humørforstyrrelser [24, 25].

Li plus retter sig mod udfoldet proteinrespons (UPR)-relaterede hændelser, såsom endoplasmatisk retikulum (ER) stress, excitotoksicitet og autofagdysfunktion enten ved synapserne eller i cellelegemer. Dette forventes at inducere neuroplasticitet, som påvirker adfærd og motorisk aktivitet, gennem overlappende mekanismer i forskellige hjerneområder (fig. 1).

UPR-aktivering inducerer autofagi [26, 27], som modvirker ER-stress via nedbrydning af proteinaggregater og organeller, herunder beskadigede mitokondrier, nuklear membran og ER. Desuden redder Li plus autofagsvigt, som ofte rapporteres ineurodegenerativlidelser, herunder PD, AD, tauopatier, ALS og Huntingtons sygdom [7, 12, 25, 28-42]. På samme måde rapporteres autofagi ofte at være dysreguleret i en række psykiatriske lidelser.

Autophagy er et fylogenetisk konserveret eukaryotisk celle-clearing-system, der spiller en afgørende rolle i cellehomeostase [36]. Det skelnes i makro-autofagi, mikro-autofagi og chaperon-medieret autofagi, som alle fremmer lysosomafhængig substratnedbrydning [37]. Autofagi kan induceres af en række kaskader, blandt hvilke den, der kontrolleres af pattedyrmålet for rapamycinkompleks1 (mTORC1) spiller en relevant rolle. mTOR-komplekset repræsenterer et nedstrøms substrat af phosphoinositid-3-kinase/phosphatase- og tensinhomolog/Akt-vejen.

Aktivering af 5′ AMP-aktiveret proteinkinase og hæmning af GSK3- [8, 41] er andre velkendte veje, der kontrollerer autofagi-initiering.

Udover at nedbryde oxiderede/fejlfoldede proteiner og beskadigede organeller, modulerer autofagi nøglecellefunktioner lige fra neuralrøret og synapseudviklingen til neurotransmitterfrigivelse og synaptisk plasticitet, såvel som neuroinflammation og immunitet [4, 43].

Selvom Li plus hæmmer GSK-3, som reducerer autofagi via mTOR-aktivering, består den fremherskende effekt af Li plus i mTOR-uafhængig autofagaktivering, da Li plus kraftigt hæmmer IMPase [7, 44]. I overensstemmelse hermed har inositol-depletering humørstabiliserende virkninger [1, 42], mens Li plus i tauopatier kan spille en dobbelt beskyttende rolle ved at hæmme GSK-3 [45], hvilket producerer stærk autofagi-uafhængigneurobeskyttendeeffekter og modvirke tau-akkumulering gennem autofagi-aktivering ([46], Fig. 1).

Autofagi-aktivering forventes at fjerne beskadigede mitokondrier (mitofagi), og ved en samtidig stigning i mitokondriel genese fremskynder dette mitokondriel omsætning, hvilket forbedrer mitokondriel funktion. Li plus-induceret mitokondrier og mitofagi forekommer både i endotelceller [47] og specifikt inden for forskellige neuronale typer [27, 34].

Sådan en effekt, som er åbenlyst afgørende ineurodegeneration, gælder også for humørsygdomme, da mitokondriel dysfunktion er rapporteret hos bipolære patienter [48, 49].

Selv i betragtning af stærke terapeutiske virkninger på humørsygdomme, er det således sandsynligt, at autofagi tager et centralt stadium i sin antimaniske og antidepressive virkning. Dette er ikke overraskende, når man tænker på, at en række autofagi-inducerende lægemidler, som er on-label med andre terapeutiske indikationer, har humørstabiliserende virkninger (dvs. valproat, rapamycin, [46]). Tilsvarende kan den specifikke effekt på humørsygdomme af en række psykotrope stoffer delvist relatere til autofagi-inducerende effekter [50-52].

LITHIUM INEURODEGENERATIVOG PSYKIATRISKE

cistanche tubolosa fordele: beskytte neuroner

LEDELSER

Neurodegenerativlidelser: AD og PD og ALS/FTD

En voksende mængde af beviser peger påneurobeskyttendeeffekter af Li plus. Personer med BD administreret med langtids Li plus har en lavere risiko for at udvikle demens inklusive AD [53, 54]. En meta-analyse undersøgelse [55] viser, at Li plus behandling signifikant reducerer kognitiv tilbagegang sammenlignet med placebo, hvilket indikerer, at Li plus kan være gavnlig til at fremme kognitiv

præstation hos personer med mild kognitiv svækkelse (MCI) og AD.

Li plus kan virke på flere trin inden for de biokemiske kaskader involveret i starten og progressionen af ​​AD (fig. 1). For eksempel kan GSK-3-hæmning modvirke den patologisk øgede enzymaktivitet, der forekommer hos patienter, der er ramt af MCI og AD [56]. GSK-3 er involveret i amyloidogenese og tau-phosphorylering, som på præklinisk niveau hæmmes af Li plus administration [57]. Igen kan Li plus-induceret autofagi modvirke autofagi-undertrykkelse, hvilket forventes hos AD-patienter på grund af en progressiv stigning i mTOR-aktivitet under sygdomsforløbet [35, 58]. Desuden fremmer Li plus syntesen og frigivelsen af ​​neurotrofiske faktorer, især BDNF og VEGF, hvis øgede tilgængelighed beskytter neuroner mod neurotoksiske fornærmelser, stimulerer hippocampus neurogenese og øger synaptisk plasticitet [2]. Faktisk blev BDNF-polymorfismer rapporteret til moderat A-relateret kognitivt fald i præklinisk AD [59], og BDNF reducerer A i hjernen [60]. Imidlertid forringer en kort halveringstid og manglende evne til at krydse blod-hjerne-barrieren det terapeutiske potentiale af BDNF [61].

En sådan begrænsning overvindes af små molekyler som BDNF-mimetiske forbindelser, der er i stand til at beskytte primære neuroner mod A-induceret toksicitet og fremme synaptogenese [62]. Desuden er Li plus i stand til effektivt at aktivere den molekylære vej, der øger BDNF-syntese [10] Det er værd at bemærke, at dyremodeller spiller en nøglerolle i AD-forskning, der også fremmer kliniske undersøgelser hos patienter for at vurdere Li plus-effektivitet i kontrasterende A- og tau-patologi. 63].

ALS er en motorneuronsygdom, der tilhører en gruppe af neurologiske lidelser, der selektivt påvirker motorneuroner, der kontrollerer kroppens frivillige muskler. ALS kan klassificeres som familiær eller sporadisk, afhængigt af om der er en familiehistorie med sygdommen eller ej. Selvom der ikke er konsensus om den familiære definition, anses en række gener for at forårsage sygdommen.

Forbedring af motoriske symptomer med Li plus blev rapporteret i løbet af de sidste to årtier. I et klinisk forsøg blev Li plus-behandling i 15 måneder således vist at være sikker og signifikant forbundet med en langsommere hastighed af sygdomsprogression og død [28]. Væsentlig neurobeskyttelse ledsaget af forsinket sygdomsdebut og øget levetid blev vist i G93A murin model [28]. Det skal påpeges, at adskillige ALS genetiske murine modeller er blevet udviklet [64]. Selvom de er af stor nytte i præklinisk forskning, er de delvist repræsentative for patologien, og lithiums effektivitet i disse modeller fortjener at blive undersøgt yderligere [65].

Daglige doser af Li plus , der fører til plasmaniveauer i området fra {{0}},4 til 0,8 mM, forsinker sygdomsprogression hos en lille gruppe ALS-patienter [28]. Dette blev yderligere valideret i et stratificeret studie på ALS-patienter, der bærer UNC13A-varianten, hvor Li plus fordobler overlevelsestiden [29], mens disse beskyttende virkninger af Li plus er diskutable i en heterogen ALS-population. Det er således klart, hvordan Li plus påvirker flere mål, som alle sandsynligvis vil bidrage til forbedringen af ​​ALS, såsom autofagi, der involverer Li plus hæmmende virkning på GSK- 3 og IP3-omsætning eller undertrykkelse af gliacelleaktivering i rygmarven [4].

Li plus inducerer autofagi for at modvirke ER-stress og ændret UPR og redder autofagsvigt, der forekommer i både ALS/FTD og BD [7, 28, 34, 35, 49, 66-72]. Bemærkelsesværdigt har UPR-markører (p-eIF2a, GRP78, GRP94, XBP1 og CHOP) vist sig at forudsige Li plus-respons hos bipolære patienter [70].

Li plus-responsive psykiatriske lidelser, såsom BD, depression og angst, kan ofte gå forud for ALS/FTD, og ​​patienter med psykiatriske lidelser, der modtager regelmæssig Li plus-behandling, har en reduceret forekomst af ALS og demens [73].

Dette bevis viser det endnu en gangneurodegenerativsygdomme og affektive lidelser kan dele fælles neurale mekanismer, hvor Li plus fungerer som terapeutisk, hvilket stærkt tyder på, at disse mekanismer er afgørende i ætiologien.

Li plus-effektivitet i PD er blevet dårligt undersøgt, og resultaterne indikerer, at det fortjener betydelige kliniske forsøg for at fastslå lovende neurobeskyttelse som foreslået af eksperimentelle modeller.

I en parkin mutant transgen mus forhindrer lave doser af Li plus motorisk svækkelse såvel som dopaminerg striatal degeneration, parkin-induceret striatal astrogliose og mikroglial aktivering. Disse resultater validerer yderligere Li plus som en potentiel terapi for PD [74]. Ved et første øjekast kan dette lyde mærkeligt, da Li plus ved at forhindre sensibilisering produceret af DA [75] forventes at dæmpe effektiviteten af ​​den langsigtede L-DOPA-respons, som repræsenterer en vigtig del af L-DOPA symptomatisk effekt. Asymptomatisk interferens af Li plus med PD kan således skjule den sygdomsmodificerende effekt produceret af Li plus, der virker på autofagi-afhængige igangværende degenerative trin [7, 69].

Alfa-synuklein, et hovedsubstrat for autofagi, akkumuleres i Lewy-legemer, som for det meste findes i skånede dopaminerge neuroner i substantia nigra pars compacta [76], såvel som i ekstra-nigrale neuronale populationer [77].

Desuden gengiver genetisk ablation af Atg7 specifikt inden for DA-neuroner fuldt ud PD-patologi, herunder dannelsen af ​​alfa-synuclein-farvede Lewy-legemer. Beviser, der peger på en nøglerolle af autofagi i DA-relaterede lidelser [78] og Li plus som en potentiel terapi for PD er blevet leveret [4].

Psykiatriske lidelser: BD, svær depressiv lidelse (MDD) og skizofreni

Li plus er konsekvent blevet rapporteret at være effektiv til at reducere selvmordsrisikoen både hos unipolære og bipolære patienter [83], hvilket muligvis virker på GABA [67] for at modulere aggression og impulsivitet [84-86] via autofagi [87] .

Li plus er ikke effektiv ved skizofreni, som dokumenteret af litteratur fra de seneste årtier (se [86] for en gennemgang). Selvom Li plus administreres sammen med specifikke antipsykotika for at lindre nogle bivirkninger, indebærer dette ikke nogen effekt af Li plus til behandling af skizofreni [88, 89]. Dette kan lyde uventet, da skizofreni og BD deler nogle funktionelle og symptomatiske træk. Faktisk bekræfter denne uoverensstemmelse i terapi, hvad der oprindeligt blev antydet af Emil Kraepelin, der i 1899 skelnede "dementia praecox" (videre kaldet skizofreni) fra "manio-depressiv", "manio-depressiv sindssyge" og manio-depressiv lidelse, i dag kaldet BD . En sådan sondring opretholdes i øjeblikket på trods af nogle modstridende hypoteser [90].

Vi ønsker ikke at beskæftige os med et sådant nosografisk problem; vi ønsker snarere at understrege, hvordan de uoverensstemmende virkninger af Li plus i disse lidelser kan stole på forskellige molekylære mekanismer, der virker ved skizofreni sammenlignet med BD'er, på grund af forskellige molekylære mål

Dette er et afgørende punkt, da skizofreni og BD deler nogle adfærdsændringer og neurotransmitterændringer (f.eks. DA og glutamat). Desuden er genetiske korrelationer og fælles gener mellem disse lidelser blevet vist [91-93].

Disse ligheder tyder på, at disse lidelser har nogle overlappende trin i deres molekylære mekanismer. Den simple kendsgerning, at Li plus er dårligt eller ikke effektivt ved skizofreni, tilskynder imidlertid til at undersøge, hvilke Li plus-afhængige eller Li plus-uafhængige molekylære veje, der findes i henholdsvis BD'er sammenlignet med skizofreni [94, 95].

Hvorfor er Li plus så effektiv ved BD og har en ringe effekt, hvis nogen, ved skizofreni? Vi vil diskutere en sådan forskel ved at påpege den cykliske natur af BD i modsætning til et progressivt forløb af skizofreni.

Det er vigtigt at bemærke, at de molekylære veje, der er impliceret i sensibiliseringsfænomenet, er afgørende ved skizofreni, BD såvel som i psykotogene virkninger af misbrugte psykostimulerende midler. Faktisk kan den cykliske karakter af BD være nøglen i det specifikke mønster af sensibilisering, som udvikler sig i en sådan lidelse, i modsætning til et progressivt forløb, som ellers finder sted ved skizofreni.

Li plus er effektiv til at undertrykke eller forsinke psykostimulant-induceret sensibilisering [96] ved at virke på nogle almindelige mekanismer, som også deles af skizofreni og BD.

Selvom begge lidelser deler sensibiliseringsmekanismer, er kun BD følsom over for Li plus, som forbliver på jagt efter en forklaring.

Vi foreslår, at der eksisterer en sensibiliseringsproces i begge lidelser, selvom tidsforløbet for en sådan sensibilisering divergerer, hvilket forklarer de forskellige resultater af en lignende farmakologisk manipulation.

Sensibilisering er en proces, hvorigennem gentagen intermitterende eksponering for en given stimulus, såsom stress, traumer eller psykostimulerende midler, fører til forbedrede adfærdsmæssige reaktioner på efterfølgende eksponering [97-99].

Tilstedeværelsen af ​​adfærdssensibilisering hos patienter med BD er blevet foreslået for at forklare tilbagefald og progressionen af ​​adfærdsdysfunktion [97, 100].

Virkningerne af psykostimulerende midler er relevante for at studere de molekylære mekanismer, der virker i sensibiliseringsprocessen, som finder sted ved psykiatriske lidelser og deles af skizofreni og BD. Faktisk, når psykostimulerende midler er kronisk misbrugt, kan psykotiske eller maniske symptomer opstå, hvilket yderligere vidner om et promiskuøst overlap mellem molekylære mekanismer, der virker i disse lidelser.

Derfor fokuserer vi her på virkningerne af psykostimulanter på neurale tilpasninger, der ligger til grund for stofmisbrug og psykotisk udvikling, for gennem sensibiliseringsprocessen at fremhæve, hvilke træk der deles eller ej mellem skizofreni og BD.

Li plus, dopamin-relateret sensibilisering og celle-clearing systemer

Gentagen administration af amfetamin (AMPH) inducerer adfærdssensibilisering, hvilket afslører en egnet manisk-lignende præklinisk model [101-103]. Den translationelle validitet af sensibilisering over for psykostimulerende psykologisk stress [97, 104-106] understøttes også af overlapningen af ​​deres neurale virkninger, især på dopaminerg transmission. Dette kan også forklare, hvorfor AMPH inducerer maniske symptomer hos både raske frivillige og BD-personer [107].

Kronisk kokain i den prækliniske model producerer adfærdssensibilisering og reducerer -catenin-niveauer i den præfrontale cortex, amygdala og dorsale striatum. Følgelig er GSK-3 aktivitetsniveauer i disse områder øget [108]. Li plus behandling redder -catenin-niveauer og blokerer kokain-induceret sensibilisering [108]. Disse resultater stemmer overens med Li plus -induceret GSK-3-hæmning og den følgende stigning i -catenin-niveauer. Imidlertid viser kontrasterende resultater øgede -catenin-niveauer inden for nucleus accumbens, der er parallelt med ekspressionen af ​​kokainsensibilisering, idet begge fænomener reddes af Li plus-administration [109, 110], hvilket skaber et scenarie, hvor Li plus-effekter virker modstridende.

Den mulige involvering af neurotransmittere er blevet anbefalet for at forklare disse forskelle og rollen af ​​neurale netværk, hvor gensidige påvirkninger mellem hjerneområder kan påvirke dem forskelligt [109].

Metamfetamin (METH) såvel som andre psykostimulerende midler producerer almindeligvis psykoser med positive symptomer, der ligner dem ved skizofreni. En sådan effekt gør brug/misbrug af METH almindeligvis betragtet som en eksperimentel model for skizofreni. Høj præsynaptisk DA-syntese og frigivelse er ejendommelig for skizofreni [111-113]; ligeledes er de psykostimulerende virkninger af METH afhængige af øget DA-syntese og massiv DA-frigivelse inden for limbiske og dorsale striatale områder, såvel som unormal stimulering af postsynaptiske DA-receptorer (DAR'er), hovedsageligt D1-subtypen (D1R'er) [114, 115]. På den anden side er skizofrene patienter overfølsomme og overresponsive på AMPH'er [98, 111]. METH dysregulerer en række følsomhedsgener for skizofreni, såsom DISC1, NRG1/ErbB4 og CRMP2, som vides at være involveret i reguleringen af ​​præsynaptisk DA-frigivelse eller postsynaptiske D1R-relaterede kaskader. Bemærkelsesværdigt, de konvergerer alle på mTOR-signalering, således aktiverer unormal stimulering af D1Rs betydeligt mTOR, som hæmmer autofagi-maskineriet [116]. Dette tyder på, at ændrede mTOR- og svækkede autofagiveje repræsenterer et fælles knudepunkt mellem

psykostimulant-induceret neuroplasticitet og skizofreni. METH svækker aktiviteten af ​​ubiquitin-proteasomsystemet (UPS),

som i høj grad er afhængig af DA [117-122]. Proteasom

Fig. 2 Lithium, amfetamin-relateret sensibilisering og celle-clearing-systemer. Lithium hæmmer IMPase og IPPase, såvel som PKC og GSK3, som udløses nedstrøms for dopamin GPCR'er. Dette resulterer i reduceret produktion og phospho-tau/fejlfoldede proteiner og redning af celle-clearing-systemer, som er svækket af mTOR-hyperaktivering placeret nedstrøms for D1 DA-receptorer og/eller af unormale mængder phospho-tau. Samtidig adskiller lithium de GSK3- -aktiverende proteiner -ARR og PP2A fra det kompleks, de danner med GPCR'er/AKT, og målretter dem imens til nedbrydning af celle-clearing-systemerne. På denne måde justerer lithium dopaminubalancer, der opstår efter psykostimulerende indtagelse/administration, og unormal aktivering af GPCR'er og relaterede downstream-signalveje regulerer DA præsynaptisk frigivelse og receptorer og postsynaptiske DAR'er. Aktivering af DAD2-receptorsubtype (D2R'er) bidrager til ekspressionen af ​​DA-afhængige METH-inducerede adfærdsændringer også via et signalkompleks bestående af -arrestin 2 (-arr2), AKT og proteinphosphatase -2A (PP2A) , som Li plus er en direkte hæmmer af GSK-3 og også hæmmer GSK-3-aktivitet i cellen gennem en indirekte mekanisme, der involverer Akt-aktivering. Li pluss evne til at forstyrre -arr2-medieret Akt/GSK- 3-signalering bidrager til at undertrykke adfærdseffekterne af forbedret DA-transmission (fig. 2, [123-127]).

D2R'er aktiverer et signalkompleks bestående af -arr2, Akt og PP2A, som aktiverer GSK-3 [123-126, 128, 129] og fremmer DA-afhængige adfærdsændringer induceret af METH. Li plus modvirker DA-relateret adfærdssensibilisering gennem inhibering af GSK -3 (fig. 2, [123-127]). Alle komponenter i komplekset, der aktiverer GSK3, inklusive -arr2, AKT og PP2A, er UPS-substrater, hvis inhibering, på samme måde som METH og DA, aktiverer GSK-3, mens vi, baseret på dette bevismateriale, foreslår, at forekomsten af ​​sensibilisering i en undertype af BD kan være relevant for det terapeutiske resultat af Li plus i den samme BD-fænotype. Dette kan gøre det muligt at udlede, hvilke molekylære mekanismer der er relevante for de terapeutiske virkninger af lithium i BD.

Li plus er notorisk yderst effektiv i BD1 sammenlignet med den hypomane fase, der karakteriserer type 2 lidelsen (BD2). Selvom nytten af ​​en sådan skelnen mellem BD1 og BD2 ikke deles enstemmigt [132], repræsenterer den et vigtigt element for at forstå virkningen af ​​Li plus, sammen med afstumpet Li plus-effekt på BD-depression sammenlignet med mani.

Beviser for Li plus terapeutisk effekt i BD1 indikerer klart, at dens virkning er tæt forbundet med lidelsens særlige træk, nemlig cyklicitet. Faktisk er det legitimt at udlede, at i den fase, hvor manien gradvist stiger ("mani stiger"), som udtrykt ved adfærdsfænotype, har Li plus en slags højere "affinitet" [133] for neurale begivenheder, der ansporer den "maniske stige."

Faktorerne, der er impliceret i denne affinitet, bør søges i den "dynamiske" status af systemer, hvor en række molekylære maskineri ville være "i ild" op til toppen. Faktisk "udvikler" syndromet sig gradvist hen imod det fulde udtryk for den maniske fase (fig. 3). De molekylære faktorer i denne "dynamiske" tilstand er en seriøs kandidat til at afsløre, hvilke mekanismer der tillader lithium at være mest effektiv i denne fase af BD1.

Som rapporteret ovenfor er sensibilisering drevet af molekylære veje forbundet med DA-transmission, som ejer en afgørende rolle i BD [134]. Hjerne-DA under "mani stigende"-fasen er dramatisk og producerer sensibilisering, som tydeligt angivet af adfærdsmæssige, neurale og farmakologiske beviser ([134], til gennemgang).

Det er vigtigt, at sensibilisering udvikler sig forskelligt i forskellige lidelser. Således, som det også fremgår af adfærdsændringer, nås toppen af ​​mani i BD1 i den tidsmæssige rækkefølge af uger. Psykostimulant-induceret sensibilisering falder ind i et lignende (endnu kortere) tidsvindue. Ved skizofreni udvikles processen, også kaldet endogen sensibilisering [135], over en længere periode.

cistanche phelypaes

I hver sygdom kan der skelnes mellem to stadier under progressionen: den ene fører til en ændring i neural aktivitet op til "peak", mens den anden stabiliserer en stabil tilstand af modificeret aktivitet, når toppen er forbi. Faktisk, i BD, genopretter manifasen sig mod en tilpasning, der fører til en efterfølgende fase (euthymi eller depression). Molekylære mekanismer er for det meste overlappende i disse tre sygdomstilstande; men da de forekommer i henhold til et andet tidsforløb, vil de sandsynligvis engagere sig i forskellige og specifikke molekylære veje. En sådan anderledes progression kan forklare den betingede effektivitet af Li plus baseret på tidsvinduet, når det administreres.

På sidelinjen, lad os kort overveje, at når den maniske fase er overstået, er nogle af de molekylære veje involveret i "manistigning" også involveret i depressionsfasen [126], muligvis for at modvirke sensibiliseringsjusteringerne gennem omvendte mekanismer. Dette kan overskride den nødvendige tilpasning, og dermed frembringe et resultat, som er det "modsatte" af mani. Det kan antages, at Li pluss virkning på disse veje modvirker depressiv stemning; ikke desto mindre er det biologiske substrat, som Li plus binder til, ikke rigeligt nok til at tillade stokastisk Li plus-binding at være tilstrækkelig i et kort tidsinterval. Dette ville ikke tillade Li plus fuldt ud at udtrykke sin farmakologiske aktivitet. Dette synspunkt understøttes af prækliniske beviser, der viser, at AMPH-abstinenser efter en gentagen administration inducerer depressiv-lignende adfærd [99, 136]. Imidlertid kunne Li plus opretholde en afstumpet depressiv stemning ved at balancere neurale mekanismer, der ligger til grund for motivationssystemer, som er reguleret af DA-transmission [106, 134, 137].

Denne progression leder tankerne hen på en sætning af en værdsat forsker i BD, Athanasios Koukopoulos, "Mania er ilden og depressionen dens aske" [138, 139]. Dette fører til at overveje en afgørende effekt af Li plus handling, nemlig evnen til, når manifasen er overstået (korrigeret), at opretholde en funktionel balance, der fører til "stabilisering".

Det er vigtigt at overveje, at den terapeutiske effekt (selvom i en betydelig procentdel af patienterne) er relevant i BD1, i mange tilfælde af psykostimulerende sensibilisering, selvom den praktisk talt er fraværende i tilfælde af skizofreni, når dens effekt er minimal ved hurtig cykling og i BD2.

Større forskelle i sensibilisering mellem disse lidelser er baseret på tidsforløbet og intensiteten (sværhedsgraden) af ændret biokemi, lægemiddelfølsomhed og forstyrrende adfærd. De tydeligste forskelle i tidsforløbet forekommer mellem BD1 og

skizofreni såvel som mellem langsomt vs hurtigt cyklende BD1, mens den mest relevante forskel i symptomintensitet af den maniske fænotype er mellem BD1 og BD2 eller "blandede" tilstande [140].

Det er vigtigt, at en væsentlig stigning i DA-transmission efter akut AMPH-udfordring blev observeret hos patienter med skizofreni sammenlignet med raske kontrolpersoner. Disse virkninger var tydelige hos patienter, der var ved sygdommens begyndelse, og som aldrig tidligere har været udsat for neuroleptika, eller hos patienter, der oplevede en episode med forværring af sygdom, men ikke i en remissionsfase [111]. Disse beviser indikerer, at DA-hyperaktivitet er til stede hos den skizofrene patient ved symptomernes begyndelse, i tilbagefaldsfaserne og muligvis i den prodromale periode.

Dette tyder på, at markant Li plus-effektivitet i BD1 skyldes en massiv DA-aktivering, efterfølgende sensibilisering og molekylære mekanismer, der aktiveres langt i overskud sammenlignet med andre lidelser. De molekylære substrater aktiveret af DA-overbelastningen kunne tilbyde Li plus en privilegeret "hooking", der ville resultere i effektiv regulatorisk handling og til gengæld effektiv terapi.

DISKUSSION, BEGRÆNSNINGER OG KONKLUSIONER

I nærværende manuskript fokuserede vi på de terapeutiske virkninger af Li plus for at fremhæve almindelige virkningsmekanismer i forskellige neuropsykiatriske lidelser. Disse mekanismer giver værdifuld information til at hjælpe med at forstå ætiologien af ​​lidelser, som de er involveret i, og peger på mulige terapeutiske udviklinger. Li plus modulerer en række biokemiske veje i hjernen involveret i neuroplasticitet og neurobeskyttelse.

Li plusneurobeskyttendehandling er afhængig af moduleringen af ​​flere intracellulære veje involveret i ER-stress, mitokondriel funktion, Ca2 plus toksicitet, UPR og autofagi. Virkningerne på autofagimaskineriet forbliver de vigtigste molekylære mekanismer til at forklare de beskyttende virkninger af Li plus forneurodegenerativsygdomme, som indikerer, hvordan Li plus udnytter lignende molekylært maskineri til at ændre forløbet af forskellige lidelser, der tilhører forskellige domæner.

Sådant molekylært maskineri kan have enneurobeskyttendeog neurotrofisk virkning på AD og andre degenerative demenssygdomme. Faktisk opregulering af GSK-3 aktivitet, som hæmmes af Li plus ,

forekommer i AD.

En svigt af autofagi-afhængig håndtering af fejlfoldede proteiner hæmmer clearance af disse substrater, der akkumuleres i cellen. Derfor er en fælles patogenese underliggendeneurodegenerativlidelser er blevet forbundet med autofagi-hæmning på grund af mTOR-aktivering. Almindelige mekanismer er involveret i Li plus beskyttende effekter ineurodegenerativALS/FTD sygdom som vist ved signifikant forbedring af motorisk funktion ved behandling med Li plus i løbet af de sidste to årtier i kliniske og prækliniske undersøgelser.

Li plus egenskab til at modulere autofagi tilbyder potentielle terapeutiske strategier til behandling af neuropsykiatriske lidelser og understreger en korsvej, der forbinder autofagi,neurodegenerativlidelser og humørstabilisering (antimanisk aktivitet). Bemærkelsesværdigt er det, at de molekylære hændelser i udviklingen af ​​mani vedrører neuroplastiske mekanismer, der er impliceret i neurotransmission, såvel som mekanismer afneurodegeneration.

Sensibilisering er en neuroplastisk proces, der er afgørende i patogenesen af ​​de vigtigste affektive lidelser, selv små forskelle i sensibiliseringsprocessen mellem disse lidelser kan hjælpe med at identificere, hvorfor nogle af dem er følsomme over for Li plus, hvilket er tilfældet med BD1. Sensibilisering af psykostimulanter er drevet af molekylære veje forbundet med DA-transmission og peger på en række mekanismer involveret i psykopatologi, de fleste også afgørende ineurodegenerativlidelser.

Li plus, som det er almindeligt anerkendt, har multifunktionel kraft i den forstand, at det påvirker forskellige molekylære veje. I tilfælde af den maniske fase af BD1 kan de mange veje og de forskellige mekanismer, som Li plus virker på, udgøre et multifunktionelt kompleks, der fremmer dets aktivitet (fig. 1).

Under "mani stigende" rekrutterer sensibilisering på det intracellulære niveau et antal molekylære veje, der matches af det samme antal substrater, der binder Li plus.

cistanche sundhedsfordel: anti-Parkinsons sygdomme

Sensibiliseringsprocessen udvikler sig gennem dysregulering af forskellige DAR-subtyper, hovedsageligt D1, D2 og D3, på det præsynaptiske og/eller postsynaptiske niveau [126], herunder involvering af DA-transportøren. Det skal erindres, at selvom mesoaccumbens og striatale veje er markant påvirket, har kortikale strukturer, der regulerer subkortikale områder i integrerede systemer, en grundlæggende rolle. På grund af sensibilisering gennemgår monoaminerge systemer i den mediale præfrontale cortex således receptor- eller metaboliske tilpasninger, der ikke er parallelle med dem, der finder sted inden for subkortikale områder [105, 106, 132, 141-143]. Derfor vil molekylære veje implicerede ændringer i netværk sandsynligvis give yderligere substrater for Li plus-effektivitet.

Bemærkelsesværdigt kan nogle tilsyneladende modstridende handlinger af Li plus på molekylære og/eller systemniveauer være vidne til en samtidig aktivitet på disse forskellige systemer eller undersystemer [14, 144].

Den unikke terapeutiske effekt af Li plus i mani kan også være baseret på ionens evne til at virke på en lang række molekylære veje og faktorer, der regulerer neurotransmission [145], neuroplasticitet og neurobeskyttelse. Det kan antages, at funktionelle ændringer i "mani stigende" bringer molekylære begivenheder i spil, som Li plus engagerer sig i for at modvirke bevægelsen væk fra steady-state (homeostase). Bemærkelsesværdigt har Li plus vist sig at blive "tiltrukket" fra hjerneneuroner hos BD-patienter og ikke fra raske forsøgspersoner [133], hvilket viser en "affinitet" af ionen til dysfunktionelle neurale molekylære substrater. Denne affinitet kan også moduleres af genetiske faktorer, der åbenlyst er impliceret i individuelle forskelle i terapeutisk effekt. Ved hurtige cyklingsforstyrrelser udelukker symptomerne på de to tilstande på kort tid en cyklicitet, der karakteriserer BD1's fremskridt. Det er fristende at antage, at en lavere effekt af Li plus i disse lidelser skyldes en mangel på cyklicitet og et længere tidsforløb og mere intense biokemiske ændringer. Dette står i skarp kontrast til, hvad der sker i BD1, og det formodes at forhindre et væsentligt substrat i at blive hægtet af Li plus for dets effektive terapeutiske virkning. De mange funktioner af Li plus beviser dens exceptionelle farmakologi, som kan hjælpe med at belyse dets virkningsmekanismer. Li plus-handlinger kan tjene som en guide mod en multilægemiddelstrategi og en forbedret udvikling af en mere effektiv terapeutisk tilgang.

Vores opfattelse er ikke blottet for begrænsninger. Vi overvejede molekylære mekanismer, der er fælles for en række lidelser, hvilket fremhæver deres rolle ineurodegenerationog neurobeskyttelse, der adresserer autofagimaskineri som en relevant mekanisme for neural regulering og dysregulering i beggeneurodegenerativog psykiatriske lidelser. En potentiel begrænsning består i manglen på dyb analyse af, hvordan alle disse mekanismer fører tilneurodegeneration, i forskellige neuronale populationer inden for forskellige hjerneområder. Faktisk forekommer en skarp hjernevævsændring ved neurodegenerative lidelser såvel som ved skizofreni og BD [146].

cistanche tubolosa fordele: neurobeskyttelse

En anden begrænsning, som i sagens natur er analyseret i den foregående tekst, er manglen på en omfattende analyse af forskellige cellepopulationer, herunder forskellige interaktioner mellem neurale netværk såvel som neuroner og glia [147, 148] Disse inkluderer en specifik analyse af neuroner, der er vært inden for specifikke hjerneområder at være en del af komplekse netværk, hvis forbindelser kan favorisere eller dæmpeneurodegenerativprocesser [131] En sådan mangel på diversificeret analyse kan være afgørende, når der henvises til den sensibiliseringsproces, der tager et centralt stadium i scenariet, der er angivet her. Faktisk fokuserede vi målrettet og måske på en forudindtaget måde på DA-transmissionsdysregulering, hvilket førte til at fremhæve forskellige typer DAR'er, hvis ændring kan producere forskellige effekter afhængigt af, om de er præsynaptiske eller postsynaptiske. Desuden modtager dopaminerge neuroner forbindelser fra en række neuroner i gensidige DA kortikale-subkortikale netværk med forskellige neurotransmittere og neuromodulatorer, som igen kan modulere neurodegenerative processer. Dette er blot eksempler, der viser, hvordan man forstår de processer, der behandles her; et bredere systemperspektiv er påkrævet hos mennesker og prækliniske modeller for at nå relevante translationelle resultater.

Faktisk kan billeddannelse og molekylære analysemetoder lette opdagelsen af ​​molekylære og neuroadfærdsmæssige biomarkører. Fra dette perspektiv viser Li plus et ekstraordinært værktøj til at forstå patogene mekanismer og til at udvikle effektive terapier.

Med risiko for at virke for meget "konservativ" bekræfter vi på ny det unikke ved Li plus både som et terapeutisk middel og som et ekstraordinært værktøj i neurovidenskabelig forskning. Dette er baseret på dets evne til på samme tid at fremme neurotransmission og neurobeskyttelse. Disse egenskaber afslører også, at psykiatriske og neurologiske lidelser deler fælles dysfunktionelle molekylære mekanismer, der kan afhjælpes i lige så høj grad både vedrørende symptomatisk helbredelse og sygdomsmodificerende begivenheder.