Neurobeskyttende og immunmodulerende virkning af det endocannabinoide system under neuroinflammation

For mere information:ali.ma@wecistanche.com

Abstrakt: Endocannabinoider (CB'er) er lipid-baserede retrograde budbringere med en relativt kort halveringstid, der produceres endogent og, efter binding til de primære cannabinoidreceptorer CB1/2, medierer flere mekanismer for intercellulær kommunikation i kroppen. Endocannabinoid signalering er impliceret i hjernens udvikling, hukommelsesdannelse, indlæring, humør, angst, depression, spiseadfærd, analgesi og stofmisbrug. Det er nu anerkendt, at det endocannabinoide system ikke kun medierer neuronal kommunikation, men også styrer krydstalen mellem neuroner, glia og immunceller og dermed repræsenterer en vigtig aktør inden for den neuroimmune grænseflade. Generering af primære endocannabinoider ledsages af produktionen af ​​deres congenere, N-acylethanolaminerne (NAE'er), som sammen med N-acvlneurotransmittere, lipoaminosyrer og primære fedtsyreamider omfatter udvidede endocannabinoid/endevanilloide signalsystemer. De fleste af disse forbindelser binder ikke CB,2, men signalerer via adskillige andre veje, der involverer den transiente receptorpotentiale kationkanal underfamilie V medlem 1 (TRPV1), peroxisomproliferatoraktiveret receptor(PPAR)- og ikke-cannabinoid G-protein koblede receptorer (GPR'er) til at mediere antiinflammatoriske, immunmodulerende og neurobeskyttende aktiviteter. In vivo-generering af cannabinoidforbindelserne udløses af fysiologiske og patologiske stimuli og formidler, specifikt i hjernen, finregulering af synaptisk styrke, neurobeskyttelse og opløsning afneuroinflammation. Her gennemgår vi endocannabinoidsystemets rolle i iboende neurobeskyttende mekanismer og dets terapeutiske potentiale til behandling afneuroinflammationog tilhørende synaptopati.

Nøgleord: endocannabinoider; N-acylethanolaminer;neuroinflammation; glutamat-medieret excitotoksicitet; neurodegenerative sygdomme; synaptisk plasticitet

Højdepunkter

•Retrograd endocannabinoid signalering giver en mekanisme, hvorved neuroner kan

regulerer hurtigt styrken af ​​deres synaptiske input.

•Stimulering af postsynaptiske neurotransmitterreceptorer og vedvarende Ca2 plus-tilstrømning er en potent trigger for produktionen af ​​endocannabinoider (eCB'er) og deres congenere.

•Neuroinflammation og ændringer i endocannabinoid signalering er impliceret i flere neurologiske lidelser.

•Den aktivitetsafhængige kollega af glutamat og eCB'er fra synapser kontrollerer mikroglial tiltrækning, sekretion af pro-inflammatoriske og pro-overlevelsesfaktorer og definerer synapsestabilitet under inflammation og excitotoksicitet.

•Den farmakologiske hæmning af eCB-nedbrydning udøver en primær effekt på skadede steder, hvor disse mediatorer aktivt produceres de novo.

•Det endocannabinoide system formidler kommunikation inden for trepartssynapsen under udvikling og opløsning afneuroinflammation. 

Introduktion

Neuroinflammationbetragtes bredt som betændelse i centralnervesystemet (CNS), der omfatter hjernen og rygmarven. Den inflammatoriske proces er drevet af frigivelsen af ​​pro-inflammatoriske mediatorer såsom cytokiner, prostaglandiner og reaktive oxygen- og nitrogenarter af aktiverede endotel- og gliaceller med efterfølgende infiltration af perifere inflammatoriske celler i CNS. Som en konsekvens,neuroinflammationkan føre til ødem, vævsskade og tab af neuronale funktioner samt accelerere og forårsage kognitiv svækkelse og neurodegenerative sygdomme. Almindelige udløsere af kroniskeneuroinflammationomfatter toksiske metabolitter, skadelige selvproteiner under autoimmunitet, aldring, bakterielle og virale infektioner samt traumatisk hjerne og rygmarvsskade. Endocannabinoidsystemet (ECS), bestående af cannabinoidreceptorerne CB1 og CB2, deres vigtigste endogene ligander 2-arachidonylglycerol (2-AG) og arachidonoylethanolamid (AEA eller anandamid), og deres syntetiserende og nedbrydende enzymer, spiller en afgørende rolle i den iboende reaktion påneuroinflammation, hjerneskade og neurodegenerative sygdomme [1-3].

Klik for at cistanche deserticola ma for neurobeskyttelse

Dette system bliver nu udvidet med ligander, der ikke viser affifinitet for CB1/2, men som viser cannabimimetisk aktivitet og kan modulere handlingerne af ægte eCB'er. N-acylethanolaminer genereret som AEA-kongenere sammen med lipoaminosyrer og acylkonjugater af neurotransmittere udøver deres biologiske aktiviteter gennem forskellige receptorer såsom peroxisomproliferator-aktiveret receptor (PPAR)- [4], transient receptorpotentiel kationkanal underfamilie V medlem 1 (TRPV1) og ikke-cannabinoid G-protein koblede receptorer (GPR'er). Disse forbindelser såvel som ægte eCB'er, deres molekylære mål, overordnede samspil og metabolisme omfatter endocannabinoidomet, der har en dybtgående rolle i homøostatisk respons på skadelige endogene og eksogene stimuli. Eksistensen af ​​flere mål og ruter for ligandsyntese og nedbrydning i endocannabinoidomet muliggør kompleks scanning af cellulære tilstande og muliggør en stramt reguleret respons på relevante ændringer. Af særlig interesse er involveringen af ​​dette system i iboende beskyttende reaktioner mod inflammatoriske og neurodegenerative processer i hjernen, da målrettet manipulation af dette system har et højt terapeutisk potentiale. I denne gennemgang giver vi et overblik over det immunregulerende og neurobeskyttende potentiale af endocannabinoidomet underneuroinflammation. 

Konklusioner

Neuroinflammationer forårsaget og/eller ledsaget af infiltration af immunceller gennem BBB og sekretion af en række pro-inflammatoriske cytokiner og andre molekyler med neurotoksisk potentiale. Disse ændringer sammen med glutamatreceptor-medieret neurotoksicitet og neurodegenerative processer ligger til grund for patogenesen af ​​flere neuropatologier, blandt dem erAlzheimers sygdom, amyotrofisk lateral sklerose, slagtilfælde, multipel sklerose og Parkinsons sygdom. Bakteriel og viral infektion, traumatisk skade og autoimmun sygdom kompromitterer integriteten af ​​BBB og fremmer overgangen af ​​systemisk inflammation tilneuroinflammation. Vedligeholdelse eller genopretning af den selektive permeabilitet af blod-hjerne-barrieren er en af ​​de terapeutiske strategier under systemisk inflammation for at forhindre systemisk inflammation i at sprede sig til CNS.

Samspillet mellem ægte ECB og ligander, der nu tilhører udvidet ECS, gør det muligt at tage hensyn til alle relevante molekylære mål for terapi afneuroinflammation-associerede neuropatologier. Interferensen af ​​PCB-kongenere med enzymatisk nedbrydning eller endocannabinoid signalering tyder på deres rolle i at justere aktiviteten af ​​primære eCB'er. 'Entourage-effekten' af de producerede ikke-cannabinoide 2-acylglyceroler, NAE'er og N-acylneurotransmittere kan tjene som en yderligere fin regulator af cannabinoidaktivitet. Resident mikroglia og astrocytter er tæt koblet til funktioner af aktive synaptiske kontakter og er stærkt involveret i inflammatorisk progression, pro-overlevelsesændringer og opløsning af neuroinflammation. Disse celler fremmer neuronal overlevelse, synaptogenese, induktion af rygsøjlen og belysning og beskytter neuroner mod toksiske metabolitter.

Bidraget Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5431 23 af 35 eCB-knapper, der signalerer til den funktionelle kobling af neuroner, astrocytter og mikroglia, tyder på, at i tråd med opfattelsen af ​​tredelte synapser, er mikrogliaceller ligeværdige deltagere i sådan kommunikation. Ved at blive aktiveret under immunresponset bidrager mikrogliaceller til opløsningen afneuroinflammation; dog er kronisk aktivering af mikroglia skadelig for neuroner og bidrager til udviklingen af ​​synaptopati i forskellige neurodegenerative sygdomme. Komponenter af ECS spiller en aktiv rolle i reaktiviteten af ​​disse celler under inflammation, dæmper produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner og medierer neurobeskyttelse mod glutamat-receptor-medieret excitotoksicitet, iskæmi og oxidativt stress. Normal synaptisk aktivitet såvel som patologisk overstimulering af postsynaptiske neurotransmitterreceptorer er en potent trigger for produktionen af ​​eCB'er og ikke-cannabinoide NAE'er. Glutamat-inducerede endocannabinoider [78] fra aktive synapser og skadede steder kan tiltrække residente mikrogliaceller [76,79].

Tæt strukturelt og funktionelt samarbejde mellem synaptiske kontakter, astrocytter og mikroglia muliggør en meget dynamisk respons på synaptiske begivenheder. Retrograd endocannabinoid signalering er impliceret i flere former for kort- og langsigtet synaptisk plasticitet. Disse lipidmediatorer når de præsynaptiske steder i de samme eller andre synaptiske kontakter og hæmmer ved binding til CB1/2 den synaptiske vesikelfusion og neurotransmitterfrigivelse. Dette er hvordan synaptiske kontakter dynamisk justerer deres styrke og kan forstærke/deprimere responsen afhængigt af nuværende input. Frigivne eCB'er har et begrænset virkeområde på grund af korte halveringstider og forskelle i CB-receptorekspression på celler i nærheden.

Således dannes koncentrationsgradienten af ​​eCB'er på stedet for deres syntese. Dette gør den farmakologiske hæmning af eCB-nedbrydning primært effektiv på skadede steder, hvor de produceres aktivt. De nye, meget selektive hæmmere af FAAH og MAGL med en god sikkerhedsprofil kan blive prospektive midler med anti-nociceptiv, anxiolytisk og antiinflammatorisk aktivitet og målrettet virkning. Det overordnede samspil og metabolisme af endogene ligander af CB1/2, TRPV1, GPR55 og GPR18 er nu integreret i "endocannabinoidomet", som er aktivt involveret i den iboende respons på inflammation og neuroinflammation. Polymodaliteten af ​​dette system giver et bredt felt til udvikling af højeffektive neurobeskyttende midler til terapi af inflammationsassocieret synaptopati.