Den terapeutiske rolle af ketogen diæt i neurologiske lidelser del 2

2.3. Indvirkningen af ​​den ketogene diæt på insulinsignalering

Insulin er et hormon, der produceres af bugspytkirtelceller, og som øger cellernes glukoseoptagelse og derved reducerer blodsukkerniveauet [60].

Hormoner er vigtige kemikalier i den menneskelige krop, som udskilles af endokrine kirtler. Hormoner har en bred vifte af virkninger og kan kontrollere mange fysiologiske funktioner i den menneskelige krop, herunder hukommelsen. Effekten af ​​hormoner på hukommelsen varierer fra person til person, men de fleste undersøgelser viser, at visse hormoner kan forbedre hukommelsen og forbedre kognitive evner.

Thyroxin er et hormon, der fremmer hjernecellevækst. Forskning viser, at mennesker, der mangler skjoldbruskkirtelhormon, er tilbøjelige til problemer som hukommelsessvækkelse og kognitiv tilbagegang. Hvis mennesker med skjoldbruskkirtelsygdom ikke behandles i tide, kan deres hukommelse og tænkeevne blive påvirket.

Testosteron er et andet vigtigt hormon, der har betydelige positive virkninger på hjernen hos både mænd og kvinder. Forskning viser, at testosteronniveauet er stærkt forbundet med hukommelsen. Mennesker med lave testosteronniveauer er mere tilbøjelige til at opleve hukommelsestab. Stigende testosteronniveauer kan forbedre kognitive og hukommelsesevner betydeligt.

Ud over thyroxin og testosteron har andre hormoner som østrogen og kortikosteroider også vist sig at være relateret til menneskets hukommelse. Østrogen har en beskyttende effekt på hjernen, kan forhindre hjernealdring og kan også forbedre hukommelsen. Kortikosteroider har en indvirkning på hukommelsen under forhold med stress og angst, hvilket kan føre til hukommelsestab.

Bevæbnet med disse resultater kan folk tage nogle skridt for at forbedre deres hukommelse. Du kan fx opretholde en sund livsstil, opretholde tilstrækkelig søvntid, motionere mere, bevare en god mentalitet osv. Hvis der er ubalance i hormonniveauet, kan det selvfølgelig justeres og behandles med lægens råd.

Alt i alt har hormoner en stærk indflydelse på hukommelsen, men ikke alle hormoner har en positiv effekt på hukommelsen. Hvis du vil bevare en god hukommelse, skal du lave noget praktisk arbejde, såsom at opretholde en sund livsstil, tilføre næringsstoffer osv. Gennem disse tiltag kan vi bedre beskytte vores hjerner og forbedre hukommelsen og kognitive evner. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola har antioxidant-, anti-inflammatoriske og anti-aldringseffekter, som kan hjælpe med at reducere oxidation og inflammatoriske reaktioner i hjernen og derved beskytte nervesystemets sundhed. Derudover kan Cistanche deserticola også fremme væksten og reparationen af ​​nerveceller og dermed forbedre forbindelsen og funktionen af ​​neurale netværk. Disse effekter kan hjælpe med at forbedre hukommelsen, indlæringsevnen og tænkehastigheden og kan også forhindre udviklingen af ​​kognitiv dysfunktion og neurodegenerative sygdomme.

Klik på kender måder at forbedre hjernens funktion

Manglen på vævsfølsomhed over for insulin, det vil sige insulinresistens, såvel som mangelfuld sekretion af dette hormon er forbundet med type 2 diabetes mellitus ('T2D), defineret nu som en pandemi i det 21. århundrede [60-63] . Ikke desto mindre er dens virkning ikke begrænset til perifere væv.

Insulin krydser blod-hjerne-barrieren og binder sig til insulinreceptorer (lR'er) i hjernen, hvilket resulterer i aktivering af signalveje [64]. Imidlertid er visse strukturer i hjernen, som hypothalamus, mere modtagelige for dens virkning på grund af fraværet af BBB, som tillader insulin at passere mere frit [65]. Pl3K/Akt-kaskaden er en af ​​de vigtigste signalveje aktiveret af insulin [64.

Det kan efterfølgende aktivere andre veje såsom asmTORC1, GSKЗ og Foxà transkriptionsfaktorer, som er involveret i mange neuronale funktioner [66]. Disse veje har også potentialet til at føre til neuronernes død via fjernelse af beskadigede proteiner eller øget fosforylering af tau-proteiner, hvilket er en af ​​de patologier, der observeres ved Alzheimers sygdom [67].

Der er begrænset information om virkningen af ​​KD på insulinsignalering i hjerneforskningen viser, at insulin kan regulere udskillelsen af ​​neurotrofiske faktorer og neurotransmittere og også interagere med det gastrointestinale mikrobiom [15]. Gupta et al. [68 fokuserede på insulins mulige antidepressive effekt på det forstyrrede neurotransmittersystem ved diabetes.

Insulinadministration til mus med streptozocin-induceret diabetes fremkaldte højere musescore i tvungen svømmetest, halesuspensionstest og spontan bevægelsesaktivitet sammenlignet med raske mus.

Derudover viste de diabetiske mus højere serotoninniveauer og reduceret monoaminoxidase (MAÃ) A- og B-aktivitet i hjernen. Når man tager i betragtning, at nedsat insulinsignalering i hjernen er stærkt forbundet med Alzheimers sygdom [69-74], kan en påvirkning af niveauerne af dette hormon forbedre en patients tilstand.

Undersøgelser i de sidste par år bekræfter, at KD øger insulinfølsomheden og reducerer udsving i glukoseniveauer 75-77].

Denne effekt kommer til udtryk ved højere score på kognitive tests, nemlig Montreal Cognitive Assessment, hvilket tyder på, at KD kan have en betydelig indflydelse på at lindre insulinresistens i hjernen 75,76 Casestudier af forsøgspersoner, der lider af Alzheimers sygdom (heterozygote ApoEe4-bærere rapporteret af Stoykovich et al. al. [75 og Morrill et al. 76] viste, at behandling med KD i 10 måneder reducerede (1) fastende glukoseniveauer med 24-25%, (2) fastende insulin med 67-85,3%%, (3) homøostatisk modelvurdering for insulinresistens (HOMA-IR) med henholdsvis 75-88,8 %.

Endvidere er et randomiseret kontrolleret forsøg udført af Fortier et al. [77 viste, at administration af ketogene drikkevarer til patienter med milde kognitive underskud i flere måneder resulterede i forbedret episodehukommelse, sprogfærdigheder og eksekutiv funktion.

2.4. Indvirkningen af ​​den ketogene diæt på oxidativ stress

Produkter af cellulær respiration, reaktive oxygenarter (ROS) og reaktive nitrogenarter (RNS), er meget reaktive, og når deres afgiftning er nedsat, kan de forårsage lipidperoxidation, cellemembran, DNA og proteinskader [78].

Ubalancen mellem produktionen af ​​ROS og RNS og deres utilstrækkelige neutralisering defineres som oxidativt stress. Det ser ud til at spille en central rolle i patogenesen af ​​neurodegenerative sygdomme som Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom [79,80].

Mange in vitro- og dyreforsøg bekræfter de gavnlige virkninger af en ketogen diæt og ketonstoffer, som øger frie radikaler og forbedrer aktiviteten af ​​antioxidantsystemer [11-14]. In vitro administration af ACA og -HB til HT22-cellelinjer og hippocampale neuroner med glutamat-induceret oxidativ stress øget deres levedygtighed [11].

I undersøgelsen af ​​Maalouf et al. [12] reducerede administrationen af ​​ACA og -HB til neokortikale neuroner og isolerede mitokondrier afledt af disse celler ROS-produktion og den tilhørende øgede NADH-oxidation. Reduceret celledød blev også observeret. Sullivan et al. [13] observerede, at oligomycin (ATP-syntaseinhibitor) induceret ROS-produktion var lavere i KD-fodrede mus sammenlignet med mus fodret med en standarddiæt.

På samme tid var afkoblingsprotein 2, 4 og 5 (UCP 2, UCP4 og UCP5) niveauer højere i KD-fodrede mus, hvilket resulterede i øgede maksimale mitokondrielle respirationshastigheder. Hasan-Olive et al. [14] fandt også, at mus med uracil-DNA-glycosylase1-enzymmutation, som forårsagede mitokondrialtoksicitet, udviste højere UCP2-niveauer i hippocampus CA1-neuroner, når de blev fodret med KD, sandsynligvis på grund af opregulering af PGC1 -SIRT3-UCP2-aksen, forårsaget af -HB.

Denne undersøgelse viste også øget iltforbrug og forstærket NAD+/NADH-forhold i rotters hippocampalneuroner og humane fibroblastcellelinjer med H2O2-induceret oxidativt stress.

2.5. Indvirkningen af ​​den ketogene diæt på neuroinflammation

Nylige undersøgelser tyder på, at neuroinflammation ikke kun kan være et samtidig symptom på nervesystemsygdomme såsom epilepsi, multipel sklerose, migræne, Alzheimers sygdom (AD) eller Parkinsons sygdom (PD), men også en vigtig faktor i deres udvikling [69,81].

Neuroinflammation er forbundet med mikroglia-aktivering og øget frigivelse af inflammatoriske faktorer såsom tumornekrosefaktor (TNF), interleukiner (IL-1, IL-6) og frie radikaler, hvilket kan resultere i progressiv dysfunktion eller celledød i hjernen [39,82].

Undersøgelser på dyremodeller af Parkinsons sygdom viste, at KD kan reducere inflammation i CNS ved at reducere mikroglial aktivering og reducere ekspressionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner [6,83].

Desuden blev det bemærket, at KD understøtter produktion af antiinflammatoriske og antioxidante faktorer, som desuden favoriserer begrænsning af inflammation i CNS [84]. Tidligere undersøgelser viste, at -HB (produceret i øgede mængder i KD) hæmmede det inflammatoriske respons ved opregulering af anti-inflammatoriske gener såsom NF-KBIA, MAP3K8 og TLR5 og nedregulering af pro-inflammatoriske gener såsom TNFSF6, TNF - , ognuklear faktor-kB (NF-κB) [6-10]. Yang et al. [83] viste, at KD signifikant reducerer niveauer af inflammatoriske faktorer såsom IL-1, IL-6 og TNF- i substantia nigra og reducerer mikroglia-aktivering i dyremodellen af ​​Parkinsons sygdom induceret af administration af {{ 21}}methyl-4-phenyl1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP).

Gnavere udviste reduceret inflammation, forbedret ddopaminerg transmission i substantia nigra og forbedret motorisk funktion. Efter MPTP-injektioner scorede KD-fodrede mus dobbelt så højt på rota-rod motorkoordinationstesten som mus fodret med standarddiæten. Som tidligere nævnt, Taggart et al. [40] viste, at -HB er en endogen ligand af CA2-receptoren, og dens virkning ligner nikotinsyre.

En undersøgelse af Zandi-Nejad et al. [85] onlipopolysaccharid-induceret inflammation (LPS) i murine knoglemarvs-afledte makrofager viste, at stimulering af HCA2-receptoren med nikotinsyre hæmmer produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner gennem NF-kB-signalveje. Til gengæld nedregulerer inhibering af NF-kB to gener, der er nøglen til det inflammatoriske respons, COX2 og enzymer involveret i nitrogenoxidsyntese [86].

En undersøgelse af Fu et al. [6] hos rotter med model Parkinsons sygdom induceret af LPS-administration til substantia nigra viste også aneurobeskyttende effekt af -HB på dopaminerge neuroner, såvel som en reduktion i mikrogliaaktivitet. In vitro undersøgelser bekræftede, at disse virkninger skyldtes HCA2-receptoraktivering. Shimazu et al. [7] bemærkede, at -HB inhiberer histondeacetylaser 1, 3, 4 (HDAC 1, HDAC 3, HDAC 4) in vitro.

ACA viser også hæmmende aktivitet mod HDAC klasse I og IIa, men ved koncentrationer, der ikke er opnåelige ved ernæringsmæssig ketose. Øget histonacetylering resulterer i opregulering af antioxidantsystemer, herunder FOXO3A-netværket og metallothionein 2.

Øget FOXO3-ekspression forårsager en stigning i Mn-SOD og katalase-niveauer [87]. Pumpeadministration af ketonstoffer til nyrerne hos mus resulterede i reduceret lipidperoxidation og proteincarbonylering i nyrerne sammenlignet med en kontrolgruppe, der blev fodret med en standarddiæt.

Hæmning af HDAC'er øger også aktiviteten af ​​antioxidantsystemer ved at øge PPAR-aktivitet [7,88]. En undersøgelse af Huang et al. [9] viste, at -HBinducerer makrofagtilpasning til antiinflammatorisk morfologi gennem fremme af forgrening og pro-fagocytiske virkninger.

Dette skyldes forstærkningen af ​​proteinkinase B (Akt)-lille RhoGTPase-aksen, som kan forekomme gennem inhibering af HDAC'er. Undersøgelser i musemodeller af inflammatoriske sygdomme af Youm et al. [8] viste, at -HB hæmmer faldet i cytoplasma-kaliumioner og dermed pyrindomæne-holdig3 inflammasom (NLPR3) aktivitet.

Mekanismen for denne virkning er ikke fuldstændig belyst, men det foreslås, at den kan være relateret til calciumsignalering. Denne hypotese understøttes af undersøgelsen af ​​Lee et al. [89], som viste, at Ca2+-sansende receptor er involveret i NLPR3-aktivering i mus.

NLPR3-inflammasom anses for at være en af ​​enhederne, der forbinder immunsystemet og inflammatoriske reaktioner. Det er et multiproteinkompleks, der hovedsageligt udskilles af immunceller, som reaktion på et fald i kaliumionniveauer i cytoplasmaet.

Dette resulterer i aktivering af caspase-1 (som omdanner IL-1 til dens aktive form) og produktionen af ​​de pro-inflammatoriske cytokiner IL-1 og IL-18 i makrofager [90]. Shao et al. [91] foreslog inflammasom NLPR3-hæmning som en potentiel terapi ved AD, PD, multipel sklerose og depression.

2.6. Indvirkningen af ​​den ketogene diæt på hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF)

Som det er kendt, har hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) gavnlige virkninger på neurobeskyttelse og neuroregenerering af celler. BDNF tilhører en gruppe af proteiner, der understøtter CNS-funktionen, nemlig neurotrofiner (NT'er).

NT'er syntetiseres hovedsageligt i CNS, men også i T- og B-lymfocytter, monocytter, glatte muskelceller og skeletmuskelceller såvel som i endotelet i blodkarrene [92]. BDNF påvirker udviklingen af ​​nervesystemet. Det muliggør processer for celledifferentiering og neuronal udvikling, forbedrer væksten og overlevelsen af ​​neuroner og påvirker gunstigt effektiviteten af ​​neurogenese, synaptogenese og synaptisk plasticitet [93].

Histon-deacetylase-hæmning bidrager til stimulering af BDNF-sekretoriske processer i corticale neuroner. KB'er dannet med KD hæmmer histon-deacetylase og øger dermed BDNF-sekretion.

-HB stimulerer BNDF-genekspression, hvilket øger BDNF-proteinniveauer i corticalneuroner.

Dette gøres gennem aktivering af BDNF-genpromotoren IV og en mekanisme, der involverer transkriptionsfaktoren NF-KB og histonacetyltransferase p300. Dette er en yderst vigtig egenskab til at begrænse progressionen af ​​neurodegenerative forandringer [94,95].

2.7. Indvirkningen af ​​den ketogene diæt på aktiviteten af ​​ATP-følsomme kaliumkanaler

I betragtning af, at den største mængde kaliumkanaler er placeret i hjernen, gør det den mest modtagelig for ændringer i deres aktivitet og de tilhørende forstyrrelser i centralnervesystemets funktioner [96]. ATP-følsomme kaliumkanaler (KATP) er en undertype, der er tæt forbundet med cellulær metabolisme [96] og forbundet med elektrisk aktivitet [97].

Et faldende ATP/ADP-forhold inducerer åbningen af ​​disse kanaler, mens stigende ATP-niveauer resulterer i deres lukning. Deres aktivering er kendt for at udøve beskyttende virkninger mod oxidativt stress ved at reducere ROS-produktion og forbedre mitokondriemetabolisme [98].

substantia nigra pars reticulate (SNr) og den subthalamiske kerne (SN) er begge rigelige i KATP-kanaler [99].

De tilhører de basale ganglier, er involveret i kontrol af bevægelse [100] og er blevet betragtet som en anfaldsport [101]. Forringelse af disse strukturer er forbundet med epilepsi og Parkinsons sygdom [102]. Det er blevet bemærket, at hyppig spontan affyring af GABA-erge neuroner i SNr kan inducere anfald [103].

Hæmning af disse neuroner hindrer på den anden side begyndelsen af ​​kramper. Både -HB og ACA har vist sig at reducere hyppigheden af ​​neuronal affyring i SNr i hjernen på mus [104,105]. Dette kan være relateret til en reduktion af vigtigheden af ​​glykolyse i stofskiftet under ketose og følgelig et fald i gglycolyse-ATP-produktion, hvilket igen resulterer i KATP-aktivering og reduceret excitabilitet.

Ydermere øger -HB sandsynligheden for, at KATP-kanaler åbner i hippocampus, hvilket kan hjælpe granulatceller med at opretholde anfalds-gate-aktivitet og forhindre kramper [106].

Juge et al. [55] viste, at administration af ACA reducerede anfaldsintensiteten og reducerede glutamatsekretionen, mens det ikke påvirkede dopaminniveauerne hos rotter med anfald induceret af 4-aminopyridin (kaliumkanalblokker). Denne effekt var imidlertid reversibel: efter ACA-fjernelse forstærkedes virkningen af ​​4-aminopyridin. Kim et al. [107] forsøgte at bestemme typen af ​​kanaler, der er involveret i at reducere metabolisk stress.

Til dette formål undersøgte forskerne virkningerne af -HB ogACA på KATP-kanaler i rotte- og musehippocampi. Resultaterne bekræftede den beskyttende virkning af KB'er, induceret af aktiveringen af ​​ATP-afhængige kaliumkanaler mod oxidativt stress.

Forskerne bemærkede, at blokering af mitokondrielle KATP-kanaler med 5-hydroxydecanoat og fraværet af plasmalemma KATP-kanaler ophævede den neurobeskyttende effekt af KB'er, hvilket indikerer, at den neurobeskyttende effekt opnås ved at påvirke begge typer kanaler.

2.8. Indvirkningen af ​​den ketogene diæt på beta-amyloid- og tau-proteinsyntese

Processerne, der fører til udviklingen af ​​AD, er uløseligt forbundet med abnorme transformationer af beta-amyloid (A ) og tau-protein, som et resultat af hvilke patologiske konglomerater af disse strukturer dannes.

Roden til denne proces er mitokondriers dysfunktionelle aktivitet. Dette medfører et fald i niveauet af energi fra glucosemetabolisme og en stigning i akkumuleringen af ​​tau-protein og A [26]. I betragtning af den komplekse karakter af AD ætiologi og de positive virkninger af KD hos ældre patienter diagnosticeret med AD, er der en begrundelse for den brede brug af KD i neurodegenerative sygdomme [108].

Ifølge undersøgelser kan KD bidrage til at reducere niveauet af akkumulering af beta-amyloid og vende dets toksicitet ved at påvirke de neuropatologiske og biokemiske processer, der findes i AD [20,26]. Det er blevet bevist, at KD kan reducere volumen af ​​patologiske beta-aggregater af amyloid- og tau-protein i hjernehomogenater fra laboratoriedyr [78].

Hos mus behandlet med en ketogen diæt i 40 dage var der en 25% reduktion i amyloid beta-aflejringer uden effekt på evnen til at genkende simple genstande [20,26]. Et lignende forsøg udført over 43 dage viste lignende virkninger, men videnskabsmænd verificerede ikke kostens effekt på dyrs kognitive evner [109].

Årsagen til dette var højst sandsynligt for kort varighed af denne behandling. Kost-afledte ketonlegemer kan hjælpe med at forbedre hukommelse og kognitiv funktion. KDs deltagelse i at reducere risikoniveauet for at udvikle sygdommen ved at forbedre funktionen af ​​den cerebrale cirkulation og forbedre metaboliske handlinger (herunder sænkning af glukoseniveauer og forøgelse af den intestinale mikroflora) blev fundet [78].

For at opsummere, synes den ketogene diæts rolle i behandlingen og forebyggelsen af ​​Alzheimers sygdom at være voksende for nylig. Kosten i sig selv har en indvirkning på mange metaboliske processer, der også er vigtige ved AD og andre neurodegenerative sygdomme.

I øjeblikket mente man, at den positive effekt på kognitive, metaboliske og biokemiske funktioner afhænger af varigheden af ​​opretholdelse af høje niveauer af ketonstoffer i blodet [26]. Det er svært at bestemme betydningen af ​​KD i behandlingen af ​​neurodegenerative sygdomme i fremtiden, om ikke andet på grund af begrænsningerne i brugen af ​​denne diæt hos ældre patienter med særlige komorbiditeter [78].

På trods af manglen på definition af præcise mekanismer, der bestemmer virkningen af ​​KD i neurodegenerative sygdomme og manglen på konsistens i resultaterne af uafhængige laboratorietests, synes det umagen værd at fortsætte forskningen for at bestemme de nøjagtige mekanismer bag forbedringen af ​​en patients tilstand [26]. Det er lige så vigtigt at bestemme den langsigtede indvirkning af KD på det generelle velbefindende hos patienter, der bruger det [78].

3. Indvirkningen af ​​den ketogene diæt på tarmmikrobiota

For nylig er indflydelsen af ​​tarmmikrobiotaen i stigende grad blevet undersøgt i sammenhæng med neurologiske sygdomme [110-113]. Det vides dog ikke, om ændringer i mikrobiotaens sammensætning er en årsag eller en virkning af neurologiske lidelser.

Tarmmikrobiota-hjerneaksen involverer en tovejs informationsstrøm mellem de to organer. Hjernen påvirker tarmen gennem noradrenalinfrigivelse, som modulerer forholdene i tarmen [114]. Tarmmikrobiotaen på den anden side påvirker centralnervesystemet gennem vagusnerven og via bioaktive stoffer, såsom kortkædede fedtsyrer (SCFA'er), tryptofanderivater og sekundære galdesyrer.

Sammensætningen af ​​themicrobiota er konstant gennem det meste af en voksens liv, og den genereres blandt andet af individuel livsstil, spisevaner eller sundhedsmæssige forhold [115]. Visse typer af bakterier, der bebor tyktarmen, er afgørende for den korrekte funktion af den menneskelige krop på grund af syntesen af ​​K- og B-gruppe vitaminer, samt syntesen af ​​neurotransmittere [116,117].

SCFA'er (acetat, propionat og butyrat) produceret af ufordøjelige kulhydrater af stammerne af Firmicutes og Bacteroidetes sammen med Bifidobacteria, er ikke kun en energikilde for colonocytter, men udviser også en række gavnlige virkninger for den menneskelige organisme [118,119].

Høje koncentrationer af SCFA'er i intestinallumen hæmmer væksten af ​​gramnegative bakterier fra Enterobacteriaceae-familien [120]. Disse bakterier kan gennem produktionen af ​​LPS føre til inflammation [113,121].

Derfor kan hæmning af deres vækst indirekte undertrykke den inflammatoriske proces. Derudover udviser butyrat anti-inflammatoriske og oxidativ stress-modulerende virkninger via hæmning af NF-KB-aktivering, histon-deacetylaser og opregulering af peroxisomproliferator-aktiveret receptor (PPAR-) [122]. Mange undersøgelser viser, at effekten af ​​probiotika , kan præbiotika, symbiotika og antibiotika påvirke forløbet af sygdomme som Parkinsons sygdom, depression og Alzheimers sygdom, hvilket bekræfter den vitale indvirkning af tarmmikrobiotasammensætningen på det korrekte nervesystems funktion [113,123-125].

Undersøgelser tyder også på, at en gunstig mikrobiotaprofil kan være mulig under KD, hvilket resulterer i en lindring af epilepsisymptomer [126-130]. Dette kan være relateret til de gavnlige virkninger af visse bakterier, der bor i tyktarmen, på inflammation eller rebalancering af neurotransmittersystemer.

For more information:1950477648nn@gmail.com