Ketogen diæts terapeutiske rolle i neurologiske lidelser, del 1

Abstrakt:

Den ketogene diæt (KD) er en diæt med højt fedtindhold, lavt kulhydratindhold og tilstrækkeligt proteinindhold, som for nylig har vundet popularitet i forbindelse med neurologiske sygdomme (ND'er).

Med ændringerne i moderne livsstil er en kost med højt fedtindhold blevet et dagligt valg for flere og flere mennesker. Mange mennesker bekymrer sig om, at en kost med højt fedtindhold vil skade hukommelsen, men faktisk er forholdet mellem en kost med højt fedtindhold og hukommelse ikke sort og hvidt.

For det første skal det være klart, at fedt har visse effekter på vores kroppe og hjerner. Fedtstoffer giver energi, fremmer kropsvækst og opretholder integriteten af ​​cellemembraner. Desuden er fedt også afgørende for hjernens sundhed. Det meste af hjernen er lavet af fedt, som beskytter neuroner mod skader og hjælper med at opretholde en god neurotransmission.

Men en kost med højt fedtindhold tager en vejafgift på kroppen og kan skade hukommelsen. Forskning viser, at en fedtrig kost kan give insulinresistens, som påvirker kroppens bearbejdning af blodsukkeret og dermed påvirker hjernens funktion. Derudover kan en fedtrig kost også påvirke blodgennemstrømningen og ilttilførslen, reducere hjerneaktiviteten og dermed påvirke koncentrationen og hukommelsen.

Dette betyder dog ikke, at vi skal undgå fedt helt. Fedt er et essentielt næringsstof i vores daglige kost, og korrekt indtag af fedt hjælper med at opretholde kroppens og hjernens sundhed. Derfor er vi nødt til at følge princippet om "passende mængde først", indtage en passende mængde fedt og undgå overdreven indtagelse, især de usunde fedtrige fødevarer.

Derudover viser nogle undersøgelser, at nogle fedtsyrer er gavnlige for hukommelsen. For eksempel kan omega-3 fedtsyrer fremme dannelsen og vedligeholdelsen af ​​neuroner, hvilket forbedrer hjernens kognitive og indlæringsevner. Der er nogle fødevarer, der er rige på omega-3 fedtsyrer, såsom laks, torsk, hørfrø osv., og du kan øge dit indtag af disse fødevarer passende for at høste fordelene.

Samlet set er forholdet mellem en kost med højt fedtindhold og hukommelse komplekst, og vi bør ikke forenklet se alle fedtrige fødevarer som skadelige. Moderate måltider, omhyggelig udvælgelse af fedttyper og mængder og tilføjelse af nogle gavnlige fødevarer kan hjælpe med at holde hukommelsen sund. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola er et traditionelt kinesisk medicinsk materiale, der har mange unikke effekter, hvoraf en er at forbedre hukommelsen. Virkningen af ​​Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingredienser, den indeholder, herunder garvesyre, polysaccharider, flavonoidglycosider osv. Disse ingredienser kan fremme hjernens sundhed gennem en række forskellige veje.

Klik på Kend måder at forbedre hukommelsen

Kompleksiteten af ​​patogenesen af ​​disse sygdomme betyder, at effektive behandlingsformer stadig mangler. Konventionel terapi er ofte forbundet med øget tolerance og/eller lægemiddelresistens.

Derfor søges der efter mere effektive terapeutiske strategier for at øge effektiviteten af ​​tilgængelige terapiformer og forbedre patienternes livskvalitet. For øjeblikket ser det ud til, at KD kan give terapeutiske fordele hos patienter med neurologiske problemer ved effektivt at kontrollere balancen mellem pro- og antioxidantprocesser og pro-excitatoriske og hæmmende neurotransmittere, og modulere inflammation eller ændre sammensætningen af ​​tarmmikrobiomet.

I denne gennemgang evaluerede vi den potentielle terapeutiske effekt af KD ved epilepsi, depression, migræne, Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom. Efter vores mening bør KD betragtes som en adjuverende behandlingsoption for nogle neurologiske sygdomme.

Nøgleord: ketogen diæt; neurologiske lidelser; epilepsi; depression; migræne; Alzheimers sygdom; Parkinsons sygdom.

1. Ketogen kost

Den ketogene diæt (KD) er en diæt med højt fedtindhold, tilstrækkeligt med protein og lavt kulhydrat [1]. Sådanne ændringer i andelen af ​​makronæringsstoffer fører til glukosebesparende og forbedret ketogenese [2]. Denne metaboliske tilstand er kendt som "ernæringsmæssig ketose".

Mere og mere forskning viser, at den ketogene diæt kan have en positiv effekt på hjernefunktioner og perifere organer og dermed give terapeutiske fordele til en lang række neurologiske tilstande [3,4]. Selvom de molekylære virkningsmekanismer af den ketogene diæt er uklare, tyder voksende forskning på, at KD kan være et vigtigt element i supplerende terapi i behandlingen af ​​sygdomme i centralnervesystemet (CNS).

For nylig er det blevet vist, at KD kan påvirke sygdomsforløbet ved at modulere inflammation [5-10], kontrollere balancen mellem pro- og antioxidantprocesser [11-14] og/eller ændre sammensætningen af ​​tarmmikrobiomet [15] .

1.1. Historien om den ketogene diæt

Den ketogene diæt har sin oprindelse i faste, som har været brugt siden oldtiden til at behandle epilepsi. I 1921 opdagede Woodyatt, at både sult og en kost med højt fedtindhold fører til en tilstand af ketose.

Samme år blev KD implementeret på Mayo Clinic som en behandling for epilepsi af Russell Wilder [16]. På det tidspunkt mente man, at mere end halvdelen af ​​alle børn, der led af epilepsi, forbedrede deres tilstand. Denne diæt blev meget brugt i denne gruppe af patienter, indtil opdagelsen af ​​det første epilepsilægemiddel, diphenylhydantoin (1938) [16].

I slutningen af ​​forrige århundrede fornyede forskere deres interesse for KD for dets potentielle rolle i neurologiske lidelser. Vining et al. [17] undersøgte effektiviteten af ​​KD til at reducere anfald hos børn (i alderen 1-8 år), som hidtil ikke reagerede på behandling med to antikonvulsive lægemidler.

Efter et år med at følge diæten noterede 40% af patienterne en reduktion af anfald med mere end 50%, og 10% af patienterne viste et fuldstændigt fravær af anfald.

En undersøgelse udført af Freeman et al. [18] på 150 patienter i alderen 1-16 år med lægemiddelresistent pilepsi bekræftede neurobeskyttende virkninger af KD. Forskerne observerede, at efter et år efter diæten oplevede 27 % af patienterne en reduktion i anfald på mere end 90 %. Efter 10 år har Neal et al. [19] gennemførte et randomiseret kontrolleret forsøg, der bekræftede KDs vigtige rolle i kontrollen af ​​epileptiske anfald.

Efter 3 måneders slankekur blev der observeret et fald i anfald på over 50 % hos 38 % af patienter i alderen 2-16 år. Ydermere tyder nyere forskning på, at KD kan have en gunstig effekt på forløbet af andre neurologiske sygdomme, herunder Alzheimers sygdom (AD ) og Parkinsons sygdom (PD) [20-22].

1.2. Typer og karakteristika af ketogene diæter

I dag findes der mange typer ketogene diæter, varierende i proportionerne af makronæringsstoffer, hvilket gør det muligt at skræddersy diæten til patientens specifikke behov. Figur 1 viser sammenligningen af ​​udvalgte modifikationer af den ketogene diæt og deres makronæringsstofforhold.

1.2.1. Klassisk ketogen diæt (CKD)

Den klassiske ketogene diæt er karakteriseret ved et højt fedtindhold i kosten, moderat proteinindtag og lavt kulhydratindtag med et makronæringsstofforhold på 4:1 [23]. Teketogen diæt begrænser kulhydratindtaget til 10% af det samlede daglige kalorieindtag. Det følger heraf, at en person med et dagligt energibehov på 2000 kcal kan indtage op til 50 g kulhydrater.

Men i den indledende fase af kosten bør kulhydrater begrænses til omkring 20 g pr. dag. En sådan lav kulhydratforsyning sikrer, at kroppen tilpasser sig og dirigerer stofskiftet til at bruge fedtsyrer som den vigtigste energikilde.

1.2.2. Ændringer af klassisk ketogen diæt

Højprotein ketogen diæt (MAD)

Den ketogene diæt med højt proteinindhold er også kendt som den modificerede Atkins-diæt (MAD) [24]. Induktionsfasen varer på ubestemt tid, og i denne fase er kulhydratindtaget ikke mere end 20 g pr. dag. MAD antager, at forholdet mellem fedt og kulhydrater og protein tilsammen er 1-2:1 [24,25]. Denne diæt indebærer ikke begrænsning af mængden af ​​protein eller kalorier, der indtages, hvilket gør det lettere at vedligeholde og også nemmere at administrere [25].

Medium-Chain Triglyceride Diet (MCTD)

MTCD er en type KD, hvor mellemkædede triglycerider (MTC) er fremherskende [26]. MTCD giver hurtigere absorption af triglycerider i blodbanen. Substitutionen af ​​langkædede fedtsyrer med kortkædede fedtsyrer, som metaboliseres hurtigere, resulterer i opnåelse af flere ketonstoffer pr. kilokalorier.

Den højere effektivitet af denne proces resulterer i et lavere behov for fedtstoffer, hvilket gør det muligt at indtage større mængder kulhydrater og proteiner [27]. Dette er en grundlæggende forskel, der bestemmer den langsigtede vedligeholdelse af kosten, da den er mindre streng end klassisk KD [28,29]. Derudover forbedrer denne type diæt mitokondriefunktionen [30].

Medium-Chain Triglyceride Diet (MCTD)

MTCD er en type KD, hvor mellemkædede triglycerider (MTC) er fremherskende [26]. MTCD giver hurtigere absorption af triglycerider i blodbanen. Substitutionen af ​​langkædede fedtsyrer med kortkædede fedtsyrer, som metaboliseres hurtigere, resulterer i opnåelse af flere ketonstoffer pr. kilokalorier.

Den højere effektivitet af denne proces resulterer i et lavere behov for fedtstoffer, hvilket gør det muligt at indtage større mængder kulhydrater og proteiner [27]. Dette er en grundlæggende forskel, der bestemmer den langsigtede vedligeholdelse af kosten, da den er mindre streng end klassisk KD [28,29]. Derudover forbedrer denne type diæt mitokondriefunktionen [30].

Ketogen diæt med meget lavt kalorieindhold (VLCKD)

Kulhydratindtaget på denne diæt varierer mellem 20-50 g om dagen eller måske mindre end 10% på en 2000 kcal om dagen [31]. På grund af individuelle forskelle kan ikke alle patienter opnå ketose med disse makronæringsstofforhold. Denne modifikation kan bruges som en induktion af toketogene diæter med højere proteinindhold.

Behandling med lavt glykæmisk indeks (LGIT)

Low Glycemic Index Treatment (LGIT) er et alternativ til den ketogene diæt. Det er en diæt med højt fedtindhold, hvor udskiftning af fødevarer med højt glykæmisk indeks (GI) med fødevarer med lavt GI er fundamental.

GI angiver, hvor meget mad hæver blodsukkerniveauet sammenlignet med den samme mængde referencekulhydrater [32]. Selvom denne diæt ikke fører til kontinuerlig ketose, har den en positiv effekt på kulhydratmetabolismen. Det er nemmere for patienter at vedligeholde og er derfor populært blandt yngre patienter under indlæggelse [1].

Cyklisk ketogen diæt (CKD)

Dette består af cykliske perioder med en klassisk ketogen diæt og en høj kulhydratdiæt (med 45-65 % kulhydrater). Sidstnævnte har til formål at genopbygge glykogenlagrene i musklerne [33].

Målrettet ketogen diæt (TKD)

Denne type ketogen diæt giver en person mulighed for at indtage flere kulhydrater omkring intens fysisk aktivitet for at opretholde ydeevnen uden at påvirke ketosetilstanden [33].

2. Metaboliske ændringer i hjernen forbundet med den ketogene diæt

Selvom hjernen kun udgør omkring 2 % af kropsvægten, er den det mest energikrævende organ i kroppen. Det er kendt, at ikke kun glukose kan være en energikilde for hjernen, men også ketoner, som kan dække op til 60% af hjernens samlede energibehov [34].

En stigende mængde forskning viser, at den ketogene diæt ved biokemiske vejændringer kan have en positiv effekt på hjernens funktioner og kan levere terapeutiske fordele til en bred vifte af neurologiske tilstande. En fedtrig diæt har til formål at fremkalde en tilstand af ketose i kroppen, karakteriseret ved øget lipolyse såvel som ketogenese [35].

Som vist i figur 2 oxideres fedtsyrerne intensivt i leveren, hvilket resulterer i dannelsen af ​​betydelige mængder af ketonstoffer (KB'er), såsom acetoacetat (ACA), D(-)3-hydroxybutyrat (D-HB, - HB) og acetone. De to første kan indgå i citronsyrecyklussen (tricarboxylsyrecyklus, TCA-cyklus) og bruges til at opnå ATP af neuroner.

Leino et al. [36] viste, at niveauet af monocarboxylattransporter (MCT), som er ansvarlig for KB's transport over blod-hjerne-barrieren (BBB), er øget hos dyr fodret med en KD-diæt sammenlignet med kontroller fodret med en overvejende kulhydratdiæt. Øget transport af ketonstoffer blev også bekræftet af Bentourkia et al. [37] ved hjælp af positronemissionstomografi (PET) og 11C-mærket ACA.

Denne undersøgelse viste en syv til otte gange stigning i 11C-ACA hjerneoptagelse i en tilstand af ketose induceret af KD eller sult, sammenlignet med kontroller fodret med en kulhydratrig diæt. Efterfølgende omdannes de producerede KB'er til acetyl-CoA i ekstrahepatisk væv og deltager i citronsyrecyklussen som energikilde [38].

Som vist i dyreforsøg har opnåelse af energi fra ketonlegemer mange fordele, der vedrører nervesystemets funktioner. Blandt andet øger deres transformation den samlede energipulje, som bruges af neuroner til at producere neurotransmittere [39]. Interessant nok hæmmer -HB lipolyse og kontrollerer dermed hæmostase og ketogenese [5], gennem aktivering af hydroxycarboxylsyrereceptor 2 (HCA2, PUMA-G) , GPR109A).

Mus, der mangler denne receptor, viser en højere intensitet af lipolyse og ketogenese, hvilket indikerer, at denne receptor er essentiel for inhibering af lipolyse af -HB [40]. Den seneste forskning viser, at KD kan ændre forholdet mellem NAD+/NADH, hvilket øger tilgængeligheden af ​​NAD+ i hjernen, hvilket har en signifikant indflydelse på cellulære veje involveret i inflammatorisk respons, reparation af DNA-skader og døgnrytmeregulering [14,41].

Dette gør den ketogene diæt i stand til at lindre symptomerne på sygdomme, hvor patogenesen er relateret til de tidligere nævnte processer.

2.1. Indvirkningen af ​​den ketogene diæt på glukosemetabolismen]

Når tilførslen af ​​kulhydrater fra kosten er utilstrækkelig, får hjernen energi gennem ketogenese. Flere undersøgelser indikerer, at skiftet af hjernemetabolisme fra glucoseoxidation til ketonlegemeudnyttelse kræver tilpasning [42-44].

Når organismen har tilpasset sig at bruge KB'er som den vigtigste energikilde, kan den dække op til 60-70% af den energi, der kræves for korrekt funktion af hjernen [34,45]. En undersøgelse og metaanalyse udført af Zhang et al. [46] beviste, at hastigheden af ​​hjernetilpasning afhænger af varigheden såvel som sværhedsgraden af ​​ketose. Zilberter et al. [2] analyse konkluderede, at KB'er virker ved at spare glukose i stedet for at hæmme glykolyse.

På grund af denne mekanisme udfører glucose andre funktioner, som det ikke kan erstattes, dvs. biosyntese af andre forbindelser, såsom alanin [47] og glutamat [48], glykogenese og antioxidantbeskyttelse [2]. Glukose transporteres i hjernen af ​​tre isoformer af glucosetransportører (GLUT):(1) 55 kDa GLUT 1, udtrykt af endotelceller, (2) 45 kDa GLUT 1, udtrykt af astrocytter, (3) GLUT 3, produceret af neuroner [49].

Leino et al. [36] afslørede, at GLUT1-niveauer er forhøjede i endotelceller og neuropil hos rotter sat i ketose sammenlignet med en gruppe, der fodres med en kost med højt kulhydratindhold. Forbedret glukosetransport til hjernen kan også være forbundet med virkningen af ​​insulinlignende vækstfaktor (IGF1).

Rotter fodret med en ketogen diæt med energirestriktion viste øget ekspression af (1) insulinlignende vækstfaktorIGF1-receptorer i alle dele af hjernen, (2) IGF1-bindende protein, som hæmmer IGF1proteolyse, i Purkinje-celler og (3) GLUT 1, GLUT 3 mRNA [50].

Eksperimentel forskning i virkningerne af IGF1 på musehjernen har vist, at det virker synergistisk med insulin på translokationen af ​​glucosetransportøren GLUT1 til astrocytcellemembranen, hvilket bidrager til øget transport af glucose til hjernen [51].

Samtidig forstærkes astrocytmetabolismen af ​​KD [52]. Astrocytter aktiverer glykolyse og glycogenolyse, som giver energi til at opretholde essentielle funktioner i disse celler, såsom fjernelse af overskydende glutamat og K+ioner fra den synaptiske kløft [53].

2.2. Indvirkningen af ​​den ketogene diæt på aminosyremetabolisme og neurotransmittersyntese; glutamat-glutamin-cyklus

Glutamat er en excitatorisk aminosyre, og derfor skal dens koncentration i synapticgap holdes på et lavt niveau. Det transporteres via vesikulære glutamattransportører (VGLUT'er). Deres virkning er afhængig af Cl− ioner, der fungerer som allosteriske modulatorer.

Fraværet af disse ioner hæmmer glutamatergisk transport [54]. Juge et al. [55] viste, at ketonlegemer forårsager reversibel hæmning af glutamattransport i hippocampale neuroner ved at binde til Cl-ion-stedet. ACA udviste en stærkere effekt end andre mellemprodukter af cellemetabolisme, såsom -HB og pyruvat.

Langsigtet indtagelse af en fedtbaseret diæt med en samtidig reduktion i kulhydrater øger flowet gennem TCA-cyklussen via forstærket produktion af acetyl-CoA og øget aktivitet af acetyl-CoA-reaktionen med oxaloacetat [52].

Vejen til opnåelse af glutamat er også intensiveret på grund af den reducerede tilgængelighed af oxaloacetat sammenlignet med den fysiologiske tilstand, som et resultat af den øgede udnyttelse af denne forbindelse i reaktionen med acetyl-CoA i citronsyrecyklussen [52].

Dette forårsager reduceret omdannelse af glutamat til aspartat i reaktionen glutamat + oxaloacetat=aspartat + -ketoglutarat [56] (se figur 3). Undersøgelser af ketoniske mus har vist, at leucinkoncentrationerne var højere i både blodet og forhjerne hos disse dyr, mens glutamat- og glutaminkoncentrationer ikke var forskellige sammenlignet med kontroller fodret med en overvejende kulhydratdiæt [56].

Dette kan resultere i den øgede transport af glutamat af astrocytter til neuroner, hvilket kræver levering af et ammoniakmolekyle [57], for det meste genereret fra leucin [58]. Disse undersøgelser indikerer en udvidelse af den tilgængelige glutamatpulje, der kan favorisere syntesen af ​​den hæmmende neurotransmitter gamma-aminosmørsyre (GABA), som bekræftet af undersøgelser på synaptosomer, der anvender høje koncentrationer af ACA [59].

Desuden afslørede undersøgelser med 13C-mærket glucose og acetat, at kulstoffet fundet i GABA i ketosetilstanden var afledt af acetat [52]. Et øget GABA/glutamin-forhold blev også observeret.

For more information:1950477648nn@gmail.com