Den terapeutiske rolle af ketogen diæt i neurologiske lidelser del 3

Selvom hypotesen om involvering af mikrobiotaen i patogenesen af ​​mange sygdomme har været etableret i nogen tid, er undersøgelser af virkningerne af den ketogene diæt på sammensætningen af ​​tarmmikrobiotaen kun dukket op relativt for nylig.

I de senere år har en voksende mængde forskning vist en tæt sammenhæng mellem vores hukommelse og vores tarmmikrobiota. Der lever et stort antal mikroorganismer i menneskets tarme, som er tæt forbundet med vores helbred. Nyere forskning viser, at mangfoldigheden af ​​vores tarmmikrobiota direkte påvirker vores kognitive evner.

For det første producerer tarmfloraen en række kemikalier, hvoraf nogle er stoffer kaldet neurotransmittere. Disse stoffer kan direkte påvirke vores hjernefunktion, reducere angst, forbedre humøret, lindre stress, forbedre søvnen osv. For det andet påvirker tarmmikrobiotaen ydeevnen af ​​immunsystemet i kroppen. Hvis immunsystemet er i en meget stresset tilstand, vil det være svært at koncentrere sig eller opretholde en god tænkende tilstand. Et stort antal neuroner er også fordelt i tarmen, så der er en direkte neural forbindelse mellem tarmen og hjernen, og mikroorganismers påvirkning af tarmmiljøet kan føre til ændringer i disse neuroner.

Så vi skal have et godt tarmmikrobiom for at fremme hjernens sundhed. Tilstrækkelig indtagelse af vitaminer, mineraler og næringsstoffer samt kostfibre såsom fermenteret mad, yoghurt, eddike osv. kan hjælpe os med at præsentere næringsstoffer til tarmene og dyrke en sund tarmflora.

Ikke kun for hukommelsen, er tarmmikrobiomet også tæt forbundet med en række forskellige fysiske helbred, herunder immunsystemets funktion. Derfor er det meget vigtigt at holde din krop og tarme sunde. Gennem udvikling af fornuftige kost- og levevaner kan vi opnå en rig og sund tarmmikrobiota, som er afgørende for at bevare en god fysisk og mental sundhed. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balancen af ​​neurotransmittere, såsom at øge niveauet af acetylcholin og vækstfaktorer. Disse stoffer er meget vigtige for hukommelse og indlæring. Derudover kan Cistanche deserticola også forbedre blodgennemstrømningen og fremme ilttilførsel, hvilket kan sikre, at hjernen får tilstrækkelige næringsstoffer og energi, og derved forbedre hjernens vitalitet og udholdenhed.

Klik på kend kosttilskud for at forbedre hukommelsen

Den tilgængelige forskning viser, at den ketogene diæt påvirker mikrobiotaen på en bestemt måde uanset sygdom [131]. En systematisk gennemgang udført af Paoli et al. [131]demonstrerer, at en ketogen diæt øger Bacteroides og Prevotella og reducerer Firmicutes og Actinobacteria-stammer hos patienter, der lider af epilepsi.

Disse justeringer i sammensætningen af ​​tarmmikrobiotaen resulterede i en reduktion i anfaldsfrekvensen med over 50 % og sværhedsgraden hos mere end 50 % af patienterne. Kliniske forsøg viste, at en meget lav-kalorietogen diæt hos overvægtige patienter med insulinresistens resulterede i øget Bacteroides og nedsat Firmicutes [132,133].

Begge undersøgelser rapporterede signifikant vægttab blandt patienter og forbedringer i de testede parametre, dvs. reduktioner i fastende glukose, insulin, HOMA-IR, blodtryk og lavdensitetslipoproteiner.

Derudover har Basciani et al. [132] viste, at ændringer i mikrobiotasammensætningen var afhængige af proteinkilden; valleprotein udviste den stærkeste stigning i Bacteroides og fald i Firmicutes sammenlignet med plante- og animalsk afledt protein. Effekten af ​​KD på Bifidobacterium, som hører til Actinobacteria-fylumet, er dog stadig usikker.

Efter 1 uges implementering af KD hos spædbørn, Xie et al. [126] rapporterede en stigning i Bifidobacterium, mens undersøgelsen af ​​Ang et al. [133] på voksne overvægtige mænd fodret med KD i 4 uger viste en reduktion i Bifidobacterium, hvilket resulterede i et fald i pro-inflammatoriske Th17-celler.

Dette kan være et resultat af mange variabler, herunder alderen på de undersøgte patienter, såvel som de produkter, de indtog under diæten. Probiotika defineres som gavnlige bakteriestammer, mens præbiotika refererer til ikke-fordøjelige stoffer, der stimulerer væksten af ​​disse bakterier [ 134].

Et synbiotikum kombinerer de to tidligere nævnte udtryk. Probiotiske bakterier omfatter bakterier såsom Lactobacillus, Bifidobacterium eller Akkermansia muciniphila. Som nævnt ovenfor er virkningen af ​​KD på antallet af Bifidobacterium ikke fuldt ud bestemt, hvorimod en stigning i både Lactobacillus og Akkermansia muciniphila blev rapporteret i KD-fodrede mus [135,136].

Disse observationer resulterede i en reduktion i anfaldshyppighed [136] såvel som en reduktion i AD-risiko ved at forbedre blodkarfunktionen i hjernen [135]. De neurobeskyttende virkninger af bakteriestammer antages at være relateret til de antiinflammatoriske virkninger af probiotiske bakterier, såvel som reduktionen af ​​intestinal permeabilitet og den tilhørende hæmmede translokation af bakterier [135-137].

Supplering med præbiotika, probiotika eller synbiotika under KD er ikke blevet undersøgt grundigt. Eor et al. [138] undersøgte virkningerne af KD, probiotika og synbiotika i musemodeller af epilepsi. Administration af et probiotikum (Lactobacillus fermentum) såvel som et synbiotikum (L. fermentum med galactooligosaccharid) til mus, der indtog KD, reducerede antallet af anfald betydeligt.

Den ketogene diæt i sig selv forsinkede anfaldsanfald betydeligt længere sammenlignet med de andre KD-fodrede grupper, såvel som mus fodret med en normal diæt. Desuden indikerer resultaterne af eksperimentet en gavnlig effekt af synbiotisk tilskud på lipidprofilen i hele KD.

Mus, der fik synbiotikumet og fodret med en KD, udviste reducerede niveauer af triglycerider såvel som kolesterol. Derudover viste de de højeste niveauer af GABA. I modsætning hertil har Mu et al. [139] observerede ingen effekt af probiotika (Streptococcus thermophilus, Lactococcus lactis subsp. lactis) på den antikonvulsive effekt af kosten.

Administrationen af ​​probiotika til mus reducerede lipidforstyrrelser forårsaget af den fedtrige diæt gennem virkninger på AMPK-signalering og stimulering af lipidoxidation. Selvom antallet af udførte undersøgelser stadig er begrænset, er deres resultater lovende.

Mere forskning er nødvendig for at bestemme validiteten af ​​at bruge præ-, pro- og synbiotika-inkombination med KD. Nuværende viden tyder dog på, at yderligere berigelse af mikrobiotaen muligvis ikke påvirker selve forløbet af neurologisk sygdom, men kan have en gavnlig effekt på bivirkningerne af den ketogene diæt.

4. Etiopatogenese af neurologiske sygdomme og terapeutisk rolle af ketogen diæt

I øjeblikket er der enighed blandt forskere om at bestemme de førende årsager til neurologiske sygdomme. Det menes, at alvorlige sygdomstilstande såvel som forbigående sygdomssymptomer er resultater af overdreven ekspression af reaktive oxygenformer og proinflammatoriske faktorer.

Langvarig og progressiv oxidativ stress bidrager til ødelæggelsen af ​​hippocampus-celler og et fald i BDNF-produktion, hvilket bidrager til svækkelse af nerveceller og dannelse af hjernelæsioner. I de senere år er flere og flere beviser blevet opdaget til fordel for den grundlæggende rolle af oxidativ stress i forstyrrelsen af ​​metaboliske, iskæmiske og inflammatoriske processer i nervevæv [140].

Disse fænomener kan væsentligt påvirke strukturen og funktionerne af nervevæv, som er ekstremt modtageligt for denne type proces [141]. I de senere år er mikrobiom-tarm-hjerne-aksen blevet stadig vigtigere i patogenesen af ​​neurologiske sygdomme [113, 142, 143].

Ved at påvirke inflammatoriske veje, såvel som ved at syntetisere specifikke forbindelser, kan sammensætningen af ​​mikrobiotaen påvirke udviklingen og også hæmningen af ​​sygdomsprogression og kan repræsentere en anden potentiel terapeutisk strategi for neurologiske lidelser.

Kompleksiteten af ​​patogenesen af ​​CNS-sygdomme betyder, at tilgængelige terapier har ringe effekt; derfor gør den ketogene diæts multi-target karakter den til en attraktiv komplementær terapi, der kan øge effektiviteten af ​​administreret farmakoterapi eller lindre symptomer i lægemiddelresistente lethedsenheder. Figur 4 viser den potentielle rolle af den ketogene diæt/ernæringsketose i neurologiske lidelser.

4.1. Epilepsi

4.1.1. Etiopatogenese og potentielle rolle for ketogen diæt

Epilepsi er en hjernesygdom karakteriseret ved konstante dispositioner til at generere elektriske impulser kendt som forbigående symptomer afledt af hyperreaktion af neuroner eller nogle hjerneområder [21,144].

Definitionen af ​​epilepsi angiver en specifik frekvens af anfald. Epilepsi er en konsekvens af mange dysfunktioner afledt af miljømæssige, genetiske, fysiologiske og patofysiologiske faktorer [21,144].

Verdenssundhedsorganisationen (WHO) rapporterede fire hovedårsager til epilepsi, det vil sige traumer, infektioner i centralnervesystemet, cerebrovaskulære lidelser og perinatale risikofaktorer, men undersøgelser tyder også på involvering af faktorer som oxidativt stress [145-147] og kanalopatier [148.149]. Epilepsi er en af ​​de mest kendelige neurologiske sygdomme. Behandlingen ender med fiasko i en tredjedel af tilfældene.

Selvom antiepileptiske lægemidler har tendens til at give symptomlindring, modulerer de ikke den underliggende sygdomsmekanisme [144]. Derfor er det vigtigt at implementere alternative behandlingsmetoder.

Det er blevet bevist, at brugen af ​​KD kan være effektiv til behandling af lægemiddelresistent epilepsi [17-19]. Nogle typer epilepsi, såsom absence epilepsi (både tidligt opstået og barndom), myoklon-astatisk epilepsi og fokal epilepsi kan være forbundet med GLUT1-mangelsyndrom [150,151]. Dyreforsøg viser, at den ketogene diæt har vist sig at dæmpe glukosens betydning i hjernens metabolisme ved at give en alternativ energikilde i form af ketonstoffer [2].

Desuden kan de observerede forhøjede niveauer af ketonstoffer og glukosetransportører i ernæringsmæssig ketose have en gavnlig effekt på hypometabolisme i hjernen, og derved give en potentielt gavnlig terapi for patienter, der lider af GLUT 1-mangelsyndrom [36].

En anden forstyrrelse af glukosemetabolismen i hjernen, hyperglykæmi, forbundet med insulinresistens eller forekommende episodisk kan øge risikoen for epileptisk anfald [152].

Som tidligere nævnt forhindrer KD fluktuationer i både fastende glykæmi og niveauet af insulin [75-77]. De tidligere beskrevne in vitro og in vivo dyreforsøg viser, at ketonlegemer kan eliminere virkningerne af patologiske processer såsom neuroinflammation og oxidativ stress. De udøver også en beskyttende effekt på nerveceller ved at stimulere deres regenerering, samt aktivere ATP-følsomme kaliumkanaler, hvilket resulterer i nedsat excitabilitet af dentate granula neuroner og netværk [153].

En undersøgelse af effekten af ​​KD på spædbørn med refraktær epilepsi udført af Xie et al. [126] viste, at mikrobiotaen i den undersøgte gruppe adskilte sig væsentligt fra raske spædbørn. Den ketogene diæt reducerede skadelige bakterier fra Enterobacteriaceae-familien, såsom Escherichia og Salmonella, samt Vibrio.

Diæten øgede også antallet af Bacteroidetes og Prevotella, kendt for at producere store mængder SCFA'er. I alt 64% af forsøgspersonerne viste en reduktion i hyppigheden af ​​anfald med 50%.

Ydermere har Zhang et al. [128] rapporterede øgede mængder af Bacteroidetes, med et samtidig fald i Firmicutes og Actinobacteria hos patienter med epilepsi, som fulgte en KD i 6 måneder.

Halvdelen af ​​undersøgelsesgruppen viste en 50% reduktion i anfald. Gruppen, der ikke reagerede på KD-terapi, viste øgede mængder af patogene bakterier til stede i tarmmikrobiotaen, såsom Clostridia, Bacteroidales phylum-Alistipes og Rikenellaceae, og Firmicutesphylum-Ruminococcaceae og Lachnospiraceae. Undersøgelser af rotter har vist, at KDGAerBA-niveauet forhøjes i neurotransmitter. derved reducerer neuronal hyperaktivitet og forhindrer anfald [52].

Interessant nok, Olson et al. [136] viste, at både Akkermansia muciniphila og Parabacteroides merda er steget signifikant under KD-behandling, og de er essentielle for antikonvulsiv aktivitet.

Derudover blev det observerede højere GABA/glutamat-forhold i hippocampus af KD-fodrede mus sammenlignet med kontrol-diæt-fodrede mus afskaffet ved administration af et antibiotikum til musene og blev igen opnået efter kolonisering med Akkermansiamuciniphila og Parabacteroides merdae.

4.1.2. Indikationer for en ketogen diæt

Sammenfattende, i løbet af de sidste par årtier er ketogen ernæringsterapi blevet ny populær og har vundet verdensomspændende accept som en effektiv ikke-farmakologisk behandling af epilepsi.

Adskillige ekspertkonsensusretningslinjer for patientbehandling er blevet offentliggjort, som forsøger at definere virkningsmekanismerne for denne form for terapi og løse tvivl om dens effektivitet [154-157]. Forskerne anbefaler at implementere ketogene diætterapier, når to antikonvulsive lægemidler har været ineffektive, og endnu tidligere ved visse syndromer, herunder GLUT1-mangelsyndrom, pyruvatdehydrogenase-mangel, epilepsi med myoklon-atoniske anfald, infantile spasmer, tuberøs syndrom med børne- og gastrovetsyndrom, 155].

De udviklede retningslinjer kan tillade valg af passende diætterapi (ketogen eller mindre restriktiv alternativ diæt) til patienten for at opnå de bedst mulige behandlingsresultater og samtidig minimere bivirkningerne.

 Men der er stadig mange spørgsmål, som vi ikke kender svaret på, såsom potentielle risici for et foster. Forhåbentlig vil fremtidige forskningslinjer i diætketogene terapier i neurologiske lidelser give svar.

4.1.3. Kliniske data

Den ketogene diæt er en veletableret form for epilepsibehandling. Kliniske forsøg og randomiserede kontrollerede forsøg udført over de sidste 7 år understøtter effektiviteten af ​​den ketogene diæt ved lægemiddelresistent epilepsi (tabel 1). Undersøgelser viser, at både børn og voksne [158-170] kan opleve forbedringer i anfaldshyppigheden, nogle gange endda opnå et fuldstændigt fravær af anfald.

4.2. Depression

4.2.1. Etiopatogenese og potentielle rolle for ketogen diæt

Depression er en i stigende grad diagnosticeret sygdom på verdensplan [171]. Ifølge Verdenssundhedsorganisationen (WHO) er depression den fjerde mest alvorlige sygdom i verden og forventes at blive den mest almindelige CNS-sygdom i 2030 [172].

Den nuværende stigning i forekomsten af ​​depression resulterer i alvorlige konsekvenser, da denne sygdom ikke kun er hovedårsagen til selvmord (den fjerde hyppigste dødsårsag hos 15-29-årige), men også øger dispositionen for andre sygdomme [173] .

Det påvirker mennesker i alle aldre, især unge, unge voksne og ældre [171]. Forstyrrelser i neurotransmittersystemernes funktioner (serotonin, noradrenalin, dopamin) er det patofysiologiske grundlag for depression.

På den anden side kan eksterne faktorer (stressorer; nogle sociodemografiske faktorer, såsom kvindeligt køn; postnatal depression; og traumatiske oplevelser såsom begravelser, arbejdsløshed og sorg) øge risikoen og være årsagen til udviklingen af ​​denne sygdom [174]. Det formodes, at en af ​​de underliggende årsager til depression er det nedsatte metabolisme af tryptofan, en forløber for serotoninsyntese.

Fremragende kilder til tryptofan omfatter æg, mozzarellaost og græskarfrø, som kan danne grundlag for en velafbalanceret ketogen diæt [175]. Ydermere bidrager øget insulinfølsomhed, såvel som en ændring i mikrobiomets sammensætning, til ændringer i neurotransmission.

Som tidligere nævnt har en undersøgelse af Gupta et al. [68] om insulins virkninger på neurotransmission indikerer, at det kan virke ved at hæmme aktiviteten af ​​MAO A og B, der er ansvarlig for nedbrydningen af ​​serotonin, noradrenalin og dopamin, og derved øge deres niveauer. Nogle beviser understøtter inddragelsen af ​​andre neurotransmittersystemer i depressions etiologi, såsom glutamat, GABA, substans P og BDNF [171].

Desuden kan stigningen i GABA-niveauer, den vigtigste hæmmende neurotransmitter, med denne diæt, som vist i dyreforsøg, have en beroligende virkning eller forstærke virkningen af ​​lægemidler, hvis mekanisme er afhængig af at forlænge åbningen af ​​kloridkanaler i GABAerge receptorer, såsom benzodiazepiner, forstærke deres virkning [52].

Visse probiotiske bakterier, der koloniserer tyktarmen (Bifidobacterium, Lactobacillus) har vist evnen til at syntetisere neurotransmittere såsom GABA og serotonin, hvilket kan forbedre forstyrret neurotransmitterbalance [176-178].

Derudover reducerer visse bakterier såsom Lactobacillus rhamnosus angst og depressiv adfærd ved at ændre GABA(B1b)- og GABA(A)-receptorekspression i mus [179]. Kuwahara et al. [178] rapporterer også, at administration af mælkesyrebakterier til gnavere havde en gavnlig effekt på BDNF-niveauer, hvilket reducerede angst og depressiv adfærd.

Den ketogene diæt kan reducere antallet af disse bakterier i tarmen, og probiotisk tilskud er også værd at overveje. Det mest udbredte ketonlegeme, der findes i ernæringsmæssig ketose, -HB, øger gennem hæmning af histondeacetylaser BDNF-sekretion, som har neurobeskyttende og neurodegenerative virkninger, som omsættes til en forbedring af humøret [7].

4.2.2. Kliniske data

I øjeblikket er den ketogene diæt ikke blevet undersøgt hos mennesker i forbindelse med lindring af symptomer på depression, men KD har vist en positiv effekt på at forbedre fysisk og mentalt velvære [180]. Desuden indikerer dyreforsøg positive effekter af den ketogene diæt på at reducere angst og forbedre motorisk funktion [181,182].

Disse virkninger kan også skyldes nedsat neuroinflammation og normalisering af neuronalexcitabilitet. Alle ovennævnte mekanismer tyder på, at KD kan være en lovende adjuvansterapi hos patienter, der lider af depression.

4.3. Migræne

4.3.1. Etiopatogenese og potentielle rolle for ketogen diæt

Migræne er en almindelig lidelse, der rammer 10 til 20 % af befolkningen afhængigt af verdens region. Migræne er en kronisk sygdom, som i høj grad påvirker livskvaliteten.

Det er ledsaget af generende hovedpine, vegetative lidelser og overfølsomhed af forskellige funktionelle områder af CNS. Årsagerne til denne lidelse kan findes i en specifik kombination af genetiske og miljømæssige faktorer. I øjeblikket er det ikke kendt, hvilken af ​​disse to faktorer, der spiller en afgørende rolle i ætiologien af ​​denne sygdom. Hver patient kæmper ofte med et individuelt sæt af symptomer [183,184].

Næsten 25% af migrænepatienter oplever specifikke, forbigående neurologiske symptomer kendt som migraineaura [184]. Migræne uden aura er defineret som et klinisk syndrom karakteriseret ved hovedpine og følgende symptomer.

Få patienter oplever også en prodromal fase, der opstår et par timer eller dage før hovedpinen, og/eller en postdromal fase, efter at hovedpinen er forsvundet. Symptomer, der er typiske for disse faser, omfatter hyperaktivitet, depressive tilstande, trang til bestemt mad, hyppig gaben, træthed og nakkestivhed [185].

Under hensyntagen til de tidligere fund blev det konkluderet, at migræne er betinget af polygenetisk afhængig kanalopati, hvor der er en disposition for øget vasomotorisk aktivitet [186].

Interessant nok, selvom KD forlænger KATP-kanalernes åbning i dyreforsøg, hvilket kan forårsage migræneanfald både med og uden aura [187], er casestudier gennemgået af Gross et al. [143] indikerer, at patienter, der bruger KD, bemærker en reduktion i migræneanfaldshyppighed og -sværhedsgrad. Nyere forskning viser, at migræne er resultatet af nedsat hjernestammestimulering, som så involverer den primære somatosensoriske region [188].

Hjernestammen spiller en vigtig rolle i at generere migræneanfald og migræne med aura, som er et udtryk for spredningen af ​​kortikal depression med medfølgende hypoperfusion.

Mest sandsynligt er neuroner i hjernestammeområdet depolariseret, som et resultat af hvilken trigeminusnerven aktiveres (hovedårsagen til meningeal vasodilatation og neurogen inflammation). Stimulering af denne nerve kan ske gennem den neuronale vej såvel som gennem neurotransmittere.

For more information:1950477648nn@gail.com