Relaxin-3-receptoren, RXFP3, er en modulator af aldringsrelateret sygdom Ⅱ

Som diskuteret erældningsproceser i høj grad drevet af glucometabolisk dysfunktion.Derfor er tilstande som T2DM eller MetS potente udløsere af flere former forældningsrelateretsygdom. Derfor er det vigtigt at overveje, at de mekanismer, hvorigennemglukosemetabolismen bliver dysreguleret over tid kræver mere dybtgående undersøgelser.Mensinsulinotropt systemerprimære mekanisme til at kontrollere glukoseoptagelseog brug, har det vist sig i de senere år, at der er mange andre receptorsystemer(især GPCR'er), der også effektivt regulerer glukosemetabolismen [86,128,134–137]. Her,vi foreslår, at RXFP3-systemet, især når det aktivt interagerer med GIT2,er også en del af denne glucometaboliske familie [2,5,24,133]. Selvom der har væretet væsentligt fokus på at undersøge glukosemetabolismens rolle iældningsproces(potentielt via den dybe forbindelse med mitokondriel støtte i aldring), er der ogsåstærk påvirkning af fedtvævssystemet i dette paradigme [138–140]. Forstærkning afpotentielle betydning af RXFP3 i ældningsprocessen, er det blevet påvist, at RLN3kan spille en vigtig rolle i adipogenese og modning [141]. Denne funktionalitet kan evtikke være helt uventet, da RXFP3 ser ud til at være en styring af energimetabolismeni tider medaldringsrelaterede metaboliske forstyrrelser[10]. Derfor er RXFP3 blevet associeretmed funktionaliteten af ​​energimetaboliske systemer, der involverer kostrelateret vægtøgning,insulinotropiske funktioner og adipogene aktiviteter, der er stærke spillere i aldringproces [3,10,29,138,142–144]. I de næste afsnit vil vi fremhæve bidragene ogaktiviteter af RLN3/RXFP3-signaleringaldringsrelaterede sygdomme. Disse indsigter styrkerkoncept, som RXFP3-GIT2-signalsystemet kanrepræsentere et nyt signalforholdsystemder kan udvikles til nye og effektiveanti-aging terapi. 

Klik her for at kende Cistanche for at forhindre Aging-relateretSygdom

3.1. Alzheimers sygdom

Det er nu velkendt, at mange klassiske centralnervesystem neurodegenerativelidelser, såsom Alzheimers, Parkinsons og Huntingtons sygdom, delermange fælles ætiologiske træk, hvor det måske primære er metabolisk dysfunktion [126,128,145,146]. Med hensyn til AD er det blevet vist, at RXFP3-niveauer ersignifikant ændret i neocortex hos deprimerede Alzheimers patienter [147]. Alzheimerssygdom er primært repræsenteret som en dysfunktionel evne til korttidshukommelsesdannelseog så, på et senere tidspunkt, en dysfunktion i langtidshukommelsen. Det er relevantat bemærke, at udtømning af RXFP3-niveauer i hjernen har været forbundet med langsigtethukommelsesregulering hos voksne mus [27]. Ud over langtidshukommelseshukommelse, RXFP3funktionalitet er også blevet forbundet med dannelse af rumlig hukommelse [148,149]. 

3.2. Angst og posttraumatisk stresslidelse

Angst, sammen med associerede lidelser såsom posttraumatisk stresslidelse (PTSD),har i de senere år været stærkt forbundet med for tidlig aldring [150–153]. Med hensyn til virkningen af ​​RXFP3 på angst-relaterede lidelser, er det blevet vist, atspecifik central stimulation genererer en angstdæmpende effekt i modelorganismer [154]. Mensakutte effekter af RXFP3-stimulering kan generere angstdæmpende effekter, er det for nylig blevet vistat kronisk lokaliseret RXFP3-stimulering i stedet faktisk kan fremme angstadfærd [26]. Det ser således ud til, at de angstrelaterede aktiviteter af RXFP3 kan være meget kontekstspecifikke ieksperimentelle dyremodeller [155]. Et sådant fænomen medfører derfor en mere detaljeret visninghos menneskelige patienter i denne specifikke situation og derfor kunne RXFP3-baserede interventionerpotentielt være terapeutiske mål for visse former for anxiogen aktivitet.

Det er interessant at bemærke, at RXFP3-GIT2-signaleringsaksen ser ud til at være en prioritetsignalsystem for centrale angst/stresstilstande, da ikke kun GIT2 er involveret iangstrelateret adfærd direkte, det er også en potent regulator af glukosemetabolismensystem, der fletter sammen med angst-relaterede tilstande [156,157]. Desuden har det væretvist, at både RXFP3 og GIT2 er højt udtrykt i amygdala [123,158,159]. Der er også beviser, der tyder på, at gennem almindelige aktiviteter relateret til stressreaktionerRXFP3 og GIT2 kan sammen bidrage på en koordineret måde til at forbinde angstadfærd [158] og stressreaktioner såsom hyperfagi eller overspisning [160–162]. Det herangstrelateret tilstand vil sandsynligvis derefter føre til generering af metabolisk dysfunktionvia metaboliske eller diabetiske syndromer. Mens impulsive adfærdsmæssige reaktioner som reaktionat stress ses med mad, er der også betydelig evidens for, at dette stress-induceretaktivitet omfatter også øget alkoholsøgende aktivitet [163].

3.3. Skizofreni

Vores seneste arbejde er begyndt at give beviser for den aldringsrelaterede kontrol afskizofreni og skizofreni-relaterede tilstande [164–166]. Relaxin ligander, samtRXFP3 selv, er blevet foreslået af nogle forskere at være impliceret i skizofreni-relateretbetingelser [167,168]. Igen, som viser det metaboliske grundlag for aldring, har det væretvist, at relaxin-3, RXFP3 og RXFP4 polymorfismer er blevet forbundet med metaboliskeforstyrrelser hos patienter behandlet med antipsykotisk medicin [169]. Skizofreni ogandre affektive tilstande er karakteriseret ved perioder med mani og øgede aktivitetstilstande,og det er blevet påvist, at kognitive ophidselsestilstande også kan blive stærkt påvirketved RXFP3-aktivitet i eksperimentelle dyremodeller [144]. Med hensyn til potentialet foren specifik RXFP3-GIT2-signaleringsakse i aldringsprocessen, er det interessant at bemærke, atepigenetiske modifikationer (hypermethylering) af GIT2 er for nylig blevet vist afskabelse af skizofrene differentielle methyleringsnetværk (SDMN'er) fra skizofrenipatientdata [170]. De specifikke effekter af denne modifikation af GIT2 i dette paradigme har,dog endnu ikke vist [164]. 

3.4. Fedme og metabolisk dysfunktion

Flere eksperimentelle dyre- og longitudinelle undersøgelser har vist, at diæt-induceretfedme fremmer pro-aging fænotyper [84,97,171,172]. En betydelig komponentaf den fedme-baserede drift af aldring resulterer sandsynligvis i ændringer i insulinfølsomhed somsamt driften mod alternative energikilder, såsom lipid- eller proteinmedieretstofskifte, der kan medføre et højere niveau af oxidativt stress [173–175]. 

RXFP3-ekspression og aktivitet har vist sig at være tæt forbundet med beggespiseadfærdsændringer [161,176] såvel som de fysiologiske reaktioner på forstærketfødeindtagelse [160,177–179]. I mange af disse eksperimenter er det blevet bemærket, at rollenaf RXFP3 i disse scenarier er mere udtalt hos kvinder sammenlignet med mænd [177]. I overensstemmelse hermed har det vist sig, at hun RXFP3 knock-out mus er til stede medmere forhøjet angstadfærd end mandlige RXFP3 knock-out mus i vurderinger afangst, såsom den forhøjede plus labyrint. Derfor brugte han RXFP3 knock-out mus meretid i labyrintens åbne arme, hvilket indikerer deres lavere niveauer af angst end deres kvindeligeRXFP3 knock-out modstykker [144]. Forsøgsdyr fodret med en kost med højt fedtindhold/glukose(en almindelig mekanisme til at accelerere metabolisk aldring) viste signifikante ændringeri CNS-ekspressionen af ​​RLN3 og RXFP3 [178]. Disse diæt-inducerede overvægtige (DIO) mændrotter viste signifikant højere niveauer af RLN3-ekspression sammenlignet med kontroldiætannoncenlibitum fodrede dyr. Denne øgede ekspression af RLN3 i DIO-rotter fremkalder sandsynligvishyperfagisk tilstand fundet i denne eksperimentelle kohorte. Denne undersøgelse fandt, at underen metabolisk udfordring med genfodring efter madmangel, udviste DIO-rotterne kunen øget ekspression af RXFP3-receptorer i hjerneområder involveret i fødeindtagelseforordning [178]. Med hensyn til forbindelserne mellem RLN3/RXFP3-systemet og mennesketfedme, har det vist sig, at RLN3 genetiske polymorfismer er signifikant forbundetmed træk, herunder fedme, hyperkolesterolæmi og diabetes [169]. Krydsetaf RLN3/RXFP3-signalering mellem stress-responsiv overspisning og denne større rolleaf RXFP3 i disposition for fedme viser vigtigheden af ​​dette system ikontrol af neurometabolisk dysfunktion i aldringssammenhæng. I betragtning af disse associationer,betydelig aktivitet har siden fokuseret på udviklingen af ​​RLN3-baserede interventionerfor fedme paradigmer [162,179,180].

3.5. Iskæmisk slagtilfælde

Aldring anses for at være en af ​​de stærkeste uafhængige risikofaktorer for iskæmiskslagtilfælde-baserede skader [181,182]. Derfor forekommer næsten tre fjerdedele af alle slagtilfælde hos menneskeralderenStørre end eller lig med65 år. Iskæmisk skade er cellulær ødelæggelse forbundet med ændret næringsstof elleriltstøtte – hvilket resulterer i energimangel og ROS-baserede skader. En nylig undersøgelserapporteret, at relaxinpeptider kan beskytte væv mod iskæmisk skade. Ved hjælp af et rotteslagmodel, blev det påvist, at RXFP3-aktivering (ved hjælp af RLN2 og RLN3) reduceredeomfanget af cellulær/vævsskade induceret ved anvendelse af vaskulær ligering [53]. Idenne undersøgelse, blev det rapporteret, at evnen til at reducere størrelsen af ​​infarkter induceret af forbigåendeokklusioner af den midterste cerebrale arterie blev primært medieret af selektiv aktivering afRXFP3. Ud over dette demonstrerede RXFP3-stimulering også evnen til at reducereskadelige virkninger af ilt- og glucosemangel i cellulose-dyrkede primære astrocytter.

3.6. Reproduktiv aldring

Kontrol af reproduktiv adfærd er tæt forbundet med det funktionelle celle/vævmekanismer forbundet med energimetabolisme og fødevaretilgængelighed [59,98,122,183–185]. Da reproduktiv adfærd og fysiologi er stramt kontrolleret på visse punkter ilevetid, er det ikke overraskende, at det bredere relaxinsystem sandsynligvis krydser dettealdring-reproduktion sammenhæng. Relaxins rolle i reproduktionsprocessen er en af ​​de bedst undersøgteaspekter af dets molekylære biologi [186–188]. I en nylig undersøgelse, der undersøgtevirkninger af for tidlige defekter i det kvindelige reproduktionssystem (dvs. ovariektomi) var detfandt, at i områder af hjernen, der viste dysfunktionel netværksforbindelse,der var en signifikant ændring i niveauerne af både RXFP3-ekspression og dets potentialeforetrukken partner, GIT2 [122]. Det er således sandsynligt, at dette receptorsystem [10] kan også danne enfunktionel bro mellem ældningsprocessen og det reproduktive system.

3.7. Alkohol misbrug

Alkoholforstyrrelser er en førende årsag til dødsfald, der kan forebygges på verdensplan. Nøgterntpatienter oplever ofte tilbagefald af alkoholforbrug i tider med fysisk og psykosocial stress.Både RLN3 og RXFP3 har vist sig at modulere stress-induceret tilbagefald til alkoholsøger hos rotter. Amygdala er et af de mest afgørende områder af CNS, der kontrollererdenne patobiologi. Den centrale kerne af amygdala (CeA) i rotten modtager en RLN3innervation og besidder betydelige niveauer af RXFP3-ekspression. Ud over dette,CeA modtager betydelig input fra corticotropin-releasing factor (CRF) neuronerdemonstrerer et funktionelt skæringspunkt mellem stress og denne aktivitet af RLN3/RXFP3system. I dette specifikke scenarie menes det, at CeL (lateral CeA) CRF-neuroner giverbåde lokalt hæmmende GABA- og excitatoriske CRF-signaler til CeA-neuronerne [189]. 

Som diskuteret tidligere, kan alkoholsøgende adfærd være en vigtig del afPTSD/angst fænotyper [190]. Nyere forskning har også vist, at reaktionen påalkoholindtagelse er også påvirket af den ramte persons alder [191]. Som vi har fremførtat disse stress-relaterede tilstande potentielt er drevet af metaboliske forstyrrelser,det er ikke overraskende, at nyere forskning er begyndt at foreslå, at alkoholisme adfærd erogså forbundet med patologisk aldring [192–194]. Nylige beviser har vist, at alkoholismekan endda føre til Alzheimer-lignende tilstande, der har en stærk neuroinflammatorisk sammensætningNENT [195]. Overdreven og upassende alkoholmisbrug resulterer i generering af flerekomorbiditeter, herunder neurodegenerativ atrofi, dysfunktionelle immunresponser,og accelereret eller for tidlig aldring [194,196]. En af de bedre undersøgte funktioner i RXFP3har været dens regulerende kapacitet i alkohol-søgende adfærd [26,163]. I modsætning tilRXFP3-baserede handlinger på fodringsadfærd [177], har det vist sig, at kun mandlige RLN3knock-out dyr viste en stigning i alkoholpræference [197]. Det er således muligtRXFP3-baseret behandling kan være et potentielt fremtidigt mål for behandling af alkoholisme.

4 konklusioner

Aldring er en af ​​de største risikofaktorer for næsten alle typer af større dødelighedsfremkaldende årsagersygdom i verden i dag. Derfor håndterbare mekanismer til at kontrollere dettemeget kompleks proces er et presserende behov som et molekylært mål for intervention. Detterapeutisk forbud mod aldringsprocessen er i øjeblikket en af ​​de mest undersøgte terapeutiskeområder. Interventioner i aldringsprocessen falder ofte ind i enten levetidsforlængelsestrategier ellerskade/sygdomsreduktionsstrategier. Mens levetidsforlængelse er et interessant mål [198] indgreb, der søger at reducere akkumuleringsraten for skader [199,200] måske meresandsynligvis vil påvirke medicin mere øjeblikkeligt. Med hensyn til levetidsforlængelse, en afde mest undersøgte nuværende interventionsmåder er den cellulære foryngelseproces. Ii denne sammenhæng foreslås det ofte, at gennem selektiv genetisk modulering af levetidsregulerendefaktorer, der kan opnås en vending af aldringsrelaterede skader [198,201]. Flerefremtrædende rapporter har faktisk antydet, at vending af ældningsskader kan forekomme, f.eks.in vivoektopisk udtryk for tre (4 oktober, Sox2, Klf4) af de fire Yamanaka omprogrammeringfaktorer [202] var i stand til at fremme aksonregenerering efter tidligere øjenskade [203] og ogsådæmme op for flere aspekter af den aldringsrelaterede sygdom, såsom nyresvigt, kardiomyopatier ogdiabetiske tilstande [201]. Selvom de genererer dramatiske resultater, er disse indgreb stadig veddyreforsøgsfasen og vil sandsynligvis ikke snart gå over til menneskestadiet.

Livsstil (f.eks. motion) og diætinterventioner (f.eks. kaloriebegrænsning) har væretvist sig at være effektiv til at bremse den molekylære ældningsproces [95,98,99,204,205] ikontrollerede eksperimentelle forhold, men menneskelige patienters overholdelse af disse erofte dårlige og svære at vedligeholde i lange perioder [206]. Motion og kalorieindholdbegrænsning foreslås for at udøve gavnlige virkninger gennem naturlige forstærkninger af cytil beskyttelsessystemer gennem introduktion af mild stress. En alternativ metode tilinducere denne stress er via kontrolleret eksponering for andre stressfaktorer såsom varme, kulde eller mildbestråling [207–209]. Mens interventioner som kaloriebegrænsning og motion stadig erproblematisk for overholdelse, er disse endnu mere drastiske milde stressfaktorer meget mindre tilbøjelige til at gøre detblive accepteret af et klinisk publikum.

Ud over genetiske eller livsstilsinterventioner brugen af ​​polyfarmakologisk naturligforbindelser, fx quercetin eller resveratrol [171,210], har vundet betydelig interesse i de senesteår, men er ofte gået i stå efter overgangen fra eksperimentelle forhold til merekliniske omgivelser [211,212]. Det er sandsynligt, at de komplekse polyfarmakologiske virkninger af dissenaturlige agenser kunne være problemet med hensyn til denne overgang, da mange af disse effekter kanvære specifik for mindre grupper af patientpopulationer og kan også være stærkt påvirket afdiæt og sammensat metabolisme variation. Konceptet med at tackle komplekse lidelser, f.eks.patologisk aldring, på en polyfarmakologisk måde, kan faktisk være en god strategi sommange systemer kan have behov for udbedring. De naturlige forbindelser kan faktisk udøve systemiskgavnlige effekter, men da det kunne være gennem en række molekylære mål en sammenhængenderesponsprofil hos patienter kan være svær at opnå. En pragmatisk tilgang kan være at identificerenaturlige receptorsignalsystemer, der præsenterer en evne til at forhindre patologisk aldringpå et systemisk niveau, f.eks. RXFP3/RLN3-systemet, især når det kombineres medGIT2 signaleringsparadigme. Vores forskning, såvel som andres, har identificeret RXFP3 som enpotentielt afgørende faktor i at kontrollere både de klassiske kendetegn ved molekylær aldring ogden ætiologiske proces af flere former for aldring-associeret sygdom (figur2). I øvrigt,vores forskning skitseret her indikerer også, at der er flere skæringspunktermellem RXFP3-signaleringsparadigmet og molekylære signalmekanismer for aldringsassocieredesygdom. Vi har tidligere vist, at RXFP3 besidder en stærk funktionelforhold til den aldrende keystone, GIT2. Dette synergistiske forhold viser sig således som enhelt ny terapeutisk tilstand til at dæmpe aldringspatologi i en multidimensionalmåde. I denne interventionsvej er der en stærk systemisk anti-aldringskomponentkombineret med evnen til at generere mere selektiv og specifik molekylær intervention,sammenlignet med naturligt forekommende forbindelser. Derfor er denne tilgang en form for manipuleretpolyfarmakologi. For yderligere at fremme denne forskning ville det være interessant at genereresignalselektive forbindelser, der målretter mod RXFP3 på en måde, der specifikt stimulererRXFP3 til at generere GIT2-afhængige signaludgange. Dette middel kunne derefter indførestil ex vivo ellerin vivoeksperimentelle paradigmer for at demonstrere sådanne midlers evne til atlindre aldringsassocierede skader og også ældningsinducerede sygdomsfænotyper.

Figur 2. Den humane RXFP3-receptor er involveret i flere lidelser forbundet med dysfunktionel aldring. Ændringer i aktiviteten og ekspressionen af ​​den humane RXFP3-receptor har vist sig af flere forskerhold at spille en central rolle i de afbildede sygdomsprocesser. RXFP3's deltagelse i disse lidelser indikerer en rolle for forstyrrede naturlige aldringssignalmekanismer under disse tilstande. Derfor er det sandsynligt, at yderligere undersøgelse af RXFP3's forskelligartede signalkapacitet kan hjælpe med at generere nye terapeutiske midler til disse tilstande, der virker ved at ændre ældningshastigheden i disse lidelser.

Interessekonflikt:Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.

Referencer

1. Liguori, I.; Russo, G.; Curcio, F.; Bulli, G.; Aran, L.; Della-Morte, D.; Gargiulo, G.; Testa, G.; Cacciatore, F.; Bonaduce, D.; et al. Oxidativ stress, aldring og sygdomme. Clin. Interv. Aldring. 2018, 13, 757-772. [CrossRef] [PubMed]

2. Chadwick, W.; Martin, B.; Kapitel, MC; Park, S.; Wang, L.; Daimon, CM; Brenneman, R.; Maudsley, S. GIT2 fungerer som et potentielt keystone-protein i funktionelle hypothalamus-netværk forbundet med aldersrelaterede fænotypiske ændringer hos rotter. PLoS ONE 2012, 7, e36975. [CrossRef] [PubMed]

3. Cai, H.; Cong, WN; Ji, S.; Rothman, S.; Maudsley, S.; Martin, B. Metabolisk dysfunktion i Alzheimers sygdom og relaterede neurodegenerative lidelser. Curr. Alzheimer Res. 2012, 9, 5-17. [CrossRef] [PubMed]

4. Li, H.; Mitchell, JR; Hasty, P. DNA-dobbeltstrengsbrud: En potentiel årsagsfaktor for pattedyrs aldring? Mech. Aging Dev. 2008, 129, 416-424. [CrossRef]

5. Martin, B.; Chadwick, W.; Janssens, J.; Premont, RT; Schmalzigaug, R.; Becker, KG; Lehrmann, E.; Træ, WH; Zhang, Y.; Siddiqui, S.; et al. GIT2 fungerer som en system-niveau koordinator af neurometabolisk aktivitet og patofysiologisk aldring. Foran. Endokrinol. 2016, 6, 191. [CrossRef]

6. Chadwick, W.; Zhou, Y.; Park, S.; Wang, L.; Mitchell, N.; Stone, MD; Becker, KG; Martin, B.; Maudsley, S. Minimal peroxideksponering af neuronale celler inducerer mangefacetterede adaptive responser. PLoS ONE 2010, 5, e14352. [CrossRef]

7. Lu, D.; Cai, H.; Park, SS; Siddiqui, S.; Premont, RT; Schmalzigaug, R.; Paramasivam, M.; Seidman, M.; Bodogai, I.; Biragyn, A.; et al. Nuclear GIT2 er et ATM-substrat og fremmer DNA-reparation. Mol. Celle. Biol. 2015, 35, 1081-1096. [CrossRef] 8. Premont, RT; Claing, A.; Vitale, N.; Perry, SJ; Lefkowitz, RJ GIT-familien af ​​ADP-ribosyleringsfaktor GTPase-aktiverende proteiner. Funktionel mangfoldighed af GIT2 gennem alternativ splejsning. J. Biol. Chem. 2000, 275, 22373-22380. [CrossRef]