Nyren ved normal aldring En sammenligning med kronisk nyresygdom

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Aleksandar Denic,¹Richard J. Glassock,²og Andrew D. Rule¹

Forekomsten af ​​diagnosticeret CKD er høj blandt personer over 65 år. Da GFR falder med normal aldring, skyldes dette fænomen til dels brugen af ​​en enkelt, absolut tærskel på en eGFR,60 ml/min pr. 1,73 m2, der varer ved i mindst 3 måneder for at definere CKD uanset alder eller den samtidige tilstedeværelse af andre tegn pånyreskade, herunder unormal albuminuri. Det er klart, at eGFR-kriterierne for CKD-diagnose bør alderstilpasses for at tage højde for det normale fysiologiske aldersrelaterede fald i eGFR og undgå overdiagnosticering af CKD hos ældre (1). Mange ældre forsøgspersoner med en stabil eGFR mellem 45 og 59 ml/min pr. 1,73 m2 og ingen ledsagende abnorm albuminuri er fejlagtigt mærket som havende CKD (1). Imidlertid kan "bona-fife" CKD, af varierende ætiologier, også eksistere side om side med de fysiologiske ændringer i nyren forårsaget af normal aldring. Her forsøger vi at beskrive de aldringsrelaterede ændringer i nyrerne, der forekommer hos ellers raske individer sammenlignet med dem med CKD.

Som reaktion på stress og/eller beskadigelse kan celler enten gennemgå apoptose eller gå ind i en alderdomstilstand, hvilket fremgår af ændringer i morfologi og transkriptionel profil, en sekretorisk fænotype og resistens over for apoptose. Da evnen til at regenerere nye celler og væv har en tendens til at falde med aldring, formindskes genopretning af balancen mellem cellulær dysfunktion og reparation gradvist under normal aldring. Overlejring af forskellige skadelige faktorer såsom oxidativ stress (iltradikaler og profibrogene mediatorer) og mitokondriel skade på de iboende aldersrelaterede ændringer, som forekommer ved sygdom, kan yderligere fremme cellulær og organforringelse (2). Andre sygdomsspecifikke skadelige processer, såsom inflammation og iskæmi, kan yderligere forstærke disse ændringer. Fysiologisk aldring og sygdomsrelateret skade eksisterer således almindeligvis side om side, og deres indbyrdes sammenhænge er komplekse og ikke lette at studere. Derfor en detaljeret redegørelse fornyreændringer i fysiologisk aldring hos tilsyneladende raske personer er uvurderlige til at dissekere ældningens bidrag i sig selv til observerede ændringer i forbindelse med CKD.

Adskillige undersøgelser har undersøgt forskellige aspekter af mikro- og makrostrukturelle ændringer og funktionelle ændringer af det menneskeligenyreved normal, fysiologisk aldring, selv blandt de sundeste befolkninger. Sunde levende nyredonorer mister op til halvdelen af ​​de funktionelle nefroner, de er født med (nephronbegavelse), når de er i halvfjerdserne. Denne nedslidning af nefroner er ledsaget af en stigning i global glomerulosklerose, men ikke segmentel glomerulosklerose, og stigningen i interstitiel fibrose/tubulær atrofi (IF/TA) er minimal sammenlignet med CKD (3). Dette nefrontab fører i sidste ende til en reduktion i cortexvolumen med aldring. Helnyre-GFR følger nøje dette fald i nefronantal, idet den enkelte nefron-GFR fastholdes uændret mindst før 70-årsalderen (4). Hypertrofi af resterende funktionelle glomeruli observeres ikke ved sund aldring. Tilsvarende er albuminuri heller ikke et træk ved sund aldring, i modsætning til CKD.

Undersøgelser af patienter, der gennemgår nefrektomi for nyrekræft giver bevis for et samlet faldnyreGFR med ældning over 70 år selv med minimale mængder IF/TA (5). Mens IF/TA ser ud til at være mindre fremtrædende, når det skyldes nefrontab fra aldring snarere end fra CKD, er mønsteret for IF/TA med aldring også informativt. Analyse af store kiler af upåvirkedenyrevæv fra patienter, der gennemgår radikal nefrektomi for tumorer, afslører, at ældre patienter har et mere spredt mønster af IF/TA med samme procentdel IF/TA yngre patienter (6). Dette tyder på: (1) IF/TA fociatrofi i mindre IF/TA foci med sammentrækning af cortex, hvilket øger deres tæthed; og (2) denne atrofi hjælper med at forklare det minimale omfang af procent IF/i ældre individer på trods af betydeligt tab af nefroner. Disse fund er også i overensstemmelse med aldersrelateret global glomerulosklerose, hvor atrofi og forsvinden af ​​skleroserede glomeruli fører til underdetektering af nefrontab (3). Øget IF/TA-densitet uafhængig af procent IF/TA er også prognostisk for progressiv CKD (6). Tilsammen har en mere langvarig proces med mere nefrontab ved samme procentdel IFTA en dårligere prognose end en mere "akut" proces med større foci af IF/TA (6)

I løbet af det sidste årti har der været en øget interesse for podocytdysfunktion inyrealdring. Podocytter er fuldt differentierede, langlivede, post-mitotiske celler med en minimal regenereringskapacitet. Hodgin og kolleger fandt faldende podocyttæthed med ældre alder, fra 0,300 pr. 106 mm3 hos ungenyrertil,100 pr. 106 mm3 i gammelnyrer(7). Desuden stresses ældre podocytter med en højere løsrivelseshastighed. Det er vigtigt, at de undersøgte nyrer ikke var begrænset til raske individer, og virkningen af ​​komorbiditeter med aldring kan have påvirket dette fund. Hvis glomerulær hyperfiltration overlejres på normale ældningseffekter, kan podocytafløsningshastigheder accelerere, hvilket fører til mere signifikante reduktioner i GFR og stigninger i albuminuri.

Et konceptuelt diagram over processer, der påvirker aldring eller som fører til accelereret aldring og nefrontab er vist i figur 1. Iskæmi og progressiv cellulær alderdom kan være et andet vigtigt aspekt afnyrealdring. De primære hændelser, der ligger til grund for den iskæmi-relaterede hypotese fornyrealdring er, at arterio- og arteriolosklerose forårsager et iskæmi-drevet kollaps af den glomerulære arkitektur og i sidste ende global glomerulosklerose. Som et resultat af kronisk iskæmi opstår en række molekylære ændringer, såsom opregulering af p16-, p19- og p21-ekspression i tubulære celler (8). Mesangial ekspansion og IF/TA hos aldrende mus kan være forbundet med inflammation, apoptose og oxidativt stress (9). Evidensen for oxidativt stress som en potentiel årsagsfaktor blev understøttet af et systematisk nedsat ekspression af Sirt1, PGC-1a, ERR-1a, PPARa og klotho i de ældste mus (24 måneder gamle) . Det er blevet foreslået, at nye terapeutiske tilgange rettet mod disse signalmolekyler kunne lindre processer, der påvirker aldringshastigheden i nyrerne. Det er vigtigt, at iskæmi-relaterede cellulære senescensmarkører akkumuleres umenneskeligtnyrerforsynes af stenotiske nyrearterier (8). Senolytiske midler (dasatinib og quercetin) lover at reducerenyreatrofi, beskadigelse og faldende funktion ved at fjerne p21-positive senescentceller (8). Fremtidige undersøgelser kan bestemme en rolle for senolytiske midler i behandlingen af ​​aldersrelaterede ændringer i nyren (10).

Molekylære beviser tyder på detnyrealdring og nogle årsager til CKD deler fælles biologiske processer. Proteomisk profilering af ekstracellulær matrixsammensætning i mus og menneskelige nyrer har afsløret en proteomisk signatur, der er fælles for beggenyrealdring og sygdom (11). De vigtigste fund var en reduktion i komponenter i basalmembranen (såsom lamininer og kollagener type IV og VIII) og øgede mængder af ekstracellulære matrixproteiner (kollagen I, III, VI og XV og fibrinogener og nefronectin). Kollagen VI steg tidligt i både aldring og sygdomsmodeller, muligvis som et forsøg på at styrke udtyndingen af ​​basalmembraner, der ligger til grund for progressionen af ​​IF/TA.

Fraværet af albuminuri i normal aldersrelateret eGFR-nedgang tyder på, at dette funktionelle fald ikke er tæt og kausalt forbundet med podocytopeni; i sygdomsprocesser, der fører til glomerulær hyperfiltration, tyder tilstedeværelsen af ​​albuminuri imidlertid på en direkte forbindelse til podocytdysbiose. Der er behov for yderligere arbejde for at afklare disse adskilte veje som mekanismer for progressivt fald i nefronantal. Der er mange udfordringer, men meget potentiel klinisk nytte kan også opstå, efterhånden som vi bliver mere lette at skelne mellem aldersrelaterede og sygdomsrelaterede ændringer inyre. Overlapning i den cellulære biologi af normal aldring og i det mindste nogle former for progressiv CKD er tydelig. Udviklingen af ​​senolytiske terapeutiske midler lover forhåbentlig at bremse virkningerne af aldring i sig selv og de accelererede former for aldring, der kan ledsage nogle former for CKD.

Oplysninger

A. Denic rapporterer ansættelse hos Mayo Clinic. RJ Glassock rapporterer konsulentaftaler med American Journal of Nephrology, Anteris Bio, Aurinia, BioCryst, Bioscience, Calliditas, Chemo-Centryx, Equillium, Forsee Pharma, Horizon, Ionis, Karger Publications, NIH, Novartis, Omeros, Otsuka Pharma, RenaSight (Nater ), River3Renal, Sentient, Therini Bio, Traverse (Retrophin), UpToDate (Wolters-Kluwer), Vertex, Vivace og Walden; ejerandel i Reata, Inc; modtager honorar fra Aurinia, EcoR1, Karger Publications og Wolters-Kluwer (UpToDate); tjener som videnskabelig rådgiver eller medlem af American Journal of Nephrology, BioCryst, Calliditas, JASN, Novartis, Otsuka, Rena-Sight, Traverse, UniversityNyreForskningsorganisation og UpToDate; højttalerbureau for Aurinia; og andre interesser/relationer med ASN-Open Forum Communities. AD Rule rapporterer ansættelse hos Mayo Clinic; tjener som associeret redaktør af JASN og sektionsredaktør af Mayo Clinic Proceedings; tjener som videnskabelig rådgiver eller medlem af NIDDK – CKD Biomarker Consortium External Expert Panel; og andre interesser/relationer med UpToDate.

Finansiering

Denne undersøgelse blev støttet af det amerikanske Department of Health and Human Services National Institutes of Health National Institute of Diabetes and Digestive andNyreSygdomme bevilger R01- DK90358.

Anerkendelser

Indholdet af denne artikel afspejler forfatterens/forfatternes personlige erfaringer og synspunkter og bør ikke betragtes som medicinsk rådgivning eller anbefaling. Indholdet afspejler ikke synspunkter eller meninger fra American Society of Nephrology (ASN) eller CJASN. Ansvaret for de oplysninger og synspunkter, der er udtrykt heri, påhviler udelukkende forfatteren(e).

cistanche ekstrakt pulver har virkningerne af tonificering af nyre og forebyggelse af nyresygdom, klik her for flere detaljer

Referencer

1. Delanaye P, Jager KJ, Bkenkamp A, Christensson A, Dubourg L, Eriksen BO, Gaillard F, Gambaro G, van der Giet M, Glassock RJ, Indridason OS, van Londen M, Mariat C, Melsom T, Moranne O, Nordin G, Palsson R, Pottel H, Rule AD, Schaeffner E, Taal MW, White C, Grubb A, van den Brand JAJG: CKD

2. En opfordring til en alderstilpasset definition. J Am Soc Nephrol 30:

3. 1785– 1805, 2019

4. Yang H, Fogo AB: Celleældning i aldringnyre. J Am Soc Nephrol 21: 1436-1439, 2010

5. Denic A, Lieske JC, Chakkera HA, Poggio ED, Alexander MP, Singh P, Kremers WK, Lerman LO, Regel AD: Det væsentlige tab af nefroner hos sunde menneskernyrermed aldring. J Am Soc Nephrol 28: 313-320, 2017

6. Denic A, Mathew J, Lerman LO, Lieske JC, Larson JJ, Alexander MP, Poggio E, Glassock RJ, Regel AD: Single-nephron glomeruli-lær filtrationshastighed hos raske voksne. N Engl J Med 376: 2349– 2357, 2017

7. Li P, Gupta S, Mothi SS, Rennke HG, Leaf DE, Waikar SS, McMahon GM: Histopatologiske korrelater afnyrefunktion: Indsigt fra nefrektomiprøver. Am J Kidney Dis 77: 336-345, 2021

8. Ricaurte Archila L, Denic A, Mullan AF, Narasimhan R, Bogojevic M, Thompson RH, Leibovich BC, Sangaralingham SJ, Smith ML, Alexander MP, Regel AD: En højere foci-densitet af interstitiel fibrose og tubulær atrofi forudsiger progressiv CKD efter radikal nefrektomi for tumor. J Am Soc Nephrol 32: 2623–2633, 2021

9. Hodgin JB, Bitzer M, Wickman L, Afshinnia F, Wang SQ, O'Connor C, Yang Y, Meadowbrooke C, Chowdhury M, Kikuchi M, Wiggins JE, Wiggins RC: Glomerulær aldring og fokal global glomerulosklerose: A fotometrisk perspektiv. J Am Soc Nephrol 26: 3162–3178, 2015

10. Kim SR, Puranik AS, Jiang K, Chen X, Zhu XY, Taylor I, Khodada di-Jamayran A, Lerman A, Hickson LJ, Childs BG, Textor SC, Tchkonia T, Niewold TB, Kirkland JL, Lerman LO: Progressiv cellulær senescens medierer nyredysfunktion ved iskæmisk nefropati. J Am Soc Nephrol 32: 1987-2004, 2021

11. Lim JH, Kim EN, Kim MY, Chung S, Shin SJ, Kim HW, Yang CW, Kim YS, Chang YS, Park CW, Choi BS: Aldersassocierede molekylære ændringer inyrehos gamle mus. Oxid Med Cell Longev 2012: 171383, 2012

12. Franzin R, Stasi A, Ranieri E, Netti GS, Cantaluppi V, Gesualdo L, Stallone G, Castellano G: Målretning mod for tidlig nyreældning: fra molekylære mekanismer for cellulær senescens til senolytiske forsøg. Front Pharmacol 12: 630419, 2021

13. Randles M, Lausecker F, Kong Q, Suleiman H, Reid G, Kolatsi-Joannou M, Tian P, Falcone S, Davenport B, Potter P, Van Agtmael T, Norman J, Long D, Humphries M, Miner J, Lennon R: Identifikation af en ændret matrixsignatur inyrealdring og sygdom. J Am Soc Nephrol 32: 1713-1732, 2021