Ludwigia Octovalvis's anti-aldringseffekt på Drosophila Melanogaster og SAMP8-mus, del 2

Kemisk sammensætning af LOE

For at identificere de mekanismer, hvorved LOE inducerer levetidsforlængelse hos fluer, blev den kemiske sammensætning af LOE analyseret ved GC-MS. Sytten hovedtoppe blev set i totalionkromatogrammet (fig. 4) og blev identificeret som de kendte forbindelser anført i tabel 2.

Glycoside af cistanche kan også øge aktiviteten af ​​SOD i hjerte- og levervæv og signifikant reducere indholdet af lipofuscin og MDA i hvert væv, hvilket effektivt fjerner forskellige reaktive iltradikaler (OH-, H₂O₂ osv.) og beskytter mod DNA-skader forårsaget af OH-radikaler. Cistanche phenylethanoid glycosider har en stærk opfangningsevne af frie radikaler, en højere reducerende evne end C-vitamin, forbedrer aktiviteten af ​​SOD i spermsuspension, reducerer indholdet af MDA og har en vis beskyttende effekt på sædmembranens funktion. Cistanche polysaccharider kan øge aktiviteten af ​​SOD og GSH-Px i erytrocytter og lungevæv fra eksperimentelt senescent mus forårsaget af D-galactose, samt reducere indholdet af MDA og kollagen i lunge og plasma, og øge indholdet af elastin, har en god rensende effekt på DPPH, forlænge hypoksitiden hos senescent mus, forbedre aktiviteten af ​​SOD i serum og forsinke den fysiologiske degeneration af lunge hos eksperimentelt senescent mus Med cellulær morfologisk degeneration har forsøg vist, at Cistanche har den gode antioxidantevne og har potentialet til at være et lægemiddel til at forebygge og behandle hudaldringssygdomme. Samtidig har echinacosid i Cistanche en betydelig evne til at opfange DPPH-frie radikaler og kan opfange reaktive oxygenarter, forhindre frie radikal-induceret kollagennedbrydning og har også en god reparationseffekt på anionskader af thymin fra frie radikaler.

Klik på Cistanche Chemist Warehouse

【For mere information:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

LOE dæmper akut oxidativ skade

Da oxidativ stress er den mest populære teori til at forklare, hvordan aldring opstår på molekylært niveau, besluttede vi at undersøge LOE's DPPH-radikalopfangende aktivitet som en kritisk indikator for dets antioxidantkapacitet. I vores analyser havde LOE stærk DPPH-radikalopfangende aktivitet (IC50 3.15 ug/ml), mellem aktiviteten af ​​ascorbinsyre (IC50 1.31 ug/ml) og aktiviteten af ​​resveratrol ( IC50 7.86 ug/ml), som blev brugt som kontroller (fig. 5a). Imidlertid blev DPPH-radikalopfangende aktiviteter af de to mest udbredte forbindelser identificeret i LOE, sitosterol og squalen, kun påvist ved minimale niveauer (fig. 5a). Antioxidantkapaciteten af ​​LOE kan tilskrives dets antioxidantrige sammensætning, da et højt niveau af polyphenoler (146,3±3,1 mg gallussyreækvivalent pr. g tørvægt; tabel 3) var til stede i vores LOE-præparat, og flavonoider var en hovedbestanddelen blandt polyphenolerne (90,2±2,6 mg rutinækvivalent pr. g tørvægt).

Vi testede derfor yderligere de antioxidative egenskaber af LOE ved at udsætte 10-daggamle hun LOE-behandlede CS-fluer for paraquat (methyl viologen, et kemikalie, der vides at generere reaktive oxygenarter). Vi fandt ud af, at fluer, der modtog LOE-tilskud i deres mad i 10 dage, viste øget modstand mod paraquat-induceret dødelighed (fig. 5b). Dette resultat blev yderligere bekræftet ved at analysere niveauerne af oxidativ skade i fluer, der var blevet behandlet med paraquat i 12 timer. Vi brugte 4-hydroxynonenal (HNE), et proteinaddukt genereret fra produkter af lipidoxidation, som en indikator for oxidativ skade. Selvom LOE-tilskud ikke viste nogen effekt på det basale niveau af HNE i 10-daggamle fluer, reducerede det signifikant HNE-akkumulering i fluer behandlet med 20 mM paraquat (fig. 5c).

-Sitosterol er en vigtig komponent i LOE, der bidrager til forlængelse af levetiden

Vi undersøgte yderligere virkningerne af -sitosterol og squalen på fluers levetid. Spændende nok, - inducerede sitosterol levetidsforlængelse hos hunkønsfluer (fig. 6a) på en dosisafhængig måde. Denne langtidsvirkning blev imidlertid ikke set hos hunkønsfluer, der modtog de samme doser af squalen (fig. 6b).

AMPK-vejen har vist sig at mediere levetidsforlængelse af DR hos både C. elegans (Apfeld et al. 2004; Greer et al. 2007) og hos fluer (Stenesen et al. 2013). Vi undersøgte derfor, om LOE og -sitosterol kunne regulere levetiden ved at modulere AMPK-vejen. Ved at bruge Drosophila S2-celler fandt vi ud af, at LOE og -sitosterol signifikant kunne forbedre AMPK-phosphorylering (fig. 6c). Lignende observationer blev foretaget, når celler blev holdt under DR-betingelser (0,5 x medium) (fig. 6c). Hvis AMPK havde en stor rolle i -sitosterol-induceret levetidsforlængelse hos fluer, skulle tab af AMPK sløve levetidseffekten af ​​-sitosterol. Vi testede denne hypotese ved at slå AMPK-ekspression ned, specifikt i de fede kroppe af voksne fluer (fig. S1). Drosophila fedtlegeme er flueækvivalenten til pattedyrs lever og fedtvæv og er ansvarlig for stofskiftet. AMPK-overekspression eller knockdown i fedtlegemeceller er blevet forbundet med henholdsvis øget eller nedsat fluelevetid (Stenesen et al. 2013). Vi kombinerede en UAS-AMPK.RNAi-allel med en RU486--inducerbar GeneSwitch GAL4 for fedtkroppen (S106-GAL4). Voksne fluer med passende genetiske elementer blev randomiseret til fødevarer indeholdende RU486 (det aktiverende middel for GeneSwitch-Gal4-driverne) og/eller - sitosterol. Vi fandt, at den -sitosterol-inducerede levetidsforlængelse ikke blev set, når AMPK-ekspression blev slået ned specifikt i den fede krop af voksne fluer (fig. 6d). Tilsammen antyder disse data, at LOE-afledt - sitosterol kan modulere levetiden, i det mindste delvist, gennem aktivering af AMPK i voksne fluers fedtlegeme.

Diskussion

Frugtfluer har en relativt kort levetid, der spænder fra et par uger til flere måneder, afhængigt af ernæringsmæssige og andre miljømæssige forhold. For eksempel kan ændret kalorieindtag, parringsforhold og omgivende temperatur alle væsentligt ændre fluens levetid (Bauer et al. 2004). Under veldefinerede forhold var vi i stand til at påvise, at kosttilskud med LOE kunne forlænge levetiden hos fluer uden nogen åbenlys negativ afvejning.

Udviklingen af ​​DR-mimetik er blevet et spirende felt for anti-aldringsforskning. 2-Deoxyglucose, en hæmmer af glykolyse (Lane et al. 1998), og metformin, som stimulerer AMPK (Anisimov et al. 2003), er to molekyler, der i øjeblikket udforskes som DR-mimetika. Imidlertid kan langvarig administration af 2- deoxyglucose eller metformin give uønskede bivirkninger, herunder hjertesvigt og laktatacidose, hvilket gør dem usandsynlige kandidater til brug som DR-mimetika (Ingram et al. 2004; Sinclair 2005). Fluer, der fik metformin, viste heller ingen gavnlig effekt på forlængelse af levetiden (Slack et al. 2012). Således kan plante-afledte polyphenoler såsom resveratrol give en alternativ mulighed. Resveratrol har vist sig at forlænge levetiden for gær, orme og fluer ved at efterligne DR gennem en Sir{10}}afhængig vej (Wood et al. 2004). Selvom resveratrol ikke forlængede levetiden for mus, der blev fodret ad libitum, forbedrede det sundheden og overlevelsen for fede mus, der blev fodret med en kost med højt kalorieindhold (Baur et al. 2006; Pearson et al. 2008). Disse resultater tyder på, at resveratrol kan øge modstanden mod højkalorie-induceret stress, hvilket er i overensstemmelse med resultater set i undersøgelser, der viser, at resveratrol gav cellulær beskyttelse mod stress, herunder oxidativ skade (Araki et al. 2004) og gammastråling (Howitz et al. 2003).

Vores data tyder på, at LOE kan fungere delvist som en DR-mimetik. Vi fandt ud af, at LOE signifikant forlængede levetiden for fluer, der blev fodret med en diæt med højt kalorieindhold, men viste ingen additiv effekt under DR-forhold (fig. 1). LOE svækkede også aldersrelateret kognitiv tilbagegang og holdt det på et niveau svarende til det, man ser hos fluer under DR-forhold. Vi viste, at disse DR-lignende effekter af LOE ikke skyldtes lavere fødevareforbrug induceret af LOE (fig. 2 og 3). Heller ikke andre typiske DR-koblede fysiologiske ændringer, såsom reduceret kvindelig frugtbarhed eller øget motorisk aktivitet, blev observeret hos fluer behandlet med LOE (fig. 2). DR har vist sig at øge mitokondriel aktivitet (Nisoli et al. 2005; Lopez-Lluch et al. 2006), men at forsinke eller reducere oxidativ stress og skader hos fluer (Zheng et al. 2005), mus (Qiu et al. 2010) ), aber (Zainal et al. 2000) og kvinder (Buchowski et al. 2012). Denne observerede effekt er blevet foreslået at være en "mitohormesis"-effekt, en hypotese om, at øget mitokondriel aktivitet og ROS-produktion kan udløse et iboende forsvarsprogram, som resulterer i forbedret stressmodstand og muligvis forlængelse af levetiden (Schulz et al. 2007). Vi fandt ud af, at LOE havde en stærk DPPH-radikalopfangende aktivitet, og at det reducerede paraquat-induceret oxidativ skade og dødelighed hos fluer (fig. 5), hvilket yderligere understøtter vores hypotese om, at LOE i det mindste delvist kan fungere som et DR-mimetikum.

Vores kemiske analyser bekræftede, at LOE var en rig kilde til antioxidanter, herunder polyphenoliske forbindelser, phytosteroler og squalen (fig. 4 og tabel 2). Det er blevet rapporteret, at -sitosterol kan opregulere proteinekspression og antioxidantaktivitet af mangansuperoxiddismutase gennem østrogen/phosphatidylinositol 3-kinasevejen i makrofager (Vivancos og Moreno 2005). Kosttilskud af squalen viste sig også at dæmpe aldersrelateret oxidativ skade og at opretholde energistatus for levermitokondrier hos ældre rotter (Buddhan et al. 2007). Selvom -sitosterol og squalen var de to mest udbredte forbindelser identificeret i LOE ved GC-MS-analyser, viste ingen af ​​dem indlysende DPPH-radikalopfangende aktivitet i vores assaysystem (fig. 5). Det er muligt, at de antioxidative aktiviteter af LOE kan omfatte frie radikaler, såsom polyphenoliske forbindelser, mens - sitosterol og squalen kan virke gennem andre veje, som diskuteret ovenfor. Andre traditionelle og integrerende medicinske metoder såsom R. rosea og C. longa har vist sig at forlænge levetiden for fluer gennem veje forbundet med antioxidation og regulering af kendte aldringsrelaterede gener (Lee et al. 2010; Schriner et al. 2013, 2009). Imidlertid indeholder urteekstrakter normalt mange forbindelser, der kræver systematiske biokemiske analyser for identifikation. En mekanistisk fortolkning er derfor vanskelig uden identifikation af en ren forbindelse. I denne undersøgelse identificerede vi -sitosterol som en hovedkomponent, der bidrog til LOE's levetidsforlængende aktivitet. Vores data tyder på, at -sitosterol-induceret levetidsforlængelse kræver AMPK-aktivering i voksne fluers fedtlegeme. Dette er stort set i overensstemmelse med tidligere rapporter, der viser, at AMPK er den vigtigste næringsstofsensor og formidler levetidsforlængelse af DR i C. elegans (Apfeld et al. 2004; Greer et al. 2007) og fluer (Stenesen et al. 2013).

Det er ønskværdigt, at interventioner med lang levetid ikke kun forlænger levetiden, men også forsinker debuten og sygeligheden af ​​aldersrelaterede sygdomme, det vil sige, at de øger både levetiden og helbredstiden. De prækognitive virkninger af LOE, som vi beskriver i både fluer og SAMP8-mus, kan også være af stor interesse for aldringsområdet. Det er blevet vist, at SAMP8-mus udviser aldersrelaterede underskud i hukommelsesretention fra 2 måneders alderen, når de testes på passive undgåelsesopgaver (Miyamoto et al. 1986). I en footshock-undgåelsestest viser SAMP8-mus også signifikant svækkelse af erhvervelse og hukommelsesretention fra 6 til 9 måneders alderen sammenlignet med unge SAMP8-mus (Flood og Morley 1993). Ved at bruge ny objektgenkendelse og elevated-T-labyrint-opgaver kunne vi observere tydelige aldersrelaterede underskud i hukommelsesbevarelse mellem 3- og 8-måned gamle SAMP8-mus, selvom der ikke var nogen forskelle i anskaffelsesperioden for den forhøjede-T-labyrintopgave (fig. 3). Disse observationer er yderligere bevis på, at SAMP8-mus viser en tidlig begyndelse af aldersrelaterede kognitive underskud, og at svækkelsen bliver værre med alderen. Langvarig LOE-behandling (mere end 5 måneder) hos SAMP8-mus svækkede imidlertid det aldersrelaterede fald i hukommelsesretention uden at påvirke fysisk aktivitet, fødeindtagelse, vandforbrug eller kropsvægt (fig. 3). Vi observerede ingen bivirkninger hos mus, der modtog 5 måneders LOE-behandling (upublicerede observationer). Disse resultater er stort set i overensstemmelse med en nylig rapport, der viser, at gentagen administration af L. octovalvis i 28 dage i mus (800 mg/kg≈2.400 ug/dag mod 400 ug/dag brugt i vores undersøgelse) ikke forårsagede dødelighed eller toksikologisk effekter (Kadum Yakob et al. 2012).

Sammenfattende har vi identificeret LOE som en ny antialdringsintervention, der er i stand til at forlænge levetiden for fluer og dæmpe aldersrelateret kognitiv tilbagegang hos både fluer og SAMP8-mus. GC-MS og andre biokemiske analyser tyder på, at LOE kan udøve sine antialdringseffekter ved at dæmpe oxidativ skade og aktivere AMPK-relaterede veje.

Tak Vi vil gerne takke Chuan-Hao Lai og Hao-Wei Wang (Hsiehyu Biotech Company Ltd.) og Shang-Tse Lee (National Taiwan University) for deres tekniske assistance. Vi vil gerne takke Fly Core i Taiwan for fluebestandene og reagenserne. Pei-Yu Wang er delvist støttet af National Science Council (NSC 98-2320-B-004-003-MY2 og NSC 100- 2311-B-002-017-MY3), Taiwan.

Referencer

1. Alcedo J, Kenyon C (2004) Regulering af C. elegans lang levetid af specifikke smags- og lugtesuroner. Neuron 41(1):45–55

2. Anisimov V, Semenchenko A, Yashin A (2003) Insulin og lang levetid: antidiabetiske biguanider som geroprotektorer. Biogerontology 4(5):297-307

3. Apfeld J, O'Connor G, McDonagh T, DiStefano PS, Curtis R (2004) Den AMP-aktiverede proteinkinase AAK-2 forbinder energiniveauer og insulinlignende signaler til levetid i C. elegans. Genes Dev 18(24):3004-3009

4. Araki T, Sasaki Y, Milbrandt J (2004) Øget nuklear NAD-biosyntese og SIRT1-aktivering forhindrer aksonal degeneration. Science 305(5686):1010-1013

5. Bauer JH, Goupil S, Garber GB, Helfand SL (2004) Et accelereret assay til identifikation af levetidsforlængende indgreb i Drosophila melanogaster. Proc Natl Acad Sci USA 101(35):12980–12985

6. Baur JA, Pearson KJ, Price NL, Jamieson HA, Lerin C, Kalra A, Prabhu VV, Allard JS, Lopez-Lluch G, Lewis K, Pistell PJ, Poosala S, Becker KG, Boss O, Gwinn D, Wang M, Ramaswamy S, Fishbein KW, Spencer RG, Lakatta EG, Le Couteur D, Shaw RJ, Navas P, Puigserver P, Ingram DK, de Cabo R, Sinclair DA (2006) Resveratrol forbedrer sundhed og overlevelse af mus på en høj- kalorie diæt. Nature 444(7117): 337–342

7. Biskop NA, Guarente L (2007) To neuroner medierer kostrestriktionsinduceret levetid hos C. elegans. Nature 447(7144): 545–549

8. Bonkowski MS, Rocha JS, Masternak MM, Al Regaiey KA, Bartke A (2006) Målrettet afbrydelse af væksthormonreceptoren interfererer med de gavnlige virkninger af kaloriebegrænsning. Proc Natl Acad Sci USA 103(20):7901–7905

9. Boyd O, Weng P, Sun X, Alberico T, Laslo M, Obenland DM, Kern B, Zou S (2011) Nektarin fremmer levetiden i Drosophila melanogaster. Free Radic Biol Med 50(11):1669–1678

10. Brand-Williams W, Cuvelier ME, Berset C (1995) Brug af en fri radikal metode til at evaluere antioxidantaktivitet. LWT Food Sci Technol 28(1):25–30

11. Buchowski MS, Hongu N, Acra S, Wang L, Warolin J, Roberts LJ II (2012) Effekt af beskeden kaloriebegrænsning på oxidativt stress hos kvinder, et randomiseret forsøg. PLoS ONE 7(10):e47079

12. Buddhan S, Sivakumar R, Dhandapani N, Ganesan B, Anandan R (2007) Beskyttende effekt af diætisk squalentilskud på mitokondriel funktion i leveren hos ældre rotter. Prostaglandiner Leukot Essent Fatty Acids 76(6):349–355

13. Chan YC, Hosoda K, Tsai CJ, Yamamoto S, Wang MF (2006) Gunstige virkninger af te på at reducere de kognitive underskud og hjernemorfologiske ændringer i alderdomsaccelererede mus. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 52(4):266-273

14. Chang CI, Kuo CC, Chang JY, Kuo YH (2004) Tre nye oleanan-type triterpener fra Ludwigia octovalvis med cytotoksisk aktivitet mod to humane cancercellelinjer. J Nat Prod 67(1):91-93

15. Chen CP, Lin CC, Namba T (1989) Screening af taiwanske rålægemidler for antibakteriel aktivitet mod Streptococcus mutans. J Ethnopharmacol 27(3):285-295

16. Choi JH, Kim D (2000) Effekter af alder og diætrestriktioner på levetid og oxidativ stress hos SAMP8-mus med indlærings- og hukommelsessvækkelse. J Nutr Health Aging 4(3):182–186

17. Chou HJ, Lai DM, Huang CW, McLennan IS, Wang HD, Wang PY (2013) BMP4 er en perifert afledt faktor for motoriske neuroner og dæmper glutamat-induceret excitotoksicitet in vitro. PLoS ONE 8(3):e58441

18. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, Allison DB, Cruzen C, Simmons HA, Kemnitz JW, Weindruch R (2009) Kalorisk restriktion forsinker sygdomsdebut og dødelighed hos rhesusaber. Science 325(5937):201-204

19. Cruz-Morales SE, García-Saldívar NL, González-López MR, Castillo-Roberto G, Monroy J, Domínguez R (2008) Akut restriktion svækker hukommelsen i den forhøjede T-labyrint (ETM) og modificerer serotonerg aktivitet i den dorsolaterale striatum. Behav Brain Res 195(1):187-191

20. De-Mello N, Carobrez AP (2002) Forhøjet T-labyrint som en dyremodel af hukommelse: virkninger af scopolamin. Behav Pharmacol 13(2):139-148

21. Flatt T, Min KJ, D'Alterio C, Villa-Cuesta E, Cumbers J, Lehmann R, Jones DL, Tatar M (2008) Drosophila germline modulering af insulin signalering og levetid. Proc Natl Acad Sci USA 105(17):6368–6373

22. Flood JF, Morley JE (1992) Tidlig indtræden af ​​aldersrelateret svækkelse af aversiv og appetitiv læring i SAM-P/8-musen. J Gerontol 47(2): B52–B59

23. Flood JF, Morley JE (1993) Aldersrelaterede ændringer i tilegnelse og fastholdelse af fodchok undgåelse i alderdomsaccelereret mus (SAM). Neurobiol Aging 14(2):153-157

24. Galleano M, Verstraeten SV, Oteiza PI, Fraga CG (2010) Antioxidantvirkninger af flavonoider: termodynamisk og kinetisk analyse. Arch Biochem Biophys 501(1):23-30

25. Greer EL, Dowlatshahi D, Banko MR, Villen J, Hoang K, Blanchard D, Gygi SP, Brunet A (2007) En AMPKFOXO-vej formidler levetid induceret af en ny metode til diætrestriktioner hos C. elegans. Curr Biol 17(19):1646-1656

26. Howitz KT, Bitterman KJ, Cohen HY, Lamming DW, Lavu S, Wood JG, Zipkin RE, Chung P, Kisielewski A, Zhang LL, Scherer B, Sinclair DA (2003) Aktivatorer af små molekyler af sirtuin forlænger Saccharomyces cerevisiaes levetid. Nature 425(6954):191–196

27. Hubbard BP, Gomes AP, Dai H, Li J, Case AW, Considine T, Riera TV, Lee JE, SY E, Lamming DW, Pentelute BL, Schuman ER, Stevens LA, Ling AJY, Armour SM, Michan S, Zhao H, Jiang Y, Sweitzer SM, Blum CA, Disch JS, Ng PY, Howitz KT, Rolo AP, Hamuro Y, Moss J, Perni RB, Ellis JL, Vlasuk GP, Sinclair DA (2013) Evidens for en fælles mekanisme for SIRT1-regulering af allosteriske aktivatorer. Science 339(6124):1216-1219

28. Ingram DK, Anson RM, De Cabo R, Mamczarz J, Zhu MIN, Mattison J, Lane MA, Roth GS (2004) Udvikling af kaloriebegrænsningsmimetika som en pro-longevity-strategi. Ann NY Acad Sci 1019(1):412–423

29. Kadum Yakob H, Manaf Uyub A, Fariza Sulaiman S (2012) Toksikologisk evaluering af 80 procent methanolekstrakt af Ludwigia octovalvis (Jacq.) PH Ravneblade (Onagraceae) i BALB/c-mus. J Ethnopharmacol 142(3):663-668

30. Kaeberlein M, Powers RW, Steffen KK, Westman EA, Hu D, Dang N, Kerr EO, ​​Kirkland KT, Fields S, Kennedy BK (2005) Regulering af gærreplikativ levetid af TOR og Sch9 som svar på næringsstoffer. Science 310(5751):1193-1196

31. Lane MA, Ingram DK, Roth GS (1998) 2-Deoxy-D-glucose fodring hos rotter efterligner fysiologiske virkninger af kaloriebegrænsning. J Anti Aging Med 1(4):327-337

32. Lee KS, Lee BS, Semnani S, Avanesian A, Um CY, Jeon HJ, Seong KM, Yu K, Min KJ, Jafari M (2010) Curcumin forlænger levetiden, forbedrer helbredsspændvidden og modulerer udtrykket af aldersassocieret aldrende gener i Drosophila melanogaster. Rejuvenation Res 13(5):561-570

33. Lin SJ, Defossez PA, Guarente L (2000) Krav om NAD og SIR2 for forlængelse af levetiden ved kaloriebegrænsning i Saccharomyces cerevisiae. Science 289(5487):2126-2128

34. Lin SJ, Ford E, Haigis M, Liszt G, Guarente L (2004) Kaloriebegrænsning forlænger gærlevetiden ved at sænke niveauet af NADH. Gene Dev 18(1):12–16

35. Lopez-Lluch G, Hunt N, Jones B, Zhu M, Jamieson H, Hilmer S, Cascajo MV, Allard J, Ingram DK, Navas P, de Cabo R (2006) Kaloriebegrænsning inducerer mitokondriel biogenese og bioenergetisk effektivitet. Proc Natl Acad Sci USA 103(6):1768–1773

36. Maia CSF, Ferreira VMM, Diniz JSV, Carneiro FP, de Sousa JB, da Costa ET, Tomaz C (2010) Inhibitorisk undgåelse erhvervelse hos voksne rotter udsat for en kombination af ethanol og methylkviksølv under udvikling af centralnervesystemet. Behav Brain Res 211(2):191-197

37. Mattison JA, Roth GS, Beasley TM, Tilmont EM, Handy AM, Herbert RL, Longo DL, Allison DB, Young JE, Bryant M, Barnard D, Ward WF, Qi W, Ingram DK, de Cabo R (2012) Indvirkning af kaloriebegrænsning på sundhed og overlevelse hos rhesusaber fra NIA-undersøgelsen. Nature 489(7415):318–321

38. Miyamoto M, Kiyota Y, Yamazaki N, Nagaoka A, Matsuo T, Nagawa Y, Takeda T (1986) Aldersrelaterede ændringer i indlæring og hukommelse i den senescens-accelererede mus (SAM). Physiol Behav 38(3):399-406

39. Nisoli E, Tonello C, Cardile A, Cozzi V, Bracale R, Tedesco L, Falcone S, Valerio A, Cantoni O, Clementi E, Moncada S, Carruba MO (2005) Kaloriebegrænsning fremmer mitokondriel biogenese ved at inducere ekspression af eNOS. Science 310(5746):314-317

40. Pearson KJ, Baur JA, Lewis KN, Peshkin L, Price NL, Labinskyy N, Swindell WR, Kamara D, Minor RK, Perez E, Jamieson HA, Zhang Y, Dunn SR, Sharma K, Pleshko N, Woollett LA, Csiszar A, Ikeno Y, Le Couteur D, Elliott PJ, Becker KG, Navas P, Ingram DK, Wolf NS, Ungvari Z, Sinclair DA, de Cabo R (2008) Resveratrol forsinker aldersrelateret forringelse og efterligner transkriptionelle aspekter af diætrestriktioner uden at forlænge levetiden. Cell Metab 8(2):157-168

41. Peng C, Chan HYE, Huang Y, Yu H, Chen ZY (2011) Æblepolyfenoler forlænger den gennemsnitlige levetid for Drosophila melanogaster. J Agric Food Chem 59(5):2097-2106

42. Qiu X, Brown K, Hirschey MD, Verdin E, Chen D (2010) Kaloriebegrænsning reducerer oxidativt stress ved SIRT3-medieret SOD2-aktivering. Cell Metab 12(6):662-667

43. Santos P, Bittencourt AS, Schenberg LC, Carobrez AP (2006) Forhøjet T-labyrint-evaluering af angst- og hukommelseseffekter af NMDA/glycin-B-stedligander injiceret i den dorsale periaqueductal grå substans og den superior colliculus af rotter. Neuropharmacology 51(2):203-212

44. Schriner SE, Abrahamyan A, Avanessian A, Bussel I, Maler S, Gazarian M, Holmbeck MA, Jafari M (2009) Nedsat mitokondrielle superoxidniveauer og forbedret beskyttelse mod paraquat i Drosophila melanogaster suppleret med Rhodiola rosea. Free Radic Res 43(9):836-843

45. Schriner SE, Lee K, Truong S, Salvadora KT, Maler S, Nam A, Lee T, Jafari M (2013) Forlængelse af Drosophila levetid ved Rhodiola rosea gennem en mekanisme uafhængig af kostrestriktioner. PLoS ONE 8(5):e63886

46. ​​Schulz TJ, Zarse K, Voigt A, Urban N, Birringer M, Ristow M (2007) Glukosebegrænsning forlænger Caenorhabditis elegans levetid ved at inducere mitokondriel respiration og øget oxidativt stress. Cell Metab 6(4):280-293

47. Shih PH, Chan YC, Liao JW, Wang MF, Yen GC (2010) Antioxidant og kognitiv fremmende virkninger af anthocyanin-rige morbær (Morus atropurpurea L.) på alderdomsaccelererede mus og forebyggelse af Alzheimers sygdom. J Nutr Biochem 21(7):598-605

48. Simons MJP, Koch W, Verhulst S (2013) Kostbegrænsning af gnavere reducerer ældningshastigheden uden at påvirke den initiale dødelighed - en metaanalyse. Aging Cell 12(3):410–414

49. Sinclair DA (2005) Mod en samlet teori om kaloriebegrænsning og regulering af lang levetid. Mech Aging Dev 126(9):987-1002

50. Slack C, Foley A, Partridge L (2012) Aktivering af AMPK med den formodede diætrestriktionsmimetiske metformin er utilstrækkelig til at forlænge levetiden hos Drosophila. PLoS ONE 7(10):e47699

51. Slinkard K, Singleton VL (1977) Total phenolanalyse: automatisering og sammenligning med manuelle metoder. Am J Enol Vitic 28(1):49–55

52. Soh JW, Marowsky N, Nichols TJ, Rahman AM, Miah T, Sarao P, Khasawneh R, Unnikrishnan A, Heydari AR, Silver RB, Arking R (2013) Curcumin er en tidligt virkende stadiespecifik inducer af udvidet funktionel lang levetid i Drosophila. Exp Gerontol 48(2):229-239

53. Sohal RS, Buchan PB (1981) Forholdet mellem fysisk aktivitet og levetid hos den voksne stueflue, Musca domestica. Exp Gerontol 16(2):157-162

54. Stenesen D, Suh JM, Seo J, Yu K, Lee KS, Kim JS, Min KJ, Graff JM (2013) Adenosinukleotidbiosyntese og AMPK regulerer voksenlevetiden og medierer levetidsfordelen ved kaloriebegrænsning hos fluer. Cell Metab 17(1):101-112

55. Takahashi RN, Pamplona FA, Fernandes MS (2005) Cannabinoidantagonisten SR141716A letter hukommelsesopsamling og konsolidering i den museforhøjede T-labyrint. Neurosci Lett 380(3):270-275

56. Takeda T (2009) Ældringsaccelereret mus (SAM) med særlige referencer til neurodegenerationsmodeller, SAMP8- og SAMP10-mus. Neurochem Res 34(4):639-659

57. Valenzano DR, Terzibasi E, Genade T, Cattaneo A, Domenici L, Cellerino A (2006) Resveratrol forlænger levetiden og forsinker begyndelsen af ​​aldersrelaterede markører hos et kortvarigt hvirveldyr. Curr Biol 16(3):296-300

58. Vivancos M, Moreno JJ (2005) Beta-sitosterol modulerer antioxidant enzymrespons i RAW 264.7 makrofager. Free Radic Biol Med 39(1):91–97

59. Wang PY, Koishi K, McGeachie AB, Kimber M, MacLaughlin DT, Donahoe PK, McLennan IS (2005) Mullerian-hæmmende stof virker som en motorneuron-overlevelsesfaktor in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 102(45):16421–16425

60. Wang PY, Neretti N, Whitaker R, Hosier S, Chang C, Lu D, Rogina B, Helfand SL (2009) Langlivet Indy og kaloriebegrænsning interagerer for at forlænge levetiden. Proc Natl Acad Sci USA 106(23):9262–9267

61. Weindruch R, Walford R (1982) Diætrestriktion hos mus, der begynder ved 1 års alder: effekt på levetid og spontan cancerforekomst. Science 215(4538):1415-1418

62. Wood JG, Rogina B, Lavu S, Howitz K, Helfand SL, Tatar M, Sinclair D (2004) Sirtuin-aktivatorer efterligner kaloriebegrænsning og forsinker aldring i metazoer. Nature 430(7000): 686-689

63. Wu Z, Liu SQ, Huang D (2013) Diætrestriktioner afhænger af næringsstofsammensætning for at forlænge kronologisk levetid i spirende gær Saccharomyces cerevisiae. PLoS ONE 8(5): e64448

64. Xiao B, Sanders MJ, Underwood E, Heath R, Mayer FV, Carmena D, Jing C, Walker PA, Eccleston JF, Haire LF, Saiu P, Howell SA, Aasland R, Martin SR, Carling D, Gamblin SJ ( 2011) Struktur af pattedyr AMPK og dets regulering af ADP. Nature 472(7342):230–233

65. Zainal TA, Oberley TD, Allison DB, Szweda LI, Weindruch R (2000) Kaloriebegrænsning af rhesusaber sænker oxidativ skade i skeletmuskulatur. FASEB J 14(12):1825–1836

66. Zheng J, Mutcherson R, Helfand SL (2005) Kaloriebegrænsning forsinker lipidoxidativ skade i Drosophila melanogaster. Aging Cell 4(4):209-216

【For mere information:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】