Tenofovir Alafenamid: En indledende oplevelse på Groote Schuur Hospital, Cape Town, Sydafrika

Baggrund.Hepatitis B-virus (HBV) forbliver endemisk i Sydafrika (SA), med en samtidig høj forekomst af HIV co-infektion.Kronisk nyresygdomogså i disse delpopulationerhar en høj prævalens. Tenofovir er en vigtig komponent i behandlingen, men den associerede risiko for nefrotoksicitet gør dosering til en udfordring hos patienter mednedsat nyrefunktion. En ny formulering, tenofoviralafenamidfumarat (TAF), med en mere gunstig renal toksicitetsprofil, er nu tilgængelig.

Mål.At evaluere voresførste erfaring med TAFbrug på Groote Schuur Hospital, Cape Town.

KLIK HER FOR AT FÅ URTEFORMULERING AF CISTANCHE TIL NYRE

Metoder. Vi gennemgik retrospektivt patienter med HBV mono-infektion og HIV-HBV co-infektion, som blev påbegyndt på TAF siden 2018. Vi registrerede alle relevante demografiske, serologiske, virologiske og biokemiske data fra patientjournaler. Overholdelse blev dokumenteret ved pilleafhentning på apoteket.

Resultater.I alt 26 patienter blev inkluderet i evalueringen, median (interkvartilområde (IQR)) alder 48 (39 - 51) år, 73 % (n=19) mænd, 27 % (n{{6} }) hepatitis B e-antigen-positiv og 46 % (n=12) HIV co-inficeret. Median (IQR) varighed af behandling med TAF var 13 (9 - 15) måneder. Median (IQR) baseline kreatininniveau var 180 (130 - 227) µmol/L, med signifikant forbedring efter 12 måneder, 122 (94  - 143) µmol/L; p=0.017. Som afspejler denne ændring blev den estimerede glomerulære filtrationshastighed signifikant forbedret fra baseline til måned 12 (42 (25 - 52) og 51 (48 - 68) mL/min/1,73 m2, hhv. p=0. 023). Tilsvarende blev serumalaninaminotransferase (ALT) normaliseret fra en baseline på 33 (18 - 52) til 18 (15 - 24) U/L ved måned 12 (p=0.012). HBV DNA viral belastning faldt også fra en baseline på log10 4.04 (2.5 - 7.8) IE/mL til en median på

Konklusioner.TAF var veltolereret med stabil og signifikant forbedret nyrefunktion gennem en 12-måneds opfølgningsperiode. Serum ALT normaliseret, spejlet af faldende HBV viral belastning.HIV viralbelastningen forblev uopdagelig efter 6 og 12 måneder.

Hepatitis B-virus (HBV) er fortsat endemisk i Sydafrika (SA).[1] Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) seroprevalens varierer fra 0,5 % til 8 %, med HBV co-infektion observeret hos 0.4 - 9,4 % af dem, der er HIV-smittede. [2-4] Kronisk HBV-infektion hæverrisiko for skrumpelever, dekompensation oghepatocellulært karcinom(HCC), selv i fravær af skrumpelever.[5] Der er gjort betydelige terapeutiske fremskridt i løbet af de sidste to årtier. Mens en funktionel kur mod HBV, karakteriseret ved tab af HBsAg, i øjeblikket er et målrettet mål, kræver de fleste HBV-inficerede individer et livslangt undertrykkende nukleos(t)ide-analogbehandlingsregime. Kliniske resultater med langtidsbehandling er meget gode, hvilket fører til en signifikant reduktion i udviklingen af ​​kronisk leversygdom, stabilisering og endda regression af fibrose og en reduktion i HCC-risiko.[6]

Adskillige lægemidler er blevet godkendt til HBV-behandling i løbet af de sidste 20 år, herunder lamivudin, entecavir og tenofovir. Tenofovir udgøres af tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) i en 300 mg tablet, er en førstelinjes nukleos(t)ide-analog, der bruges til at håndtere kronisk HBV.[7] Det er også aktivt mod HIV som en nukleosid revers transkriptasehæmmer og er en hovedbestanddel af antiretroviral kombinationsterapi (ART) regimer.[8] Den terapeutiske værdi af TDF opvejes af dens risiko for knogle- og nyretoksicitet. Kronisk nyresygdom (CKD) er forbundet med både kronisk HBV- og HIV-infektion.[9] CKD-prævalens i HIV er blevet rapporteret til 6,4% i en meta-analyse, afhængigt af de metoder, der anvendes til at vurdere nyrefunktionen.[10] Hos HIV mono-inficerede patienter kan en ART-kur justeres for reduktioner i kreatininclearance. Lamivudin-dosering kan nyrejusteres og abacavir erstattes med TDF. Hos patienter med HBV mono-infektion eller HIV co-infektion er mulighederne dog begrænsede. Lamivudinresistens kan udvikle sig ret hurtigt hos dem med samtidig infektion med HBV virologisk gennembrud, stigende virusbelastning og risiko for HBV-opblussen og dekompensation. For dem, der mangler lamivudin, er TDF-recept nødvendig, da det er den eneste nukleosid revers transkriptasehæmmer, der er fuldt aktiv mod lamivudinresistens. Hos patienter, der er HIV-HBV co-inficerede, skal ART omfatte to lægemidler, der er aktive mod HBV, så TDF kombineres med enten lamivudin eller emtricitabin. Førstelinjebehandling for HBV mono-infektion er enten TDF eller entecavir. Behandlingsmulighederne er derfor begrænsede hos patienter med etableret CKD eller dem, der udvikler nyreskade på TDF-baseret terapi. Entecavir er en alternativ førstelinjemulighed, der kan dosisjusteres til nyrefunktionen, men dens omkostninger er uoverkommelige, da ingen generiske lægemidler i øjeblikket er tilgængelige i SA.

Tenofovir alafenamide fumarate (TAF) er et US Food and Drug Administration-godkendt prodrug af TDF, der er veltolereret og lige så effektivt, med overlegen plasmastabilitet.[11] Som sådan er leveringen af ​​den aktive metabolit, tenofovirdiphosphat, til hepatocytter signifikant mere effektiv, hvilket letter en lavere daglig dosis (25 mg) af TAF, der er nødvendig for at opnå en terapeutisk koncentration. Det er afgørende, at reduktionen i systemisk eksponering omgår de potentielle nyre- og knogletoksiciteter observeret med TDF 300 mg daglig dosering.[12] TAF er registreret til brug hos patienter med en glomerulær filtrationshastighed større end eller lig med 15 ml/min. Global HBV-vejledning anbefaler nu TAF frem for TDF hos kroniske HBV-patienter med eller i risiko for nyre- eller knoglesygdom.[13,14] TAF (Vemlidy; Gilead Sciences) er nu blevet godkendt af South African Health Products Regulatory Authority (SAHPRA), men er endnu ikke blevet markedsført.[15] Til dato er det stadig utilgængeligt, men generisk TAF, som en midlertidig foranstaltning, er blevet opnået fra Indien via en SAHPRA afsnit 21-proces.

Mål

Lokale data, der vurderer TAF hos patienter med etableret CKD, er endnu ikke tilgængelige. Med den begrænsede tilgængelighed af TAF valgte vi at gennemgå vores første erfaring med brugen af ​​det.

Metoder

Generisk TAF (Tafnat; Natco Pharma, Indien), tilgængelig på Groote Schuur Hospital (GSH) i Cape Town siden 2018 via en SAHPRA section 21-certifikatproces, blev brugt i en dosis på 25 mg/d som erstatning for TDF i HBV mono -inficerede eller HBV-HIV co-inficerede patienter med nedsat nyrefunktion. Kriterier for brug var patienter med nedsat nyrefunktion (estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR)<50 mL/min), ineligible for either commencing or resuming TDF, or those with kidney impairment failing lamivudine for their HBV management either alone or as part of ART. For HBV mono-infected patients, TAF was used as monotherapy or added to lamivudine. For those who were HIV-HBV co-infected, TAF was added to kidney function-adjusted lamivudine plus either a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, a protease inhibitor or dolutegravir as per standard ART guidelines in SA.

Vi gennemgik retrospektivt registreringerne af patienter, der påbegyndte TAF. Demografiske, biokemiske, serologiske og virologiske (hepatitis B e antigen (HBeAg) og HBV viral load (Xpert HBV Viral Load; Cepheid)) data blev indfanget ved baseline og ved 3, 6 og 12 måneder, hvor de var tilgængelige, efter initiering af TAF. Det lavere kvantificeringsniveau (LLoQ) af HBV DNA-platformen, Cobas Amplicor-platformen (Roche AG, Schweiz), er<20 IU/mL. To maintain uniformity, the eGFR was recorded for all participants using the laboratory-generated eGFR of the Modification of Diet in Renal Disease equation. Pill collection records from the GSH pharmacy were also used to qualify patients for analysis based on their adherence to therapy, and similarly to exclude non-adherent patients from the analysis. Ethics approval was granted by the University of Cape Town Human Research Ethics Committee (ref. no. HREC 141/2021).

Statistisk analyse

For kontinuerte variabler er alle værdier udtrykt som middelværdier med standardafvigelser eller medianer og interkvartilintervaller (IQR'er) for henholdsvis parametriske og ikke-parametriske data. Baseline- og behandlingsdata er opsummeret ved hjælp af standard beskrivende karakteristika. Hvor det var relevant, blev forskelle mellem kvalitative parametre evalueret ved hjælp af Wilcoxon rank-sum test. Statistisk analyse blev udført under anvendelse af Medcalc v19.5.3 (MedCalc Software, Belgien).

Resultater

Baselinekarakteristikaene for 26 patienter (medianalder 48 år), som var inkluderet i auditten, er beskrevet i tabel 1. De fleste (73 %; n=19) var mænd. Næsten en tredjedel (27%) var HBeAg-positive. Knap halvdelen (46 %; n=12) var HIV co-inficeret med et præ-TAF median CD4-tal på 286 celler/µL. Af de 12 HIV co-inficerede patienter blev 7 (58 %) skiftet til TAF fra deres eksisterende ART regimer med HIV viral belastning mindre end detektionsniveauet på tidspunktet for skiftet. Treoghalvfjerds procent (n=19) var samtidig også på lamivudin – 53% (n=10/19) var HIV co-inficeret, og de andre 47% (n=9/19 ) var HBV mono-inficeret og havde mislykket lamivudin monoterapi til kronisk HBV-behandling. Den gennemsnitlige varighed af behandling med TAF for kohorten var 13 måneder.

Tabel 2 viser, at det mediane (IQR) baseline-kreatininniveau var 180 (130 - 227) µmol/L, da patienter startede eller blev skiftet til TAF. Ved 12 måneders opfølgning forbedredes kreatinin signifikant på TAF (p=0.017). Tilsvarende forbedredes eGFR signifikant i de første 12 måneders opfølgning (p=0.023). Serum ALT (p=0.012) og aspartat aminotransferase (p=0.002) niveauer forbedredes signifikant på TAF. Disse ændringer var parallelt med et fald i HBV-DNA-viral belastning, hvor median HBV-virusbelastning ved 6 og 12 måneder faldt til lave niveauer (tabel 3). Efter 6 måneder havde 58 % af patienterne HBV-virusbelastninger mindre end LLoQ; efter 12 måneder var 72 % under LLoQ (fig. 1). Median (IQR) HBV viral belastning for dem med påviselig HBV DNA og større end LLoQ efter 6 og 12 måneder var 1 088 (270 - 1 × 104 ) IE/mL og 126 (49 - 1 027 ) henholdsvis IE/ml. Alle HIV-virusbelastninger var under LLoQ ved 6 og 12 måneder (data ikke vist).

Ved retrospektiv gennemgang af patientjournaler, ud over 12 måneders opfølgning, blev der noteret 3 dødsfald – 2 patienter med HIV-HBV co-infektion (et dødsfald på grund af fremskreden HIV og mykobakteriel infektion og sepsis kompliceret af akut-i-kronisk nyresygdom, og den anden fra højgradigt B-cellelymfom), og 1 patient med HBV-cirrhose kompliceret af hepatopulmonært syndrom. En enkelt patient blev noteret til at gennemgå HBsAg seroclearance 24 måneder efter påbegyndelse af TAF.

Diskussion

præsentere de første data fra SA af vores erfaring med en lille kohorte af patienter behandlet med TAF som en del af deres hepatitis B eller HBV/HIV co-infektion behandlingsregime. Disse patienter havde alle nedsat nyrefunktion, hvilket krævede, at de overvejede et ikke-TDF-baseret regime. HIV-positive patienter er klrisiko for TDF-relateret nyretoksicitetud over HIV-associeret og ikke-HIV-associeret nyrekomorbiditet.[16,17] TDF-nyretoksicitet ses ikke sjældent i SA.[18] Retningslinjer for TDF-dosering ved nedsat nyrefunktion findes og er baseret påkreatinin clearance.[19] Men på grund af ressourcebegrænsninger står vi over for den udfordring, at patienter med CKD ikke nødvendigvis får adgang til nyreerstatningsterapi, hvis deres nyresygdom udvikler sig. Ligeledes er langvarig lamivudin-monoterapi ikke ideel ved HBV-monoinfektion og tilrådes ikke ved samtidig HIV-HBV-infektion.

Udviklingen af ​​TAF har været progressiv, hvilket giver mulighed for en terapeutisk mulighed, der undgår den potentielle nyretoksicitetsrisiko. Vi har påvist, at nyrefunktionen i vores kohorte ikke udviklede sig eller forværredes – tværtimod forbedredes den markant. Dette fund er opmuntrende og kan afspejle patienter, der var på TDF med potentiel nefrotoksicitet, men som skiftede til TAF med en deraf følgende forbedring af nyrefunktionen. Det tyder på, at patienter tolererer TAF godt på trods af, at de påbegynder behandling ved en baseline af fremskreden CKD.

Ikke overraskende faldt HBV viral belastning ved behandling, med de fleste patienter under LLoQ efter 6 og 12 måneder. Den langsommere hastighed af fald i HBV viral load hos patienter på tenofovir er velkendt. I betragtning af den høje barriere for resistens af tenofovir, påvirker dette heldigvis ikke potentialet for udvikling af resistens.[20] Serum ALT, som et surrogat af levernekro-inflammation, forbedredes signifikant på TAF. Dette afspejlede ligeledes faldet i HBV-virusmængden. Et træk, der er bemærket med TAF i tidligere undersøgelser, er den hurtigere normalisering af serum-ALAT sammenlignet med TDF.[21] Selvom vi ikke sammenlignede vores kohorte med TDF, observerede vi signifikant serum-ALAT-normalisering i løbet af den 12-måneders opfølgningsperiode. Vi observerede ikke noget tab af HBsAg, rapporteret hos ~1% af patienterne på TAF.[22]

Studiebegrænsninger

Vores undersøgelse havde begrænsninger. Det var en retrospektiv gennemgang af lille prøvestørrelse, og de eneste TAF-seponeringer fandt sted hos 3 patienter ud over 12 måneder, som døde. Vi vurderede heller ikke knoglesundhed med hensyn til knoglemineraltæthed; vores mediane 13-måneders opfølgningsperiode i denne kohorte ville have været for kort til at give en grundig evaluering sammenlignet med større, multicenter TAF-forsøg, der har brugt 12-måneders endepunkter.[23,24] Derudover, givet omfanget af CKD hos vores patienter, kan renal osteodystrofi have gjort fordelene ved TAF vanskelige at vurdere på grund af eksisterende dårlig baseline knoglesundhed.

Konklusioner

TAF giver et fremskridt i behandlingen af ​​hepatitis B og HIV, med eller uden samtidig infektion, især hos patienter med kronisk nyresygdom. I vores første erfaring, omend i en lille kohorte af patienter, har vi vist stabilisering og forbedring af nyrefunktionen hos dem på TAF. Tilsvarende var hepatitis B og HIV terapeutisk respons fremragende. TAF repræsenterer et betydeligt terapeutisk fremskridt i en undergruppe af patienter, som er svære at håndtere.

Erklæring. Ingen.

Anerkendelser. Vi takker Lægemiddel- og Terapeutikudvalget for at støtte vores erhvervelse af TAF til patienter, der er kvalificerede til behandlingen.

Forfatterbidrag. MS udtænkte undersøgelsen. AG og SP samlede alle relevante data og udarbejdede manuskriptet sammen med MS. Alle forfattere bidrog til den videre udvikling og redigering af det endelige manuskript.

Finansiering. Ingen.

Interessekonflikt. Ingen.

1. Kew MC. Hepatitis B-virusinfektion: Sygdomsbyrden i Sydafrika. South Afr ​​J Epidemiol Infect 2008;23(1):4-8. https://doi.org/10.1080/10158782.2008.11441293

2. Firnhaber C, Reyneke A, Schulze D, et al. Forekomsten af ​​hepatitis B co-infektion i en sydafrikansk hiv-klinik i bystyret. S Afr Med J 2008;98(7):541-544.

3. Samsunder N, Ngcapu S, Lewis L, et al. Seroprevalens af hepatitis B-virus: Fund fra en befolkningsbaseret husstandsundersøgelse i KwaZulu-Natal, Sydafrika. Int J Infect Dis 2019;85:150-157. https://doi. org/10.1016/j.ijid.2019.06.005

4. Prabdial-Sing N, Makhathini L, Smit SB, et al. Hepatitis B sero-prævalens hos børn under 15 år i Sydafrika ved brug af restprøver fra lokalt baseret febril udslætsovervågning. PLoS ONE 2019;14(5):e0217415. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0217415

5. McMahon BJ. Den naturlige historie af kronisk hepatitis B-virusinfektion. Hepatology 2009;49(5 Suppl):S45-S55. https://doi.org/10.1002/hep.22898

6. Suk-Fong Lok A. Hepatitis B-behandling: Hvad vi ved nu, og hvad der mangler at blive forsket i. Hepatol Commun 2019;3(1):8-19. https://doi.org/10.1002/hep4.1281

7. Marcellin P, Wong D, Sievert W, et al. Ti års effekt og sikkerhed af tenofovirdisoproxilfumaratbehandling til kronisk hepatitis B-virusinfektion. Liver Int 2019;39(10):1868-1875. https://doi. org/10.1111/liv.14155

8. Nelson MR, Katlama C, Montaner JS, et al. Sikkerheden af ​​tenofovirdisoproxilfumarat til behandling af HIV-infektion hos voksne: De første 4 år. AIDS 2007;21(10):1273-1281. https://doi. org/10.1097/qad.0b013e3280b07b33

9. Du Y, Zhang S, Hu M, et al. Sammenhæng mellem hepatitis B-virusinfektion og kronisk nyresygdom: En tværsnitsundersøgelse fra 3 millioner indbyggere i alderen 20 til 49 år i landdistrikterne i Kina. Medicin (Baltimore) 2019;98(5):e14262. https://doi.org/10.1097/md.0000000000014262

10. Ekrikpo UE, Kengne AP, Bello AK, et al. Kronisk nyresygdom i den globale voksne HIV-inficerede befolkning: En systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 2018;13(4):e0195443. https://doi. org/10.1371/journal.pone.0195443

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportør i Kina:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Shop for flere specifikationer detaljer:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

FÅ NATURLIGE ØKOLOGISKE CISTANCHE EKSTRAKT MED 25% ECHINACOSIDE OG 9% ACTEOSIDE TIL NYRE