Cystatin Cs overlegenhed i forhold til kreatinin til tidlig diagnose af akut nyreskade ved pædiatrisk akut lymfatisk leukæmi/lymfoblastisk lymfom Ⅱ

Resultater

Incidensrate og sværhedsgrad af AKI

Vi undersøgte 16 personer, der i alt gennemgår of 75 kemoterapiforløb. Af disse var 12 mænd, og medianalderen var 9,4 år med et interkvartilområde (IQR) på 7,2 til 13,1 år. Medianhøjden var 132,5 cm (IQR, 117,8 til 153,4 cm), og den gennemsnitlige kropsvægt var 28,7 kg (IQR, 19,1 til 42,4 kg). Body mass index var 16,3 (IQR, 15,7 til 18,4) kg/m2. Median Z-score for højde og vægt baseret på japanske vækststandarder (Isojima et al. 2016) var −0.3 (IQR, −1.0 til {{ 34}}.5) og -0.6 (IQR, -1.1 til 0.3) henholdsvis (tabel 1).

Som vist i tabel 3 udviklede alle 16 patienter AKI under kemoterapi (100% forekomst) og kom sig til sidst. I løbet af de 75 forløb blev AKI diagnosticeret i 58 forløb af CysC-baseret eGFR (77 %: "Risiko" 72 %, "Skade" 4.0%, "Svigt" 1,3 %, "Tab" 0 %) og i 49 forløb ved Cr-baseret eGFR (65%: "Risiko" 61%, "Skade" 2,7%, "Svigt" 1,3%, "Tab" 0%). AKI blev diagnosticeret i 42 forløb af både CysC-baseret eGFR og Cr-baseret eGFR (56 %), men ingenudviklet tumorlyse syndromunder kemoterapi.

KLIK HER FOR AT FÅ NATURLIGE ØKOLOGISKE CISTANCHE EKSTRAKT MED 25% ECHINACOSIDE OG 9% ACTEOSIDE TIL NYREFUNKTION

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportør i Kina:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Shop for flere specifikationer detaljer:

https://www.xjcistanche.com/CISTANCHE-BUTIK

Da glukokortikoider kan påvirke serum-CysC-niveauer (Bardi et al. 2010; Nakamura et al. 2018; Cimerman et al. 2000), blev forekomsten af ​​AKI baseret på CysC-baseret eGFR sammenlignet med glukokortikoidbehandlingsstatus. Der blev ikke fundet signifikante forskelle i forekomsten af ​​AKI: 77,4 % under kemoterapi med glukokortikoider og 77,3 % under kemoterapi uden glukokortikoider. Forekomsten af ​​AKI efter type af kemoterapiforløb er vist i tabel 4. AKI forekom hyppigt i konsolideringsforløb, der inkluderede methotrexat. AKI blev påvist i 24 ud af 25 konsolideringsforløb (96 %) baseret på CysC-baseret eGFR og 22 ud af 25 konsolideringsforløb (88 %) baseret på Cr-baseret eGFR (tabel 4).

Der blev fundet en uoverensstemmelse i 23 forløb vedrørende forekomsten af ​​AKI diagnosticeret ved CysC-baseret eGFR og Cr-baseret eGFR: 7 forløb blev diagnosticeret som havende AKI kun ved Cr-baseret eGFR, mens 16 forløb kun blev diagnosticeret med AKI af CysC- baseret eGFR (tabel 3). Der blev dog ikke observeret nogen signifikant forskel i forekomsten af ​​AKI, uanset om CysC-baseret eGFR eller Cr-baseret eGFR blev brugt til diagnose (p=0.104).

Dage indtil starten af ​​AKI

For de 42 forløb, hvor AKI blev diagnosticeret af både CysC- og Cr-baseret eGFR, sammenlignede vi desuden antallet af dage fra starten af ​​hvert behandlingsforløb tilAKI diagnose. Mediantiden til AKI-diagnose var signifikant kortere for CysC-baseret eGFR (8 dage [IQR, 4 til 21 dage]) end for Cr-baseret eGFR (17 dage [IQR, 10 til 31 dage], p. < 0,001) (fig. 1). Blandt de 42 forløb, hvor AKI udviklede sig, var der serielle ændringer i reduktionshastigheden af ​​den CysC- og Cr-baserede eGFR i løbet af de 2 uger siden starten af ​​kemoterapi (fig. 2). Den CysC-baserede eGFR viste et tidligere fald end den Cr-baserede eGFR.

Langtidsopfølgning Af 16 patienter blev 13 fulgt i marts 2021.

Tre patienter gik tabt til opfølgning, efter at de flyttede til en

Tabel 3. Forekomst af akut nyreskade (AKI) under kemoterapiforløb ved pædiatrisk akut lymfatisk leukæmi/lymfoblastisk lymfom (ALL/LBL) fjerntliggende sted. Opfølgningsvarighed efter re-induktionsterapi varierede fra 18 til 57 måneder (median, 29 måneder; IQR, 18-45 måneder). Ingen patienter havde signifikant proteinuri eller havde CysC-baseret eGFR < 90 ml/min/1,73 m2.

Post hoc effektanalyse En post hoc effektanalyse blev udført ved hjælp af G*Power 3.1.9.4 (Heinrich-Heine University, Düsseldorf, Tyskland) for at evaluere det primære resultat af tid til atAKI diagnose(Faul et al. 2007). Effektstørrelsen af ​​vores data var 0.609. Når signifikansniveauet blev sat til 0,05, var effekten 0,855, hvilket var større end 0,80. Derfor bekræftede analysen, at stikprøvestørrelsen var tilstrækkelig stor til statistisk analyse (Cohen 1992).

Fig. 1. Sammenligning af dage fra starten af ​​kemoterapi til diagnosen akut nyreskade (AKI). Det gennemsnitlige antal dage til AKI (mindre end eller lig med 25 % af reduktionen i CysC-baseret eGFR) var 8 dage (interkvartilinterval, 4 til 21 dage), sammenlignet med 17 dage (interkvartilinterval, 10 til 31 dage) i Cr-baseret eGFR (p < 0,001). De vandrette linjer i boksene repræsenterer medianværdierne, og de nederste og øverste områder af boksene repræsenterer henholdsvis 25. og 75. percentilen. De lodrette linjer strækker sig fra boksen til 5. og 95. percentil. AKI, akut nyreskade; Cr, kreatinin; CysC, cystatin C; eGFR, estimeret glomerulær filtrationshastighed.

Diskussion

Vores undersøgelse afslørede, at hver patient oplevede AKI mindst én gang under ALL/LBL-behandling, og AKI blev diagnosticeret i 77 % af det samlede antalkemoterapi kurserved hjælp af CysC-baseret eGFR. En undersøgelse rapporterede en 16,2 % forekomst i en kohorte på 831 patienter, der fik kemoterapi for nyopstået pædiatrisk akut myeloid leukæmi (Fisher et al. 2010). En anden rapport viste en 39% forekomst af AKI i en undersøgelse af 23 børn med solide tumorer (McMahon et al. 2018). Så vidt vi ved, har ingen undersøgelse evalueret forekomsten af ​​AKI blandt pædiatriske ALL/LBL-patienter. I denne undersøgelse kan forekomsten af ​​AKI under kemoterapi være højere end forventningerne hos pædiatriske onkologer eller andre tidligere rapporterede forekomster hos pædiatriske cancerpatienter. Denne uoverensstemmelse i forekomsten af ​​AKI kan forklares af flere årsager. For det første hyppig vurdering af nyrefunktionen underrådgivning fra pædiatriske nefrologer, at udføre blodprøver mindst 3 gange om ugen, førte til mere opmærksomme observationer, og vi var i stand til at diagnosticere selv meget mild AKI. For det andet er der brugt forskellige kriterier i tidligere undersøgelser. Til diagnosticering af AKI har nogle undersøgelser brugt Kidney Disease: Improving Global Outcomes guidelines (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) eller pRIFLE-kriterierne (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. al. 2015), mens andre har brugt International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems-koder (Ko et al. 2018). For det tredje kan de lægemidler, der anvendes i forskellige protokoller, have påvirket resultaterne. For det fjerde blev Cr-baseret eGFR anvendt til at vurdere nyrefunktionen i de fleste undersøgelser (McMahon et al. 2018), og CysC-baseret eGFR blev sjældent anvendt (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018). Forbedringer i diagnosticering og behandling af pædiatriske kræftpatienter har ført til en stigning i antallet af kræftoverlevere. Imidlertid udvikler mange børnekræftoverlevere sundhedsproblemer år senere som følge af deres kræftbehandling. Kooijmans et al. (2019) gennemgik tidligere undersøgelser af nyreinsufficiens hos børnekræftoverlevere. De rapporterede, at prævalensen af ​​CKD varierer fra 2,4 % til 32 %. En anden undersøgelse rapporterede, at 0,5 % af over 10000 børnekræftoverlevere, der blev behandlet i 1970'erne og 1980'erne, havde udviklet nyresvigt eller krævet dialyse 18 år efter den første kræftdiagnose. De havde en ni gange højere risiko end deres søskende uden kræft (Oeffinger et al. 2006). Kemoterapi-induceret AKI er karakteriseret ved flere patologiske tilstande såsom podocytopati, akut tubulær skade og krystal nefropati (Perazella 2012). Selvom AKI recovery, maladaptiv reparation og gentagen skade i de fleste tilfælde kan føre til tubulointerstitiel fibrose og glomerulosklerose, hvilket resulterer i CKD (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), tyder vores resultater på, at onkologer kan have overset milde AKI'er. Kræftpatienter gennemgår normalt flere kemoterapiforløb, hvilket kan føre til gentagne nyreskader og enøget risiko for CKD. Derfor skal onkologer sammen med nefrologer omhyggeligt opdage selv mild AKI under kemoterapi.

I denne undersøgelse blev AKI i løbet af de 75 forløb diagnosticeret i 58 forløb ved CysC-baseret eGFR (77 %) og 49 forløb med Cr-baseret eGFR (65 %). Af disse tilfælde viste diagnosen AKI god overensstemmelse ved brug af de to vurderingsmål i 42 forløb. Derimod var der en uoverensstemmelse i forekomsten af ​​AKI diagnosticeret ved CysC-baseret eGFR og Cr-baseret eGFR i 23 forløb, selvom der ikke blev fundet nogen signifikant forskel i forekomsten af ​​AKI, uanset om CysC-baseret eGFR eller Cr-baseret eGFR blev brugt til diagnose (p=0.104). Vi foreslår, at følgende mekanismer bidrager til denne uoverensstemmelse: Blandt de syv forløb, der kun blev diagnosticeret med AKI ved Cr-baseret eGFR, fik seks patienter (86%) asparaginase umiddelbart før udviklingen af ​​AKI. Da asparaginase kan sænke serum-CysC-niveauer ved at undertrykke triiodothyronin-blodniveauer, som fremmer CysC-sekretion fra den glatte muskel via transformerende vækstfaktor-beta 1, kan AKI evalueret ved hjælp af CysC-baseret eGFR blive overset på grund af nedsatte serum-CysC-niveauer hos patienter, der får asparaginase ( Ferster et al. 1992; Kotajima et al. 2010). I mellemtiden, blandt de 16 forløb, der blev diagnosticeret med AKI ved at bruge den CysC-baserede eGFR alene, havde de fleste en negativ Z-score for kropsvægt, hvilket tyder på, at de havde reduceret muskelmasse. Da serum-Cr-niveauer i vid udstrækning er påvirket af muskelmasse, kan dette have resulteret i falsk-negative resultater i diagnosen AKI, der er afhængig af Cr-baseret eGFR. I det væsentlige har Rayar et al. (2013) rapporterede, at børn med ALL havde lavere skeletmuskelmasse (gennemsnitlig Z-score på -0,18) end raske børn på diagnosetidspunktet.

Fig. 2. Rate af CysC-baseret eGFR og Cr-baseret eGFR-reduktion under kemoterapiforløb med akut nyreskade (AKI). Den gennemsnitlige reduktionsrate for CysC-baseret eGFR (heltrukken linje) og Cr-baseret eGFR (stiplet linje) siden starten af ​​kemoterapi blandt 42 forløb med AKI er vist. De vandrette linjer i boksene repræsenterer medianværdierne, og de nederste og øverste områder af boksene repræsenterer henholdsvis 25. og 75. percentilen. De lodrette linjer strækker sig fra boksen til 5. og 95. percentil. AKI, akut nyreskade; Cr, kreatinin; CysC, cystatin C; eGFR, estimeret glomerulær fi ltrationshastighed.

Serum Cr bruges typisk til diagnosticering af AKI og monitorering afnyrefunktion. Dets niveauer ændres dog muligvis ikke, før cirka 50 % af nyrefunktionen er gået tabt (Nguyen og Devarajan 2008). CysC er et protein med lav molekylvægt, der konstant produceres og udskilles af kerneholdige celler i hele kroppen. Det filtreres frit af glomerulus og reabsorberes fuldstændigt og metaboliseres af de renale proksimale tubuli; den har en omvendt korrelation med GFR målt ved hjælp af radioisotoper (Coll et al. 2000). På grund af disse biologiske karakteristika kunne CysC potentielt være mere egnet til vurdering af nyrefunktion hos børn (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan Shahraki et al. 2017). En nylig meta-analyse viste overlegenheden af ​​CysC i forhold til Cr ved diagnosticering af AKI (Nakhjavan Shahraki et al. 2017), som præsenterer et passende alternativ til traditionelle diagnostiske tiltag inden for nefrologi. Glukokortikoidadministration hos voksne patienter med astma og solide tumorer kunne dog øge serum-CysC-niveauer uafhængigt af nyrefunktionen, selvom den nøjagtige mekanisme forbliver ukendt (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). Dette kan resultere i en falsk øget forekomst af AKI, hvis det vurderes ved CysC-baseret eGFR. I modsætning hertil er der uenighed om, hvorvidt glukokortikoider påvirker serum CysC-niveauer hos pædiatriske patienter (Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). Derfor blev forekomsten af ​​AKI i denne undersøgelse sammenlignet separat ved glucocorti koldbehandlingsstatus. Resultaterne viste ingen signifikant forskel mellem de to regimer med hensyn til AKI: førstnævnte var 77,4 %, mens sidstnævnte var 77,3 % (tabel 3). Desuden viste serielle ændringer i hastigheden af ​​CysC-baseret eGFR-reduktion i løbet af 42 kurser af AKI, som omfattede 28 kurser med glukokortikoider, forbedring af nyrefunktionen inden for 12 dage på trods af kontinuerlig glukokortikoid administration over 2 uger. Tilsammen mener vi, at glukokortikoider har en ubetydelig effekt på serum CysC-niveauer og CysC-baseret eGFR, og at resultaterne af vores undersøgelse tyder på, at CysC-baseret eGFR er mere følsom end Cr-baseret eGFR til vurdering af nyrefunktionen hos patienter med ALL/ LBL. Vi sammenlignede også AKI-forekomsten efter type kemoterapiforløb. AKI forekom ofte under konsolideringsforløb, muligvis på grund af brugen af ​​højdosis methotrexat. Selvom det ikke er statistisk signifikant, i alle fire typer af forløb, blev AKI detekteret oftere, når de blev defineret ved hjælp af CysC-baseret eGFR versus Cr-baseret eGFR, hvilket viser anvendeligheden af ​​CysC-baseret eGFR til diagnosticering af AKI under kemoterapi.

Selvom både CysC- og Cr-baseret eGFR har fordele og ulemper, fandt vi en klar fordel ved CysC-baseret eGFR frem for Cr-baseret eGFR fortidlig diagnoseaf AKI hos pædiatriske patienter med ALL/LBL, der gennemgår kemoterapi. Påvisning af AKI på et tidligt tidspunkt vil muliggøre passende beskyttelsesforanstaltninger for at forhindre yderligere nyreskade. Mulige forebyggende terapeutiske muligheder, herunder reduktion af lægemiddeldosis, hydrering, administration af diuretika (Horie et al. 2018) og andre nyrebeskyttende lægemidler kan bidrage til forebyggelsen af ​​fremtidig CKD. I denne undersøgelse fulgte vi patienter i en median på 29 måneder efter re-induktionsforløb for at bekræfte udviklingen af ​​CKD; ingen patienter havde nedsat eGFR. Da patienter, der oplever AKI, er i risiko for fremtidig CKD, vil vi fortsætte yderligere opfølgning.

Denne undersøgelse har nogle begrænsninger, som bør overvejes. For det første, da alle undersøgelsespatienter kom sig naturligt, blev der ikke implementeret nogen intervention for at behandle AKI. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at afgøre, om genopretningen kan fremskyndes med interventioner, såsom dosisreduktion af anti-cancermidler, væskeinfusion med stort volumen eller alkalisering. Desuden er fremtidige prospektive undersøgelser nødvendige for at afgøre, om tidlig intervention kan reducere risikoen for udvikling af CKD. For det andet kan lægemidler fra tidligere behandlingsforløb have en resteffekt på efterfølgende forløb. Ikke desto mindre, fordi den mediane CysC-baserede eGFR ved starten af ​​hvert behandlingsforløb var 160 (IQR, 135 til 181), mener vi, at denne mulighed er ret lav. For det tredje var stikprøvestørrelsen lille. Prøvestørrelsen var dog tilstrækkelig til at evaluere det primære resultat af tid til AKI-diagnose. Effektstørrelsen i vores undersøgelse var 0,609, hvilket er tilstrækkeligt til ikke-parametriske data. Den lille stikprøvestørrelse begrænsede yderligere detaljerede undersøgelser vedrørende virkningerne af individuelle behandlingsprotokoller eller lægemidler. Mere detaljerede undersøgelser med flere patienter er nødvendige

Som konklusion fremhævede resultaterne af vores undersøgelse to vigtige aspekter relateret til AKI hos patienter, der gennemgår kemoterapi for pædiatrisk ALL/LBL. Først viste vi muligheden for høj AKI-incidens blandt patienter. Selvom nefrotoksicitet er velkendt med kemoterapi ved brug af nogle specifikke lægemidler, har ingen aktuel rapport evalueret nefrotoksicitet på grund af ALL/LBL-behandling hos børn. Hyppige observationer gjorde det muligt for os at opdage selv mild AKI. For det andet tillod CysC-baseret eGFR tidligere diagnose af AKI end Cr-baseret eGFR. I betragtning af fordelene og ulemperne ved CysC-baseret eGFR og Cr-baseret eGFR ved diagnosticering af AKI i barndommen under kemoterapi foreslår vi derfor hyppig nyrefunktionsvurdering ved begge mål.

Tak Vi vil gerne takke Editage (https://www.editage.com) for engelsksproget redigering.

Forfatterbidrag SA, ST og KK designede undersøgelsen; TY, SA og YA indsamlede data; TY, SA, YA og SY analyserede data; TY, SA, MR og YA skrev manuskriptet; og SY, TO, TK og ST gav teknisk support og gennemgik manuskriptet kritisk. KK overvågede hele studieforløbet. Alle forfattere læste og godkendte det endelige manuskript.

Referencer

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Ændrede RIFLE-kriterier hos kritisk syge børn med akut nyreskade. Kidney Int, 71, 1028-1035. Bardi, E., Dobos, E.,

Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010) Differentiel effekt af kortikosteroider på serumcystatin C ved trombocyttopisk purpura og leukæmi. Pathol. Oncol. Res., 16, 453-456.

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; ADQI XIII Work Group (2016) Progression efter AKI: forståelse af utilpassede reparationsprocesser for at forudsige og identificere terapeutiske behandlinger. J. Am. Soc. Nephrol., 27, 687-697. Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) Promoter-medieret, dexamethason-induceret stigning i cystatin C-produktion af HeLa-celler. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 55, 617-623. Bokenkamp, ​​A., Laarman, CA,

Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD & Stoffel-Wagner, B. (2007) Effekt af kortikosteroidbehandling på lavmolekylær- vægtproteinmarkører for nyrefunktion. Clin. Chem., 53, 2219-2221. Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ & Stoffel-Wagner, B. (2002) Effekt af kortikosteroidbehandling på serumcystatin C og beta2-mikroglobulinkoncentrationer. Clin. Chem., 48, 1123-1126. Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S.,

Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta, R. & Schlatter, E. (2011) Nye spor for nefrotoksicitet induceret af ifosfamid: præferentiel nyreoptagelse via menneskelig organisk kationtransportør 2. Mol. Pharm., 8, 270-279. Cimerman, N., Brguljan, PM, Krasovec, M., Suskovic, S. & Kos, J. (2000) Serumcystatin C, en potent hæmmer af cysteinproteinaser, er forhøjet hos astmatiske patienter. Clin. Chim. Acta, 300, 83-95.