Nefrotoksicitet af immunkontrolpunkthæmmere: en disproportionalitetsanalyse fra 2013 til 2020

Resultater

Deskriptiv analyse

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) var større end de ikke-ældre (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofICI-relateret nefrotoksicitet.

Tabel 2 viser de kliniske karakteristika for patienter mednyretoksicitetbruger ICI'er og andre lægemidler. Antallet og procentdelen vises. *Manglende værdi i FAERS database. AE'er, bivirkninger; IC025, den nedre ende af 95 % konfidensintervallet for IC; ROR025, den nedre grænse for 95 % konfidensintervallet for ROR; Tomme celler; der er ikke nok data til at beregne.

KLIK HER FOR AT FÅ NATURLIGE ØKOLOGISKE CISTANCHE EKSTRAKT MED 25% ECHINACOSIDE OG 9% ACTEOSIDE TIL NYREFUNKTION

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportør i Kina:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Shop for flere specifikationer detaljer:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Der blev dog observeret forskelle i forskellige specifikke nefrotoksiske AE'er i alle ICI-regimer. Blandt alle rapporterne om bivirkninger af nefrotoksicitet, akut nyreskade (2.404, 33,37 %), nyresvigt (1.128, 15,66 %), nedsat nyrefunktion (778, 10,8 %), tubulointerstitiel nefritis (617, 50,6 %) (617, 50,6 %) 4,86%) og nyrelidelse (299, 4,15%) var de hyppigst rapporterede (tabel 5). Disse rapporter udgør 77,47 % af alle rapporterne. De andre rapporter om bivirkninger af nefrotoksicitet anses for sjældne.

Spektret af nefrotoksicitets-AE'er adskiller sig i immunterapiregimer Generelt var ICI'er næppe forbundet med renale AE'er.

Da der blev foretaget yderligere analyse, var der en signifikant forskel mellem bivirkninger relateret til nefrotoksicitet og atezolizumab i alt (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), men ikke andre ICI'er (tabel 6). Elleve foretrukne termer (PT'er) var signifikant forbundet med atezolizumab-behandling, lige fra phonephrenitis (ROR025=1.20, IC025=0.07) til glomerulonephritis kronisk (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab var med det bredeste spektrum af renale AE'er med 26 PT'er detekteret som signaler, lige fra anuri (ROR025=1.02, IC025=-0.03) til autoimmun nefritis (ROR025=29.03 , IC025=3.46). Enogtyve PT'er var signifikant forbundet med pembrolizumab-behandling, lige fra renal tubulær nekrose (ROR025=1.06, IC025=0.04) til immunmedieret nyrelidelse (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Ni PT'er var signifikant forbundet med ipilimumab-behandling, lige fra nefrotisk syndrom (ROR025=1.08, IC025=-0.04) til autoimmun nefritis (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). For durvalumab blev der påvist 7 disproportionalitetssignaler, lige fra biotisk mikroangiopati (ROR025= 1.97, IC025=0.77) til autoimmun nefritis (ROR025=18.27, IC{{51} }.72). Et lille antal af de andre signaler blev rapporteret. Men der blev fundet nogle meget stærke signaler. Avelumab var meget stærkere forbundet med pyelonefritis (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab var meget stærkere forbundet med autoimmun nefritis (ROR025=375.35, IC025=0.83) og nyretransplantatafstødning (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Tremelimumab var meget stærkere forbundet med nefritis (ROR025=27.90, IC025=2.83) osv. (fig. 1 og 2).

Diskussion

Statistiske analyser er nyttige værktøjer

Tabel 6 viser oplysningerne om det samlede og specifikke ICI-antal i 2*2 beredskabstabeller og beregningsresultater ved disproportionalitetsanalyse. Skrifttypen vil være fed, hvis ROR025 er højere end 1 eller IC025 er højere end 0. (a) Antallet af poster med nyre-AE'er rapporteret for ICI'er. (b) Antallet af poster med eventuelle andre AE'er rapporteret for ICI'er. (c) Antallet af registreringer med eventuelle nyrebivirkninger for andre lægemidler. (d) Antallet af registreringer, der er rapporteret om andre bivirkninger for andre lægemidler. ROR, rapportering odds ratio; ROR025, den nedre ende af 95 % konfidensintervallet for ROR; IC, information komponent; IC025, den nedre ende af 95 % konfidensintervallet for IC.

til at hjælpe signaldetektion i spontane rapporteringssystemer. I et tidligere studie blev ROR valgt som den ukorrekte nationalitetsanalysealgoritme til at karakterisere spektret, frekvensen og de kliniske træk ved ICI-relaterede bivirkninger (Raschi et al. 2019). Ingen individuel tilgang til at detektere signaler er imidlertid tilstrækkelig, og samtidig brug af andre metoder er afgørende (van Puijenbroek et al. 2002). Derfor er to metoder, ROR og BCPNN, brugt i denne undersøgelse. Valget af tidsintervaller skal være opmærksomme på. I en tidligere undersøgelse blev disproportionalitet og Bayesiansk analyse brugt i datamining til at screene de formodede nyrebivirkninger efter administration af forskellige ICI'er, baseret på FAERS fra januar 2004 til september 2019 (Chen et al. 2020). ICI's relativt større marked, ipilimumab, blev dog børsnoteret i 2011. Overflødige data øger analyseresultaterne i sandsynlighedsfejl. Vores undersøgelse er en pharmacovigilance undersøgelse af ICI-associerede neph toxicitet baseret på mere end 50 millioner registreringer i den relevante periode. Dette gør vores konklusion mere stabil sammenlignet med andre undersøgelser.

De fleste kliniske forsøg med ICI'er har vurderet andre kliniske virkninger end AE'er og gives kun en kort kort beskrivelse af disse alvorlige eller endda fatale AE'er. Så vidt vi ved, er denne undersøgelse den mest systematiske og omfattende samling indtil for nylig til at sammenligne sammenhænge mellem nyrebivirkninger efter forskellige ICI'er i den virkelige verden baseret på FAERS lægemiddelovervågningsdatabasen. Tidligere undersøgelser viser, at ICI'er kan øge risikoen for organsystemtoksiciteter såsom endokrin, hæmatologisk, øre- og labyrinttoksicitet (Zhai et al. 2019; Hu et al. 2020; Ye et al. 2020). Nefrotoksicitet er sjælden. Tegner sig for 2,47 % blandt alle ICI-poster med de seneste data fra 1. januar 2013 til 30. juni 2020.

Nefrotoksicitet baseret på køn

Især sammenlignet med mandlige patienter blev nefrotoksiske bivirkninger rapporteret mere end dem, der blev rapporteret blandt kvindelige patienter (63,66 % vs. 29,96 %). Resultatet afspejler, at mænd er en højrisikopopulation for nefrotoksiske AE'er efter behandling med ICI-lægemidler. Tidligere forskning har også bekræftet dette (Chen et al. 2020). Årsagen til forskellen i hyppigheden af ​​nefrotoksicitet mellem mænd og kvinder kan være relateret til niveauet af kønshormoner. Mandlige hormoner udøver en skadelig effekt i form af øget oxidativt stress, aktivering af renin-angiotensin-systemet og forværring af fibrose i den beskadigede nyre, men kvindelige hormoner udøver en genbeskyttende effekt (Valdivielso et al. 2019). Derfor bør den kliniske anvendelse af ICI-lægemidler fokusere på forekomsten af ​​nefrotoksicitet hos mandlige patienter.

Sammenhæng mellem total nefrotoksicitet i total ICI-brug

Nyren er et vigtigt organ for urinproduktion, regulering af elektrolytter og vand og homeostasen af ​​næringsstoffer og metabolitter i kroppen (Liu et al. 2019). Medicin er en relativt almindelig årsag til nyreskade (Markowitz og Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett og Goldstein 2011; Hoste et al. 2015). Lægemiddelinduceret nefrotoksicitet er mere almindelig hos indlagte patienter, især patienter på intensivafdelinger (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett og Goldstein 2011; Hoste et al. 2015), og er påvirket af det iboende nefrotoksiske potentiale af lægemidlet, underliggende patientkarakteristika, der øger risikoen for nyreskade, og metabolismen og udskillelsen af ​​det potentielt krænkende middel gennem nyren (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz og Perazella 2005). Kontrolgruppen kan udtrykke en højere andel af nyretoksicitet. ICI-registreringer kan også udtrykke for mange andre organsystemtoksiciteter, hvilket kan resultere i ekspression af ingen signifikant sammenhæng mellem nyre-AE'er og ICI'er.

Nefrotoksicitet og atezolizumab

Nyren er sammensat af glomeruli og tubuli. Ingen tendens til toksicitet for hver del er tydelig i atezolizumab-gruppen (tabel 7), hvilket kan tilskrives mekanismen af ​​dette lægemiddel. Atezolizumab er et manipuleret humaniseret monoklonalt IgG1-antistof, der binder selektivt til PD-L1 og forhindrer dets interaktion med PD-1 og B7.1, mens det skåner interaktionen mellem PD-L2 og PD-1. Til en vis grad kan atezolizumab have en højere appetit på PD-L1-receptorerne, der er spredt over nyrerne, hvilket bør bekræftes af mere empiriske undersøgelser.

Påvist nefrotoksicitet og ICI'er

Resultaterne viser, at akut nyreskade, IgA nefropati og nefritis viser en signifikant forskel med partielle ICI'er, og nogle af disse signaler var stærkere end andre (fig. 2). Dette kan være relateret til ICI'ernes mekanisme. CTLA-4 er en del af B7:CD28-immunoglobulinfamilien, der findes på overfladen af ​​T-celler og transmitterer et hæmmende signal til T-cellen. PD-1 udtrykkes på T-celler og binder til dets ligander PD-L1 og PD-L2, som udtrykkes i cancerceller og andre immunceller. Antistoffer mod PD-1, såsom nivolumab, pembrolizumab og palivizumab, eller PD-L1, såsom MEDI4736 og MPDL3280A øger antitumor-T-celle-responset ved at blokere interaktionen mellem PD1 og PD-L1 for at forhindre T -celleinaktivering (Curran et al. 2010). Akut nyreskade, IgA nefropati og nefritis er komplekse sygdomme med mange undertyper, og der er mange årsager til sygdommen (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Tidligere forskning har ikke været i stand til at uddybe den patologiske mekanisme. Men det, der er sikkert, er, at ændringer i immunsystemet vil påvirke andre væv, hvilket er i overensstemmelse med den menneskelige krops karakteristika

Autoimmun nefritis og ICI'er

Resultaterne viser, at autoimmun nefritis og en række forskellige lægemidler er relateret, herunder atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimab (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) og pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). Det er ikke blevet nævnt i tidligere undersøgelser. Autoimmun nefritis sygdom er en sygdom forårsaget af et nedsat autoimmunsystem. Den førnævnte medicinske mekanisme af ICI'erne er meget relevant for autoimmun nefritis. Derfor skal medicinsk personale være opmærksom på den fysiske tilstand af sådanne patienter i klinisk brug.

Konklusion

Denne undersøgelse evaluerede omfattende sammenhængen mellem ICI'er og potentielle nefrotoksiciteter fra praksis i den virkelige verden. Samlet set blev der ikke påvist nogen signifikant sammenhæng mellem ICI'er og nyre-AE'er, mens der var en signifikant forskel mellem AE'er relateret til nefrotoksicitet og atezolizumab i alt. Og klassespecifikke nefrotoksiciteter blev påvist i flere ICI-immunterapistrategier. Delvise resultater var i overensstemmelse med tidligere litteratur. Resultaterne viser, at akut nyreskade, IgA nefropati og nefritis viser en signifikant forskel med partielle ICI'er. Samtidig er der også dukket opdagelser op. Autoimmun nefritis og en række lægemidler er relateret, herunder atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, nivolumab og pembrolizumab. Ved den kliniske anvendelse af ICI'er bør opmærksomheden rettes mod patienter, især mandlige patienter og ældre patienter, medakut nyreskade, nefritis, autoimmun nefritis, oganden nefrotoksiskAE'er. Relaterede bivirkninger af nefrotoksicitet er berettiget til at blive påmindet af klinikere.

AnerkendelserDenne undersøgelse blev finansieret af Kinas National Natural Science Foundation (81303315) og Natural Science Foundation i Liaoning-provinsen (20180550342).

InteressekonfliktForfatterne erklærer ingen interessekonflikt

Referencer

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020) Nyrebivirkninger efter brug af forskellige immun-checkpoint-hæmmer-regimer: en reel farmakoepidemiologi undersøgelse af post-marketing overvågningsdata.

Kræftmedicin,9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR,

Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, et al. (2016) Klinisk patologiske træk ved akut nyreskade forbundet med immun checkpoint-hæmmere.Nyre Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) PD-1 og CTLA-4 kombinationsblokade udvider infiltrerende T-celler og reducerer regulatoriske T- og myeloidceller i B16-melanomtumorer .Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW, Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A.,

Peters, S., Syrigos, K., et al. (2019) Nivolumab plus ipilimumab i avanceret ikke-småcellet lungekræft.N. Engl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré,

PM, Joannes-Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015) Epidemiologi af akut nyreskade hos kritisk syge patienter: det multinationale AKI-EPI-studie.

Intensive Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) Øre- og labyrinttoksiciteter induceret af immuncheckpoint-hæmmere: en disproportionalitetsanalyse fra 2014 til 2019.Immunterapi, 12, 531-540.