Sodium Glucose Cotransporter-2-hæmmere: Spotlight på gunstige virkninger på kliniske resultater ud over diabetes Ⅲ

10. Bivirkninger

SGLT 2-hæmningeller fravær kan også have betydelige risici. Mus, der manglede SGLT2, havde bedre diabeteskontrol end vildtypekontroller, men de havde enormt øget dødelighed og infektionsrate. Dette var proportionalt med gentab; heterozygoter havde et mere gunstigt resultat end homozygoter. Der var også øget urintab af magnesium og calcium i disse søde tissemus og en vis tendens til en øget udskillelse af fosfat [142]. Uoverensstemmelsen mellem resultatet af disse mus og patienter med SGLT2-hæmning er slående; disse mus har dog meget gode resultater, medmindre de fik streptozotocin for at gøre dem diabetikere. Denne tilstand kan ikke sammenlignes medtype 2 diabetes. Homozygote mus udskilte en enorm mængde urin og glukose. En sådan udfordring for homeostase kan naturligvis ikke opretholdes i lang tid. Hos mennesker er der meget få livstruende bivirkninger, med dehydrering [40],diabetisk ketoacidose(ofte euglykæmisk),risiko for amputation, genitourinære infektioner og frakturer er de mest fremtrædende.

HVOR LANG TAGE DET FOR CISTANCHE AT ARBEJDE FOR NYRESYGDOMSPATIENTER?

SGLT2 øgerkoncentration af ketonstofferog kan føre tileuglykæmisk diabetisk ketoacidose, især hos patienter, der mangler nok insulin i systemet [143]). Da dette ikke er tilfældet hos ikke-diabetespatienter, er der ikke rapporteret om ketoacidose i denne population [10]. Ud over de kendte risici er der endnu en, sandsynligvis underrapporteret, bivirkning af ketoacidose: den kan udløse arytmier. Dette modarbejdes dog sandsynligvis af den nedsatte sympatiske aktivitet, der følger afbehandling med glifloziner. En meget grundig gennemgang af dette emne er for nylig blevet offentliggjort [144]. En gennemgang af indberetninger til Food and Drug Administrations system til rapportering af uønskede hændelser afslørede færreatrieflimrenhændelser hos patienter på SGLT2-hæmmere sammenlignet med andre antidiabetiske lægemidler [145].

Genitourinære infektionerer hyppigere hos patienter behandlet med SGLT2-hæmmere, hvilket ikke er overraskende [38,41,42,146]. Der er få undersøgelser, der ikke rapporterede denne bivirkning. De er også signifikant hyppigere hos ikke-diabetespatienter [10]. Imidlertid er disse normalt ukomplicerede og for det meste enkelte episoder [147,148]. Der er også en bekymring for knoglehomeostase. Den øgede risiko for frakturer viste sig at være signifikant efter flere klasser af antidiabetika, herunder SGLT2-hæmmere [53]. I de fleste store undersøgelser blev der dog ikke rapporteret nogen stigning i frakturer. Metaanalyser er ikke helt afgørende. En af dem fandt en signifikant stigning i frakturer efter canagliflozin [149]; en nyere undersøgelse fandt ingen statistisk signifikans sammenlignet med placebo [150].

Den højere risiko for amputationer af lemmer rapporteret i CANVAS-studiet [5] gav anledning til bekymring. De fleste store undersøgelser fandt dog ikke en øget risiko, og en nylig meta-analyse bekræftede ingen stigning i amputationer i en kombineret kohorte på 63.716 patienter [151]. Denne evidens var konsistent på tværs af forskellige typer af SGLT2-hæmmere, baseline-populationer og behandlingslængder. I en analyse, der inkluderer CANVAS-programmet og CREDENCE-forsøg, var en historie om tidligere amputation den stærkeste forudsigelse for fremtidig amputation [152]; sammenhængen med behandlingen var således ikke nødvendigvis årsagssammenhæng. På den anden side blev der fundet svækket helbredelse fra bagbensiskæmi hos eksperimentelle diabetiske mus behandlet med canagliflozin [69], så denne risiko kræver løbende årvågenhed og mere eksperimentel undersøgelse.

Nogle interessante og ikke-intuitive fund blev rapporteret, når glifloziner blev kombineret med træning og andre livsstilsændringer. Dapagliflozin sløvede forbedringen i insulinfølsomhed induceret af udholdenhedstræning [153]. Effekten af ​​kostrådgivning blev også hæmmet af det samme lægemiddel [154]. På den anden side, i en anden undersøgelse, reducerede intensiv træning + dapagliflozin kropsfedtmassen [155]. Kontrollerne fik dog kun dapagliflozin-behandling, og der var ingen kontrol med træning uden behandling.

De beskrevne bivirkninger var ikke talrige og var ikke alvorlige nok til at afskaffe de gavnlige resultater i de ovennævnte undersøgelser.

11. Konklusioner

Glifloziner reducerer mængden af ​​salt og vand i kroppen, hvilket mindsker hjertets arbejdsbyrde. Den øgede tilgængelighed af ketonstoffer og skiftet af energiforbrug fra glucose til andre kilder forbedrer dets ernæring. Detnyre arbejdsbyrdemindskes også, da hyperfiltrering afskaffes, og reabsorptionen af ​​natrium og glukose er lavere, hvilket fører til et lavere energibehov. Begge organer nyder godt af forbedret blodgennemstrømning og en bedre iltforsyning med øget hæmatokrit. Bedre mitokondriefunktion bidrager også til den bedre energi- og iltudnyttelse i cellerne. Nedsat sympatisk aktivitet kan være en væsentlig bidragyder til begge delenyre- og hjerteydelser. Disse virkninger er hurtige og kan til dels forklare de gavnlige effekter, der ses under korttidsopfølgning.

Forbedret kompensation af diabetes eller blodtryk er sandsynligvis forbundet med bedre langsigtede resultater efter SGLT2-hæmning. Derudover kan glifloziner også lette byrden af ​​den "sparsomme genotype" [156]. Færre kalorier og salt er tilgængelige for kroppen, selv uden ændringer i kostvaner. Denne effekt adskiller sig fra en diæt med lavt kulhydratindhold, fordi glifloziner hjælper med at udskille ikke kun den glukose, der blev indtaget, men også glukose, der stammer fra andre typer næringsstoffer og glukoneogenese. Den øgede lipolyse af hvidt fedt har yderligere fordele for andre organer, såsom leveren. En forenklet grafisk oversigt over de gavnlige virkninger af SGLT2-hæmmere findes i figur 1.

Figur 1. Gavnlige virkninger af SGLT2-hæmmere på nyrer, kardiovaskulære system og lever.

Det er ikke indlysende, om hver af de ovenfor beskrevne metaboliske ændringer bidrager til den gavnlige effekt, og i hvilket omfang. Nedsat betændelse og åreforkalkning vil sandsynligvis give endnu flere fordele, når langtidsopfølgning er tilgængelig. Imidlertid kan den langsigtede risiko for frakturer også stige. Som med alle nye lægemidler er en grundig og pligtopfyldende overvågning af bivirkninger nødvendig. SGLT2-hæmmere har tiltrukket sig en enorm interesse, som sandsynligvis er på sit højeste i øjeblikket. Deres mange gavnlige virkninger forbedrer vores armamentarium mod byrden af ​​civilisationssygdomme. Hvis bivirkningerne omhyggeligt kontrolleres og kontrolleres, er deres fordele enorme. Da enhver fungerende menneskelig nyre filtrerer glukose, kan mennesker uden diabetes også drage fordel af virkningen af ​​denne gruppe lægemidler, som det gentagne gange blev vist.

Forfatterbidrag: V. ˇC.C. og OZ planlagde ligeledes arbejdet, udtog information fra tilgængelig evidens og vurderede dem for relevans for papiret. V. ˇC.C. skrev papiret. Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering: Denne forskning modtog finansiering fra General University Hospital Research Project RVO-VFN64165.

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter, der er relevante for indholdet af denne artikel.