Sodium Glucose Cotransporter-2-hæmmere: Spotlight på gunstige virkninger på kliniske resultater ud over diabetes

Abstrakt: Sodium glucose transporter type 2 (SGLT2) molekyler findes iproksimale tubuli i nyren, og måske i hjernen eller tarmen, men sjældent i noget andet væv. Men deres inhibitorer, beregnet til at forbedrediabetes kompensation, har mange flere gavnlige virkninger. De forbedrer nyre- og kardiovaskulære resultater ogmindske dødeligheden. Disse fordele er ikke begrænset tildiabetikeremen blev også fundet iikke-diabetikere. Detpatofysiologiske vejebagvedliggende behandlingssucces er blevet undersøgt i både kliniske og eksperimentelle undersøgelser. Der har væretmange gode anmeldelser, men disse var for det meste begrænset til begrænsede aspekter af viden. Denne gennemgang har til formål at opsummere de kendte eksperimentelle og kliniske beviser for SGLT2-hæmmeres virkning påindividuelle organer(nyre, hjerte, lever osv.), samt de systemiske ændringer, der fører til en forbedring af de kliniske resultater.

Nøgleord:SGLT2; SGLT2-hæmmere; diabetes;kronisk nyresygdom; hjertefejl

HVOR LANG TAGE DET FOR CISTANCHE AT ARBEJDE FOR NYRESYGDOMSPATIENTER?

1. Introduktion

Læger, der trænede i slutningen af ​​det sidste århundrede, blev brugt til at vurdere kompensationen for diabetes ved tilstedeværelse eller fravær af glucosuri. De kan overveje at forbedre kompensationen ved at øge glukoseudskillelsen i urinen for at blive betragtet som meget kontroversiel. Imidlertid,natrium-glucose transportør type 2(SGLT2)-hæmmere forårsager ikke kun glucosuri og forbedrer diabetisk kompensation, men mindsker også risikoen for progression af kronisk nyresygdom (CKD) [1-3], mindsker risikoen for kardiovaskulære hændelser [3-7] og sænker endda alle årsager dødelighed hos behandlede patienter [2,4,6,8]. Den mest forvirrende information er, at de også har disse virkninger hos ikke-diabetikere [4,9], selvom dødeligheden ikke er nedsat, som det blev vist i en nylig meta-analyse [10]. Efter mange års negative undersøgelser med andre former for stoffer var dette et meget tilfredsstillende resultat.

Til en vis grad ligner dette virkningen af ​​angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACEI). Det er dog kendt, at renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) eller dets dele findes i hele kroppen [11]. Det er ikke svært at forstå, at ACEI vil have andre effekter end blot at sænke blodtrykket. På den anden side udtrykkes SGLT2 hovedsageligt i S1- og S2-delene af den proksimale nyretubuli. Der var næppe andre steder, hvor der blev fundet betydelige mængder af SGLT2-receptorer [12], bortset fra hjernen [13], og måske også tarmslimhinden [14]. SGLT2 er ansvarlig for den renale reabsorption af 90 % af filtreret glukose. Resten transporteres længere nedstrøms af natriumglukosetransportør type 1 (SGLT1) [15]. Blokering eller knockout af SGLT2 reducerer dog kun glukosereabsorptionen med 30-50% og ikke med 90%, som man kunne forvente. Dette er sandsynligvis forårsaget af opreguleringen af ​​SGLT1. Mus med dobbelt knockout af SGLT1 og SGLT2 udskilte tre gange mere glucose end SGLT 2 knockouts alene [16]. Dobbelte SGLT1- og SGLT2-hæmmere, canagliflozin og sotagliflozin, viste sig også at hæmme intestinal SGLT1 [17,18], men dette er ikke en klasseeffekt.

Hvordan kan hæmningen af ​​en enkelt transportør i en lille del af nefronet i et lille organ i nyren have så stor en indflydelse på hele kroppens skæbne? Der har været adskillige nylige anmeldelser om dette emne, som ikke kan citeres her i sin helhed; dog beskæftiger de sig for det meste kun med en del af virkningerne.

Denne gennemgang har således til formål at opsummere virkningerne for at forklare forbedringen i mange nyre-, kardiovaskulære og dødelighedsudfald. Det er dog vigtigt at huske på, at ikke alt er kendt på nuværende tidspunkt, og de fleste effekter er underlagt sammenhængende regulatorisk positiv og negativ feedback. SGLT2-hæmmere inducerer systemiske ændringer, der kan påvirke individuelle organer, såsom nyrer og hjerte, sekundært, og specifikke enkeltorganændringer, der bidrager til den generelle forbedring. De systemiske ændringer omfatter diabeteskompensation, et fald i kropsvægt, blodtrykssænkning og nedsat sympatisk tonus samt undertrykkelse af inflammation og åreforkalkning. Andre vigtige metaboliske forbedringer omfatter en lavere koncentration af urinsyre, lavere forekomst af hyperkaliæmi, normalisering af magnesiumkoncentrationer osv. Blodparameterændringer efter SGLT2-hæmmere er opsummeret i tabel 1. Forbedringer i sammensætningen og funktionen af ​​de enkelte organer blev fundet i nyren , hjerte, lever og nethinde [19].

Tabel 1. Metaboliske virkninger af glifloziner, bortset fra faldende glykæmi og glykosyleret hæmoglobin. LDL-kolesterol: lavdensitetslipoproteinkolesterol; HDL-kolesterol: højdensitetslipoproteinkolesterol.

2. Diabeteskompensation

SGLT2-hæmmere er primært antidiabetiske lægemidler. De blev korrekt testet for effektivitet og sikkerhed, før de blev godkendt af de respektive regulerende myndigheder. De undersøgelser, der bekræfter en glukosesænkende effekt og diabeteskompensation, vil derfor ikke blive nævnt i dette afsnit; de vil blive citeret, når yderligere effekter er dokumenteret.

En bedre kompensation for diabetes forbedrer utvivlsomt resultaterne for diabetikere [31]. Glifloziner reducerer glykosyleret hæmoglobin (GHbA1c) med cirka et procentpoint, når de anvendes som monoterapi eller som et supplement til andre lægemidler. Dette er sammenligneligt med dipeptidyl-peptidase 4-hæmmere, men lavere end sulfonylurinstoffer eller glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1) ​​agonister. Dette fald kan ikke fuldt ud forklare den tidlige forbedring i hjerte-, nyre- og overlevelsesresultater (inden for 1-2 år efter opfølgning), som ikke er proportionale med graden af ​​kompensation [32]. SGLT2-hæmmere reducerer ikke kun mængden af ​​glukose i systemet, men forbedrer også insulinfølsomheden [33]. Glifloziner forbedrer overlevelsen og regenereringen af ​​beta-celler [34]; denne effekt er dog også blevet beskrevet efter andre lægemidler [35]. Igen, dette forklarer ikke den kortsigtede effekt. Men på lang sigt lindrer det byrden af ​​diabetiske komplikationer.

Den gavnlige effekt kan være delvist svækket af øget endogen glucoseproduktion [36,37]. Glifloziner flytter også udnyttelsen af ​​substrater fra kulhydrater til lipider [37], hvilket kan forbedre cellernes ernæring. Som konklusion forbedrer SGLT2-hæmmere diabeteskompensation ved at reducere glukosetilgængeligheden og forbedre insulinfølsomheden og energiudnyttelsen.

3. Nedsættelse af kropsvægten

De første undersøgelser, der testede glifloziner for effektivitet og sikkerhed, rapporterede normalt også et tab af kropsvægt [38-41], selvom ikke dem alle [42]. Glifloziner stimulerer lipolyse, lipidoxidation og ketogenese, hvilket hjælper med at reducere kropsfedt [43]. Faldet i kropsvægt kan delvist være drevet af ændringen i tarmmikrobiota. Dette blev bevist i mus [44], men ikke hos mennesker [45].

Tab af glukose reducerer de kalorier, der er tilgængelige for kroppen. Dette kan føre til hyperfagi for at kompensere, som rapporteret i reference [18]. Det er dog ikke alle eksperimenter, der er i overensstemmelse hermed. Sawada et al. rapporterede ingen hyperfagi sammenlignet med ubehandlede rotter, når rotter blev fodret på en fedtrig kost. I deres eksperiment var forklaringen på den langsommere stigning i kropsvægt den lever-hjerne-fedt-neurale akse. Tofogliflozin reducerede fedtmassen hos intakte mus, men denne effekt blev dæmpet af hepatisk vagotomi [46]. SGLT2-hæmning af canagliflozin fremmede adipos termogenese, mitokondriel biogenese og lipolyse via den -adrenoceptor-cykliske adenosin30 5 0 -monophosphat-proteinkinase A-vej [47]. Desuden inducerer SGLT 2-hæmmere hvidt fedtvæv lipolyse. Denne effekt er ikke særlig ønskværdig, da den kan udløse diabetisk ketoacidose [48], men den kan forhindre fedtophobning drevet af insulin.

Da både amerikanske og europæiske retningslinjer anbefaler behandling af fedme hos personer med type 2-diabetes (T2D) [49], kan sænkning af kropsvægt være en anden vej til bedre resultater hos behandlede patienter.