Rolle af biomarkører for nyrestress i urinvejene til tidlig erkendelse af subklinisk akut nyreskade hos kritisk syge COVID-19 patienter Ⅲ

4. Diskussion

Ved hospitalsindlæggelse havde en stor del af patienterne subkliniske tegn pånyre dysfunktionerdet gjorde det ikke endnuudgør AKI. I løbet af de efterfølgende dage blev AKI en almindelig komplikation hos vores patienter, som påvirkede 49 % under indlæggelse. Denne frekvens svarede til den, der blev observeret i tidligere undersøgelser, og rapporterede AKI hos 50% af patienterne med COVID-19 på intensivafdelingen [2]. Vi fandt, at [TIMP-2] × [IGFBP7] Større end eller lig med 0,2 (ng/mL)2/1000 var en risikofaktor for AKI. Derudover indikerede overlevelsesanalysen, at tiden til AKI var signifikant kortere hos personer med højere [TIMP-2] × [IGFBP7]. Så vidt vi ved, har få undersøgelser undersøgt biomarkørers ydeevne til forudsigelse af AKI-debut hos kritisk syge patienter med COVID-19. En lille undersøgelse rapporterede, at patienter med COVID-19-associeret AKI og høje niveauer af [TIMP-2] × [IGFBP7] var mere tilbøjelige til at udvikle sig til nyreudskiftningsterapi end patienter med AKI, men med lav [TIMP{ {16}}] × [IGFBP7] [16]. Vores resultater er i overensstemmelse med tidligere rapporter, der beskriver forhøjede niveauer af [TIMP-2] × [IGFBP7] som forudsigere for uønskede udfald i forskellige kliniske tilstande, f.eks. død, dialyse eller progression til svær AKI hos patienter med septisk shock [17]; AKI hos patienter efter større operation [18]; overhængende risiko for AKI hos kritisk syge patienter [7]; og AKI hos platinbehandlede patienter på intensivafdelingen [19]. Mekanismen, der foreslås, er, at efterindledende skade, IGFBP7 og TIMP-2 udtrykkes i rørformede celler. IGFBP7 øger direkte ekspressionen af ​​p53 og p21, og TIMP-2 stimulerer p27-ekspression, hvilket fører til forbigående G1-cellecyklusstop, hvilket forhindrer deling af beskadigede celler [5]. Da G1-cellecyklusstandsningen er en almindelig reaktion på tubulær skade, kan disse biomarkører bedre afspejle skader uanset ætiologi. TIMP-2 både udtrykkes og udskilles fortrinsvis af celler af distal tubuli-oprindelse, mens IGFBP7 udtrykkes ligeligt på tværs af tubuli-celletyper, men dog fortrinsvis udskilles af celler af proksimal tubuli-oprindelse. I humant nyrevæv blev stærk farvning af IGFBP7 observeret i den luminale børstes grænseregion af en undergruppe af proksimale tubuliceller, og TIMP-2 farvet intracellulært i distale tubuli [20]. AKI-induceret urin [TIMP-2] × [IGFBP7] er også blevet tilskrevet øget filtration, nedsat tubulereabsorption og proksimal tubulicelle-urinlækage af begge molekyler [21].

HVOR LANG TAGE DET FOR CISTANCHE AT ARBEJDE?

Kombinationen af ​​[TIMP-2] × [IGFBP7] havde den bedste ydeevne forAKI forudsigelseved værdier over 0.2 (ng/mL)2/1000. Denne afskæring var baseret på den overordnede adfærd af biomarkørerne hos de patienter, der blev undersøgt her. Forskellige cutoffs for disse biomarkører er imidlertid blevet rapporteret i andre undersøgelser, så specifikke grupper af patienter kan kræve identifikation af optimale cutoff-værdier baseret på deres respektive værdier for AUC, sensitivitet, specificitet, PPV, NPV og nøjagtighed. Cutoff-værdierne kan blive påvirket af sværhedsgraden af ​​AKI. Det vil sige, at der kan findes højere cutoffs hos patienter med AKItrin 2 og 3, og lavere cutoffs kan findes hos patienter medAKI trin 1ellersubklinisk AKI.Desuden er AKI et komplekst syndrom, der involverer en række komplekse cellulære og molekylære veje, og de forskellige cutoffs kan afspejle mekanistiske forskelle mellem de forskellige ætiologier af AKI [5]. De patofysiologiske mekanismer af AKI i COVID-19 menes at være multifaktorielle, herunder systemiske immun- og inflammatoriske reaktioner, der er induceret af en virusinfektion, systemisk vævshypoksi, nedsat nyreperfusion, endotelskade og direkte epitelinfektion med SARS-CoV -2 [22].

I vores kohorte var tiden til AKI signifikant kortere hos personer med NGAL større end eller lig med 45 ng/ml end hos personer med<45 ng/mL, but NGAL was not a risk factor for AKI during hospitalization. The fact that the performance of NGAL was significantly better on day 7 than during the whole hospitalization period, suggests that NGAL has a narrow predictive time window for AKI, and that may explain why it was not a risk factor for AKI during the whole hospitalization. In addition, NGAL has proved to be less discriminating in the development of septic-associated or adult cardiac-surgery-associated AKI than in other types of AKI, possibly because neutrophils themselves may be a source of NGAL in the setting of systemic inflammation [23]. 

I modsætning til vores resultater fandt et nyligt kohortestudie, at urin-NGAL > 150 ng/mL forudsagde diagnosen, varigheden og sværhedsgraden af ​​AKI og akut tubulær skade, såvel som hospitalsophold, dialyse, shock og død hos patienter med akut COVID -19 [24]. Kontrasterende resultater kan forklares med, at nogle patienter i den undersøgelse sandsynligvis havde AKI, da urinprøverne blev indsamlet, mens vi kun inkluderede patienter uden AKI på tidspunktet for urinprøvetagning. Derfor var medianværdien af ​​NGAL i AKI-gruppen (50,2 ng/mL) og den valgte cutoff (45 ng/mL) langt lavere hos vores patienter, da de havde subklinisk AKI. Derudover er det uklart, om en højere andel af deres patienter havde AKI stadium 2 og stadium 3, mens de fleste af vores patienter udviklede AKI stadium 1 på de efterfølgende dage. Dette er relevant, fordi denne undersøgelse også rapporterede en sammenhæng mellem urin NGAL niveauer og AKI sværhedsgrad. I en anden nylig undersøgelse blev NGAL også fundet som en uafhængig risikofaktor for AKI hos patienter med COVID-19, men det studie omfattede også nogle patienter, som allerede havde AKI, da urinprøverne blev indsamlet [25]. Derfor foreslår vi, at hos patienter med COVID-19 ser højere NGAL cutoff-værdier ud til at være nyttige til at forudsige AKI-progression, men ikke AKI-begyndelse. Men da antallet af patienter i vores undersøgelse faktisk var lille, ville vi ikke afvise den mulige uafhængige prædiktive værdi af NGAL, som måske kunne være blevet afsløret ved tilføjelse af flere patienter. Uanset de valgte cutoff-værdier er vores resultater i overensstemmelse med en undersøgelse, der rapporterede signifikant højere NGAL-niveauer hos patienter med COVID-19 uden tegn på AKI ved præsentation, som efterfølgende udviklede AKI-stadier 1 til 3 inden for syv dage efter indlæggelse, sammenlignet med dem, der ikke udviklede AKI [26]. I modsætning til vores resultater forudsagde urin-NGAL, men ikke [TIMP-2] × [IGFBP7], uafhængigt AKI i en kohorte af dekompenserede cirrosepatienter, hvilket tyder på, at forskellige biomarkører bør bruges i forskellige patientgrupper [27] .

Overlevelsesanalysen indikerede, at dødeligheden var hyppigere hos patienter, der udviklede vedvarende AKI under indlæggelse. Konceptet om, at tiden også skulle overvejes i beskrivelsen af ​​AKI og ikke kun sværhedsgraden, blev demonstreret i et studie, der rapporterede, at varigheden af ​​AKI efter operation var uafhængigt forbundet med hospitalsdødelighed efter justering for sygdommens sværhedsgrad [28]. Forbigående AKI kan afspejle en midlertidig reduktion i nyrefunktionen uden strukturel skade, hvorimod vedvarende AKI ville afspejle strukturel tubulær skade [29]. Baseret på disse observationer er vedvarende AKI blevet et relevant endepunkt i efterfølgende undersøgelser, og det har konsekvent været forbundet med dødelighed [30].

Da vi undersøgte patienter med normal nyrefunktion ved en baseline, er konklusionerne af denne undersøgelse muligvis ikke gældende for patienter med akut-i-kronisk nedsat nyrefunktion. Dette er desværre ulempen ved nyrebiomarkører, som giver fremragende forudsigelse om udvikling af AKI hos patienter med tidligere intakte nyrer, men som er af begrænset værdi hos patienter med allerede eksisterende nyresygdom. Brugen af ​​biomarkører har nogle begrænsninger, og det bør overvejes, at deres værdi for forudsigelsen af ​​AKI er begrænset til patienter, der er kritisk syge. Når det anvendes til patienter med lav risiko, kan antallet af falske positive stige. Når den bruges før en skadelig eksponering har fundet sted, vil testen ikke forudsige AKI. På samme måde forbliver testen muligvis ikke positiv i lang tid efter skaden [3]. Hvis der opnås positive resultater, bør testen tolkes sammen med andre kliniske faktorer, og nefrologisk konsultation bør overvejes. Når de bruges korrekt, er biomarkør-guidede interventioner nyttige i AKI-forebyggelse. Dette blev påvist i et klinisk forsøg med højrisikopatienter, defineret som urin-[TIMP-2] × [IGFBP7] > 0.3, der gennemgår hjertekirurgi. I denne undersøgelse implementerede KDIGO-retningslinjerne, bestående af optimering af volumenstatus og hæmodynamik, undgåelse af nefrotoksiske lægemidler ogforebyggelse af hyperglykæmi, resulterede i en absolut risikoreduktion på 16,6 % i forekomsten af ​​AKI sammenlignet med standardbehandlingen [31].

En vigtig begrænsning af vores undersøgelse var den lille stikprøvestørrelse. En anden undersøgelsesbegrænsning var, at patienter med ufuldstændige kliniske filer eller dem, der blev overført til andre hospitaler på grund af knapheden på ICU-senge, ikke var inkluderet i undersøgelsen, og dette kan repræsentere en selektionsbias. I betragtning af, at de standardiserede definitioner af AKI er baseret på sCr og urinoutput [32], repræsenterer utilgængelighed til sygeplejejournaler, der er begrænset til COVID-19 områder, en vigtig undersøgelsesbegrænsning, fordi urinoutput ikke blev brugt til diagnosticering af AKI , og sCr blev ikke justeret for væskebalance. Det fortjener at nævnes, at begge grupper havde lignende medianværdier for baseline sCr, men vi tror, ​​at forskellene mellem grupperne kan forklares ved, at i AKI-gruppen var sCr-værdierne mere spredte, interkvartilintervaller var bredere, og individer var ældre. Patienterne med AKI havde højere urinstofniveauer, men vi kunne ikke udelukke volumenudtømning i denne gruppe. Manglen på præhospitale baseline-sCr-målinger var også en undersøgelsesbegrænsning, fordi baseline-sCr-værdier var et estimat. En yderligere undersøgelsesbegrænsning var, at vores undersøgelse blev udført på et nationalt henvisningscenter for luftvejssygdomme, der modtog uforholdsmæssigt flere patienter med svær COVID-19, og dette repræsenterer en potentiel kilde til henvisningsbias.

5. Konklusioner

Forhøjede værdier af urin [TIMP-2] × [IGFBP7] var risikofaktorer for AKI, og vedvarende AKI var en risikofaktor for dødelighed. Disse biomarkører var sammen med klinisk information nyttige til identifikation af subklinisk AKI hos kritisk syge COVID-19 patienter. Rollen af ​​yderligere biomarkører og deres mulige kombinationer til tidlig påvisning af AKI hos kritisk syge COVID-19-patienter mangler stadig at blive udforsket i store kliniske forsøg. Forebyggelige årsager til AKI bør reduceres.

Forfatterbidrag: Conceptualization, GC-A.; metode, LF-H.; software, RO-O.; validering, MC-L.; formel analyse, IL-R.; undersøgelse, NC-D.; ressourcer, AP-P.; datakuration, MG-N.; skrive-original udkast forberedelse, CA-dlB og PF-C.; skrive-gennemgang og redigering, CA-dlB; visualisering, DE-I., YL-V., EP-I., CA-dlB og S.Á.-R.; supervision, PMDR-E.; projektadministration, GC-A.; finansieringsopkøb, S.Á.-R. Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet. Finansiering: Dette arbejde blev støttet af midler fra den mexicanske regering (Programa Presupuestal P016, Anexo 13 del Decreto del Presupuesto de Egresos de la Federación). Udtalelse fra Institutional Review Board: Undersøgelsen blev udført i henhold til retningslinjerne i Helsinki-erklæringen og godkendt af Institutional Review Board for National Institute of Respiratory Diseases (godkendelse nr. C26-20; 21. maj 2020). Erklæring om informeret samtykke: Informeret samtykke blev indhentet fra alle forsøgspersoner involveret i undersøgelsen. Erklæring om datatilgængelighed: Alle data genereret og analyseret under denne undersøgelse blev inkluderet i en Supplerende materialefil (S1 File Raw Data). Interessekonflikter: Forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter

Referencer

1. García, LF immunrespons, inflammation og det kliniske spektrum af COVID-19. Foran. Immunol. 2020, 11, 1441. [CrossRef] [PubMed]

2. Nadim, MK; Forni, LG; Mehta, RL; Connor, MJ, Jr.; Liu, KD; Ostermann, M.; Rimmelé, T.; Zarbock, A.; Bell, S.; Bihorac, A.; et al. COVID-19-associeret akut nyreskade: Konsensusrapport fra 25th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) Workgroup. Nat. Rev. Nephrol. 2020, 16, 747-764. [CrossRef] [PubMed]

3. Ronco, C.; Bellomo, R.; Kellum, JA Akut nyreskade. Lancet 2019, 394, 1949–1964. [CrossRef]

4. MacLeod, A. NCEPOD rapport om akut nyreskade-skal klare sig bedre. Lancet 2009, 374, 1405-1406. [CrossRef]

5. Haase, M.; Kellum, JA; Ronco, C. Subklinisk AKI: Et fremvoksende syndrom med vigtige konsekvenser. Nat Rev Nephrol. 2012, 8, 735-739. [CrossRef]

6. Kashani, K.; Al-Khafaji, A.; Ardiles, T.; Artigas, A.; Bagshaw, SM; Bell, M.; Bihorac, A.; Birkhahn, R.; Cely, CM; Chawla, LS; et al. Opdagelse og validering af biomarkører for cellecyklusstandsning ved human akut nyreskade. Crit. Omsorg. 2013, 17, R25. [CrossRef]

7. Hoste, EA; McCullough, PA; Kashani, K.; Chawla, LS; Joannidis, M.; Shaw, AD; Feldkamp, ​​T.; Uettwiller-Geiger, DL; McCarthy, P.; Shi, J.; et al. Udledning og validering af cutoffs til klinisk brug af cellecyklusstandsningsbiomarkører. Nephrol. Urskive. Transplantation. 2014, 29, 2054-2061. [CrossRef]

8. Bihorac, A.; Chawla, LS; Shaw, AD; Al-Khafaji, A.; Davison, DL; Demuth, GE; Fitzgerald, R.; Gong, MN; Graham, DD; Gunnerson, K.; et al. Validering af cellecyklusstandsningsbiomarkører for akut nyreskade ved hjælp af klinisk bedømmelse. Er. J. Respir. Crit. Omsorg. Med. 2014, 189, 932-939. [CrossRef]

9. Mishra, J.; Ma, Q.; Prada, A.; Mitsnefes, M.; Zahedi, K.; Barasch, J.; Devarajan, P. Identifikation af neutrofil gelatinase-associeret lipocalin som en ny tidlig urin biomarkør for iskæmisk nyreskade. J. Am. Soc. Nephrol. 2003, 14, 2534-2543. [CrossRef]

10. Levey, AS; Stevens, LA; Schmid, CH; Zhang, YL; Castro, AF, 3.; Feldman, HI; Kusek, JW; Eggers, P.; Van Lente, F.; Greene, T.; et al. En ny ligning til at estimere glomerulær filtrationshastighed. Ann. Praktikant. Med. 2009, 150, 604-612. [CrossRef]

11. Verdenssundhedsorganisationen. Klinisk behandling af alvorlig akut luftvejsinfektion, når der er mistanke om ny coronavirus (nCoV)-infektion: Midlertidig vejledning. Udgivet 13. marts 2020. Tilgængelig online: https://pesquisa.bvsalud.org/portal/ resource/pt/biblio-1053426 (tilgængelig den 12. august 2021).

12. Moore, PK; Hsu, RK; Liu, KD Håndtering af akut nyreskade: Core Curriculum 2018. Am. J. Nyre. Dis. 2018, 72, 136-148; [CrossRef] [PubMed]