Sirtuins i nyresundhed og sygdomⅡ

Sirtuiner i pattedyrs fysiologi

Indledende undersøgelser af SIRT'er har fokuseret på at identificere specifikke substrater for deres enzymatiske aktivitet for at afsløre deres unikke bidrag til forskellige cellulære processer. Efterhånden som forståelsen af ​​SIRT'er fortsætter med at udvikle sig, tyder nye paradigmer på, at SIRT'er regulerer funktionelle klynger af målproteiner, orkestrerer fint afstemte fysiologiske reaktioner på tværs af flere cellulære processer, herunder metabolisk regulering, oxidativ stress, celleoverlevelse og opretholdelse af genomets stabilitet. køn. Deres involvering i mangefacetterede biologiske veje etablerer SIRT'er som nøgleregulatorer af cellulær homeostase.

Klik til Cistanche for nyresygdom

metabolisk regulering

SIRT tiltrak oprindeligt opmærksomhed for dets gavnlige virkninger ved modulering af kaloriebegrænsning, den eneste fysiologiske intervention til at forlænge levetiden i forskellige eksperimentelle modeller. Dybdegående undersøgelser har belyst netværket af SIRT-regulatoriske proteiner, der styrer energihomeostase, og viser, at alle SIRT'er regulerer cellulær metabolisme i varierende grad.

Den potentielle rolle af SIRT3 i cellulær metabolisme har fået udbredt opmærksomhed på grund af dens fremtrædende mitokondrielle lokalisering. SIRT3 viste sig især at regulere deacetyleringen og transkriptionen af ​​flere mål inden for elektrontransportkæden (ETC) komplekset gennem deacetylering af mitokondrielt ribosomalt protein 10 (MRPL10). SIRT3 koordinerer metabolisk homeostase ved at stimulere fedtsyreoxidation og produktion af ketonlegemer. Nukleare SIRT'er spiller også en rolle i metabolisk regulering. SIRT1 regulerer aktiviteten af ​​transkriptionsfaktorer, herunder peroxisomproliferator-aktiveret receptor- (PPAR ), peroxisomproliferator-aktiveret receptor-coactivator 1- (peroxisomproliferator-aktiveret receptor gamma coactivator 1- , PGC{{14} } ) og forkhead box type O transkriptionsfaktorer (FOXO), som regulerer flere veje, herunder lipidmetabolisme, glucosehomeostase og glukoneogenese. SIRT6 hæmmer den transkriptionelle aktivitet af hypoxi-inducerbar faktor 1 (HIF-1) gennem deacetylering af H3K9 i HIF-1-promotoren og hæmmer derved ekspressionen af ​​glykolysegener og fungerer således som en vigtig regulator af glukose homøostase. regulerende faktorer. Denne mekanisme gør det muligt for SIRT6 at opretholde et effektivt glukoseflow ind i TCA-cyklussen under normale ernæringsforhold. Deletion af SIRT6 i myeloidceller disponerer mus for glukoseintolerance og insulinresistens.

Mitokondriel dynamik og biogenese

Mitokondrier er allestedsnærværende organeller, men deres morfologi og antal varierer meget mellem væv og ændrer sig hurtigt med tilførslen af ​​næringsstoffer. Mitokondrier eksisterer i dynamiske netværk, hvis morfologi bestemmes af de modsatte begivenheder af fission og fusion (fig. 3b), stramt kontrolleret til at regulere energiproduktionen.

Fission får mitokondrier til at dele sig, hvilket producerer mindre mitokondrier, hvorved den samlede masse af organellen øges og tillader en hurtig stigning i energiforsyningen. Men mindre mitokondrier har øget modtagelighed for membrandepolarisering og oxidativ skade. Den molekylære divisionsmekanisme omfatter rekruttering af cytoplasmatisk dynamin-relateret protein 1 (Drp1) til den ydre mitokondrielle membran. Drp1 binder sig til den mitokondrielle fissionsfaktor (Mff), og det resulterende kompleks danner en ringlignende struktur omkring mitokondrierne, der adskiller organellen.

I modsætning hertil inducerer fusion et indbyrdes forbundet mitokondrielt netværk, der fortynder de toksiske virkninger af reaktive oxygenarter (ROS) genereret under normal metabolisme og favoriserer vedvarende energiproduktion. Fusion sker gennem selvsamling af GTPaser, nemlig mitokondrielle fusionsproteiner (Mfn1 og Mfn2) og optisk atrofi 1 (Opa1), på de indre og ydre mitokondrielle membraner. SIRT1 og SIRT3 fremmer mitokondriel fusion ved direkte at deacetylere henholdsvis Mfn2 og Opa1, mens SIRT6 fremmer mitokondriel fusion ved at forhindre Drp1-phosphorylering gennem Rho-associeret proteinkinase 1 (ROCK1).

Antallet af mitokondrier i en celle afhænger også af de modsatte processer af biogenese og mitofagi. Mitokondriel biogenese er genfødslen af ​​nye mitokondrier og styres hovedsageligt af PGC1. SIRT1 kan regulere mitokondriel biogenese ved direkte at deacetylere PGC1, mens SIRT6 indirekte kan inducere deacetylering af PGC1. SIRT3 inducerer PGC1-ekspression på en AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK)-afhængig måde, hvorved mitokondriel biogenese fremmes.

Mitofagi er en kvalitetskontrolproces, der adskiller beskadigede mitokondrier fra sunde netværk til bortskaffelse. SIRT1 og SIRT3 kan direkte inducere serin/threoninkinase PTEN-induceret formodet kinase 1 (PINK1)-Parkin-afhængig mitotisk fagocytose, og indirekte gennem mekanismer såsom FOXO1/3 deacetylering. SIRT1 reducerer også udtrykket af pattedyrsmålet for rapamycin (mTOR) og inducerer mitokondriel fagocytose. SIRT3 øger indirekte mitokondriel fagocytose ved at aktivere AMPK og øge mitokondriel membranpotentiale. Hidtil er SIRT6's rolle i mitofagi ikke blevet rapporteret.

oxidativt stress

Enzymer og subcellulære rum relateret til metabolisk regulering er ofte de største producenter af ROS, som i sidste ende ryddes af det endogene antioxidantsystem. Oxidativ skade opstår, når ROS-produktionen overstiger opfangningskapaciteten af ​​cellulære antioxidantenzymer og spiller en nøglerolle i at udløse flere patogene tilstande i forskellige organer.

SIRT'er arbejder synergistisk for hurtigt at registrere og forbedre intracellulært antioxidantforsvar (figur 3c). SIRT1 og SIRT6 kan aktivere adskillelsen af ​​transkriptionsfaktoren nuklear faktor-erythroid 2-relateret faktor 2 (Nrf2) fra det hæmmende protein Keap1, hvilket inducerer ekspressionen af ​​antioxidantgener. Ydermere aktiverer SIRT1 og SIRT3 flere FOXO-familiemedlemmer, der er involveret i regulering af oxidativt stress. FOXO1 kan fjerne overskydende ROS ved at regulere nedstrøms målgener såsom superoxiddismutase 2 (SOD2) og katalase. Derudover deacetyleres SIRT1, SIRT3 og SIRT6 og hæmmer derved aktiveringen af ​​transkriptionsfaktoren NF-KB. Denne mekanisme begrænser opreguleringen af ​​pro-oxidative gener, der fremmer ROS-produktion.

Mitokondrier, stedet for oxidativ phosphorylering, er den vigtigste cellulære kilde til ROS og er særligt modtagelige for ROS-induceret skade. Mitokondrielle SIRT'er fremmer aktiveringen af ​​specifikke enzymer involveret i ROS-clearance. Især SIRT3 deacetylase SOD2 letter opfangningen af ​​superoxid og isocitrat dehydrogenase 2, som fremmer regenereringen af ​​antioxidanter og katalyserer vigtige regulatoriske punkter i tricarboxylsyrecyklussen (TCA).

DNA-skader og apoptose

Når antioxidantafgiftningssystemet ikke kan opretholde ROS på et acceptabelt niveau, kan et overdreven intracellulært pro-oxidativt miljø udløse omfattende og uoprettelig DNA-skade, herunder basemodifikationer, DNA-tværbindinger og enkelt- eller dobbeltstrengsbrud. i sidste ende fremme celledød. Nuklear SIRT har en beskyttende rolle i at beskytte DNA mod skade. Spatiotemporal regulering af DNA-reparation af SIRT1 og SIRT6. SIRT1-deacetylering af SIRT6 ved K33 går forud for SIRT6-polymerisering og genkendelse af dobbeltstrengede DNA-brud, hvilket resulterer i lokaliseret kromatin-ombygning. Endvidere antagoniserer SIRT1 DNA-strengbrud gennem Ku70-deacetylering.

SIRT har også mangefacetterede roller i apoptosebeskyttelse. I mesangiale celler hæmmer SIRT1 apoptose ved at aktivere p53 og Smad7. SIRT1 reducerer også glomerulær podocytapoptose gennem FOXO4-afhængig hæmning af Bim, en nøgledeterminant i initiering af den iboende apoptotiske vej. SIRT3 udøver anti-apoptotisk virkning ved at kontrollere ROS-akkumulering, mens SIRT6 beskytter celler mod apoptose ved at regulere Notch-signalering og actin-cytoskelettet.

Autofagi

Autofagi er en stramt reguleret proces, der tillader bortskaffelse af unormalt modificerede proteiner, aggregater og beskadigede organeller gennem lysosomal nedbrydning, og derved beskytter celler mod apoptose. SIRT'er deltager i reguleringen af ​​autofagiprocessen ved direkte at deacetylere essentielle proteiner fra autofagimekanismen såvel som gennem indirekte mekanismer.

Sult aktiverer SIRT1, som igen deacetylerer autophagy-komponenter, herunder Atg5, Atg7 og LC3. SIRT1 aktiverer også autofagi gennem deacetylering af Mfn2 i mitokondrier. Eksisterende data indikerer, at SIRT3 og SIRT6 kan regulere autofagi ved at aktivere flere downstream-signalveje. SIRT3 øger ekspressionen af ​​Beclin-1 og LC3II i renale tubulære celler ved at nedregulere Notch-1–Hes-1-vejen og derved fremme autofagi og ERK-CREB-signalvejen. Tilsvarende inducerer SIRT6-overekspression autofagi ved at dæmpe den insulinlignende vækstfaktor (IGF)-Akt-mTOR-signalvej; dens molekylære mekanisme kræver imidlertid yderligere undersøgelse.

cellulær alderdom

Cellulær senescens er en stabil form for cellecyklusstop, der induceres af telomerforkortelse under tidsmæssig aldring og af multiple endogene og eksogene stimuli. Ældring er en dynamisk flertrinsproces, hvor celler gennemgår væsentlige ændringer i genekspression, bliver ufølsomme over for vækstfremmende signaler og udvikler en kompleks senescens-associeret sekretorisk fænotype (SASP). Selvom der stadig er kontroverser, viser stigende beviser, at SIRT lindrer cellulær aldring hovedsageligt gennem epigenetisk regulering af gentranskription, fremme af autofagi og forbedring af DNA-skadereparation.

SIRT1 kan opretholde H3K9 og H4K16 acetylering og derved hæmme ekspressionen af ​​SASP pro-inflammatoriske komponenter IL-6 og IL-8. Derudover antagoniserer SIRT1 cellulær senescens ved at finjustere ERK-signalvejen og regulere deacetyleringen af ​​LKB1 og dets nedstrøms målprotein AMPK. SIRT6 binder sig til telomerer, og hæmning af SIRT6 kan inducere telomerbeskadigelse og senescens, hvilket er relateret til telomer H3K9-hyperacetylering og p53-bindingsprotein 1 (53BP1)-binding. Derudover begrænser SIRT6 cellecyklusstandsning gennem proteasomal nedbrydning af p27Kip1, et medlem af den cellecyklusafhængige kinaseinhibitorfamilie, og forsinker derved senescens. SIRT3 stabiliserer i sidste ende heterochromatin ved at interagere med nukleare kappeproteiner og heterochromatin-relaterede proteiner og modstår derved aldring, lindrer oxidativ stress og fremmer autofagi.

Inflammation og immunrespons

Et spirende koncept inden for bioenergetik er kontinuummet af cellulær metabolisme med rekruttering og aktivering af immunceller og inflammation. Selvom forskning i SIRTs rolle i inflammation stadig er i de tidlige stadier, tyder stigende beviser på, at NAD+-niveauer og SIRT-transkript- og/eller proteinniveauer kontinuerligt reduceres i specifikke væv under kronisk inflammation. Evnen til at hæmme NF-KB-aktivering giver SIRT1 stærk anti-inflammatorisk aktivitet i flere celletyper. SIRT1 regulerer også inflammation gennem deacetylering af højmobilitetsgruppeboks 1 (HMGB1). Det er et stærkt konserveret ikke-histon strukturelt protein, der normalt er placeret i kernen og vedligeholder kromosomernes struktur og funktion. Tab af SIRT1 øger HMGB1-acetylering og frigivelse i det ekstracellulære rum, hvilket inducerer signalkaskader, der fører til systemisk inflammation. Aktivering af SIRT1 og SIRT3 har også antiinflammatoriske virkninger, såsom reduktion af tumornekrosefaktor (TNF) produktion af makrofager og monocytter under akut inflammation. Myeloid cellespecifik deletion af SIRT1 forværrer organdysfunktion og dødelighed i eksperimentelle modeller af systemisk inflammation. SIRT3 reducerer inflammation ved at regulere NLRP3-inflammasomet og hæmmer derved oxidativt stress og pro-inflammatoriske cytokiner. I en nyresten-musemodel resulterede SIRT3-gen-knockout i et fald i residente B-celler i nyren og en stigning i makrofag- og granulocytinfiltration, hvilket tyder på, at SIRT3-ekspression påvirker immuncellelandskabet i vævet.

En undersøgelse fra 2023 identificerede mekanismer, hvorved mitokondrieforstyrrelser er forbundet med inflammation under nyreskade. Forskere fandt ud af, at cytoplasmatisk lækage af mitokondrielt RNA (mtRNA) og aktivering af den cytoplasmatiske mønstergenkendelsesreceptor retinoinducerbare gen 1-protein (RIG1, også kendt som DDX58) fører til rekruttering af inflammatorisk celleorganisation. RIG1-lignende receptorer er nøglesensorer for viral eller bakteriel infektion, og aktivering af RIG1-afhængige cytoplasmatiske RNA-sansningsveje kan inducere en pro-inflammatorisk tilstand. MtRNA's evne til at inducere aktivering af denne pro-inflammatoriske signalvej kan være resultatet af mitokondriers endosymbiotiske oprindelse, som udviklede sig fra bakterier og deler bevarede strukturelle motiver med prokaryoter. Supplerende NAD+-prækursorer kan genoprette NAD+-niveauer, forbedre mitokondriefunktionen og forhindre nyreskade. Dette fund tyder på, at SIRT'er, specifikt SIRT3, kan spille en beskyttende rolle ved at opretholde mitokondriel integritet og forhindre mitokondriel RNA-lækage.

Hvordan behandler Cistanche nyresygdom?

Cistancheer en traditionel kinesisk urtemedicin brugt i århundreder til at behandle forskellige helbredstilstande, herundernyresygdom. Det er afledt af de tørrede stængler afCistancheDeserticola, en plante hjemmehørende i Kinas og Mongoliets ørkener. De vigtigste aktive komponenter i cistanche erphenylethanoidglykosider, Echinacoside, ogakteosid, som har vist sig at have gavnlige virkninger på nyrernes sundhed.

Nyresygdom, også kendt som nyresygdom, refererer til en tilstand, hvor nyrerne ikke fungerer korrekt. Dette kan resultere i en ophobning af affaldsstoffer og toksiner i kroppen, hvilket fører til forskellige symptomer og komplikationer. Cistanche kan hjælpe med at behandle nyresygdom via flere mekanismer.

For det første har cistanche vist sig at have vanddrivende egenskaber, hvilket betyder, at det kan øge urinproduktionen og hjælpe med at fjerne affaldsstoffer fra kroppen. Dette kan hjælpe med at lindre byrden på nyrerne og forhindre ophobning af toksiner. Ved at fremme diurese kan cistanche også hjælpe med at reducere forhøjet blodtryk, en almindelig komplikation til nyresygdom.

Desuden har cistanche vist sig at have antioxidantvirkninger. Oxidativt stress, forårsaget af en ubalance mellem produktionen af ​​frie radikaler og kroppens antioxidantforsvar, spiller en nøglerolle i udviklingen af ​​nyresygdom. De hjælper med at neutralisere frie radikaler og reducere oxidativt stress og beskytter derved nyrerne mod skader. De phenylethanoidglycosider, der findes i cistanche, har været særligt effektive til at fjerne frie radikaler og hæmme lipidperoxidation.

Derudover har cistanche vist sig at have anti-inflammatoriske virkninger. Betændelse er en anden nøglefaktor i udviklingen og progressionen af ​​nyresygdom. Cistanches anti-inflammatoriske egenskaber hjælper med at reducere produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner og hæmmer aktiveringen af ​​inflammations obligatoriske veje og lindrer dermed inflammation i nyrerne.

Endvidere har cistanche vist sig at have immunmodulerende virkninger. Ved nyresygdom kan immunsystemet være dysreguleret, hvilket fører til overdreven betændelse og vævsskade. Cistanche hjælper med at regulere immunresponset ved at modulere produktionen og aktiviteten af ​​immunceller, såsom T-celler og makrofager. Denne immunregulering hjælper med at reducere inflammation og forhindre yderligere skade på nyrerne.

Desuden har cistanche vist sig at forbedre nyrefunktionen ved at fremme regenereringen af ​​nyrerør med celler. Renale tubulære epitelceller spiller en afgørende rolle i filtreringen og reabsorptionen af ​​affaldsprodukter og elektrolytter. Ved nyresygdom kan disse celler blive beskadiget, hvilket fører til beskadiget nyrefunktion. Cistanches evne til at fremme regenereringen af ​​disse celler hjælper med at genoprette korrekt nyrefunktion og forbedre den generelle nyresundhed.

Ud over disse direkte virkninger på nyrerne, har cistanche vist sig at have gavnlige virkninger på andre organer og systemer i kroppen. Denne holistiske tilgang til sundhed er særlig vigtig ved nyresygdom, da tilstanden ofte påvirker flere organer og systemer. che har vist sig at have en beskyttende virkning på leveren, hjertet og blodkarrene, som ofte er påvirket af nyresygdom. Ved at fremme disse organers sundhed hjælper cistanche med at forbedre den generelle nyrefunktion og forhindre yderligere komplikationer.

Som konklusion er cistanche en traditionel kinesisk urtemedicin, der har været brugt i århundreder til at behandle nyresygdom. Dens aktive komponenter har vanddrivende, antioxidant, anti-inflammatoriske, immunmodulerende og regenerative virkninger, som hjælper med at forbedre nyrefunktionen og beskytte nyrerne mod yderligere skade. , cistanche har gavnlige virkninger på andre organer og systemer, hvilket gør det til en holistisk tilgang til behandling af nyresygdom.