Sirtuins i nyresundhed og sygdomⅣ

akut nyreskade

Uanset den indledende skade, spiller dysfunktion og tab af tubulære epitelceller en nøglerolle i udviklingen af ​​akut nyreskade (AKI). I denne sammenhæng er mitokondriel dysfunktion blevet identificeret som det tidligste patologiske tegn forud for tab af tubulære celler. I overensstemmelse med denne observation tyder akkumulerende beviser på, at SIRT1 har en beskyttende rolle i AKI. Renal tubulær cellespecifik overekspression af SIRT1 er tilstrækkelig til at beskytte mod cisplatin-induceret AKI hos mus. I modellen for iskæmi-reperfusionsskade (IRI) af AKI er SIRT1-afhængig deacetylering af PGC1 påkrævet for at fremme mitokondriel biogenese og oxidativ respiration. Oprethold energiforsyningen til kanalikulær reparation efter skade. I overensstemmelse med dette resultat forværrede SIRT1-dæmpning signifikant renal IRI. SIRT1's evne til at beskytte nyren mod skader tilskrives også dens rolle i at undertrykke det inflammatoriske respons af renale tubulære epitelceller ved at målrette mod NF-KB- og Nrf2-vejene. Disse resultater giver et teoretisk grundlag for brugen af ​​SIRT1-aktivatorer til at forhindre AKI, herunder flavonoider, AMPK-agonist 5-aminoimidazol-4-carboxamid-ribonukleotid (AICAR) og Resveratrol.

Klik til Cistanche for nyresygdom

SIRT6-overekspression har vist sig at svække cisplatin-induceret nyreskade. SIRT6 hæmmer ekspressionen af ​​ERK1 og ERK2 ved at deacetylere histon H3K9 og hæmmer derved inflammation og apoptose. Af potentiel klinisk betydning er SIRT6 udtrykt i de skadede nyrer hos hunmus, men ikke hanmus, hvilket tyder på, at SIRT6 kan være en molekylær determinant for beskyttelse af hunkøn i AKI.

Da ændret mitokondriel homeostase dominerer i AKI, er mitokondrielle SIRT'ers rolle, især SIRT3, et meget interessant emne. I den cisplatin-inducerede AKI-musemodel var nedsat renal SIRT3-proteinekspression forbundet med akkumulering af oxidative stressmarkører og øget mitokondriel fission som følge af Opa1-hyperacetylering og nedregulering. SIRT3 har vist sig at regulere ekspressionen af ​​Opa1 gennem deacetylering og inaktivering af ATP-afhængig zinkmetalloprotease YME1L1, hvilket accelererer Opa1-spaltning og fører til mitokondriel netværksfragmentering. Tilsvarende bevarer SIRT3 Mfn2 ubiquitinering og nedbrydning i renal IRI. Disse data tyder på, at en ubalance i mitokondriel dynamik mod fragmentering forårsaget af SIRT3-mangel er et samlende træk i forskellige eksperimentelle modeller af AKI, hvilket fører til mitokondriel permeabilitet, ATP-udtømning, ROS-overproduktion og frigivelse af apoptotisk faktor. Den ikke-redundante rolle af SIRT3 i AKI blev bekræftet, da SIRT-3--mangelfulde mus udviste mere alvorlig sygdom og for tidlig død efter cisplatin-administration sammenlignet med vildtype-mus. Resultatet af disse undersøgelser er, at SIRT3 er et potentielt mål for farmakologisk intervention for at lindre AKI. AICAR kan genoprette ekspressionen og aktiviteten af ​​SIRT3 i vildtype mus, forbedre nyrefunktionen og reducere renal tubulær skade, men det har ingen sådan effekt i SIRT3 knockout-mus. Andre potentielle SIRT3-aktivatorer, såsom curcumin, flavonoider, resveratrol, silibinin og stannocalcin har også beskyttende virkninger mod eksperimentel AKI.

En alternativ strategi til at genoprette og aktivere SIRT3 er NAD+-tilskud. I musemodeller har tilskud med NAD+-prækursorerne nikotinamidmononukleotid (NAMN) og nikotinamidribosid (NR) en beskyttende effekt på AKI. NAD+ biotilgængelighed reduceres signifikant, når cisplatin inducerer AKI i renale tubulære epitelceller, og derved påvirker SIRT3-aktiviteten negativt. Co-inkubation af humane navlestrengs-afledte mesenkymale stamceller (UC-MSC'er) med cisplatin-beskadigede renale tubulære celler inducerer opreguleringen af ​​flere nøgleenzymer i NAD+ biosyntesevejen, inklusive dem, der spiller en rolle i redningsvejen Nicotinamidphosphosyltransferase (ribosyltransferase). NAMPT) og kynureninase-funktion i de novo-vejen (figur 2c). Opreguleringen af ​​disse enzymer blev ledsaget af genoprettelse af NAD+-niveauer og SIRT3-aktivitet i nyrevævet hos cisplatin-behandlede mus. Forskerne fandt også ud af, at UC-MSC'er forbedrede SIRT3-aktiviteten, hvilket tillod sunde mitokondrier at gennemgå intercellulær overførsel mellem tubulære epitelceller gennem tubulinrige fremspring, hvilket lettede bioenergetisk krydstale mellem beskadigede tubulære celler. Disse effekter omsættes til beskyttende virkninger af UC-MSC'er på nyrefunktion og mitokondriel homeostase i AKI-mus gennem NAMPT og PGC1 opregulering af SIRT3. I modsætning til de beskyttende virkninger af andre SIRT'er har to museundersøgelser vist, at SIRT7 har en skadelig rolle i processen med AKI, men den patologiske mekanisme er endnu ikke klar.

I modsætning hertil fremmer SIRT1 autoantistofproduktion og cystedannelse ved autoimmun nyresygdom og polycystisk nyresygdom, mens SIRT7 inducerer inflammatoriske reaktioner ved akut nyreskade.

Lidt er kendt om SIRT'ers rolle hos patienter med AKI. Imidlertid er NAD-biosyntese blevet rapporteret at være svækket hos indlagte patienter med høj risiko for AKI. Dette fund tyder på, at brug af behandlinger, der øger NAD+ niveauer, svarende til dem, der er undersøgt i eksperimentelle modeller, måske er en værdifuld nyrebeskyttende strategi for patienter med AKI.

diabetisk nefropati

Diabetisk nyresygdom (DKD) er den førende årsag til nyresvigt på verdensplan og er også en risikofaktor for hjerte-kar-sygdomme. SIRT'er er blevet grundigt undersøgt i DKD på grund af deres fremtrædende rolle i regulering af cellulær metabolisme.

SIRT1-agonister kan forbedre metaboliske parametre såsom glucosetolerance og insulinresistens og forlænge overlevelsestiden for diabetiske dyr. Ud over disse positive metaboliske effekter begrænser SIRT1 direkte podocytskader. Hos DKD-mus øger betinget podocytdeletion af SIRT1 proteinuri og forværrer nyreskade. Den beskyttende effekt af SIRT1 er forbundet med øget acetylering af STAT3 og NF-KB p65 underenheder i podocytter. Derudover kan reduceret SIRT1-ekspression føre til glomerulær FOXO4-hyperacetylering og induktion af pro-apoptotiske faktorer i DKD-mus. Kortvarig anvendelse af NAD+ precursoren NAMN opnåede nyrebeskyttelse gennem opregulering af SIRT1 og NAD+ redningsveje i tidlige DKD musemodeller. I overensstemmelse med denne evidens er SIRT1 nedreguleret i glomeruli hos patienter med diabetes, og diætintervention rettet mod at øge SIRT1 reducerede niveauer af avancerede glykeringsslutprodukter og genoprettede antioxidantforsvar hos patienter med DKD.

Diabetiske mus har reduceret SIRT6-ekspression og AMPK-dephosphoryleringsniveauer, ledsaget af unormal mitokondriel morfologi og progressiv nyreskade. I mesangiale rotteceller, der er eksponeret for højt glukose, er en in vitro-model af DKD, SIRT6 nedreguleret af en miR-33a-5p-afhængig vej. Hos streptozotocin (STZ)-inducerede diabetiske mus forbedrer circRNA E3 ubiquitin-proteinligase (circRNA circ ITCH) nyrebetændelse og fibrose ved at hæmme miR-33a-5p og derved øge SIRT6-ekspression. SIRT6 regulerer fibrose ved direkte at binde til og deacetylere Smad3, hvilket forhindrer dets nukleare akkumulering og transskriptionelle aktivitet af gener relateret til epitel-til-mesenkymal overgang og nyrefibrose. Hos STZ-inducerede diabetiske mus øgede tubulær cellespecifik deletion af SIRT6 den fibrotiske fænotype ved at øge matrix metalloproteinase Timp1-ekspression og ekstracellulær matrixaflejring. SIRT6-overekspression beskyttede også STZ-induceret podocytskade i DKD-rotter ved at polarisere makrofager til en beskyttende M2-fænotype og begrænse interleukin- og cytokinproduktion. Det foreslås, at SIRT6 spiller en rolle i regulering af immunrespons og beskyttelse af nyrer mod inflammatorisk skade i DKD. Ekspressionen af ​​SIRT6 hæmmes også i podocytter fra DKD-patienter.

SIRT3 har også en beskyttende rolle i DKD. Overekspression af SIRT3 i renale tubulære celler hæmmer akkumuleringen af ​​ROS ved at opregulere Akt-FoxO-signalvejen og derved modstå hyperglykæmi-medieret nyrecelleapoptose. SIRT3-ekspression er reduceret i nyrerne hos mus og DKD-patienter. Honokiol kan selektivt aktivere SIRT3, reducere proteinuri og forbedre glomerulær skade i diabetiske musemodeller (BTBR ob/ob mus). Denne genbeskyttende effekt er afhængig af honokiol-induceret SIRT3-aktivering, som beskytter mitokondriel funktion og ultrastruktur ved at aktivere SOD2 og genoprette glomerulær celle PGC1-ekspression.

På den anden side øger mangel på Sirt3 sværhedsgraden af ​​fedtfattig diæt-induceret nyresygdom hos mus, en tilstand, der ligner metabolisk syndrom hos mennesker. I dette tilfælde fører Sirt3-mangel til lipidakkumulering og mitokondriel skade i renale tubulære celler. Ektopisk lipidakkumulering i nyretubuli er et væsentligt patologisk træk hos DKD-patienter, som opstår på grund af reducerede niveauer af hormonet meteoritlignende protein (Metrnl) produceret af skeletmuskulatur og fedtvæv. Metrnl kan aktivere SIRT3-AMPK-signalaksen, opretholde mitokondriel homeostase, fremme termogenese og derved reducere lipidakkumulering. Anvendelse af rekombinant Metrnl kan reducere lipidakkumulering og forbedre nyreskade hos diabetiske mus, hvilket tyder på, at SIRT3 kan forsinke progressionen af ​​DKD gennem en ny mekanisme.

Hvordan behandler Cistanche nyresygdom?

Cistancheer en traditionel kinesisk urtemedicin brugt i århundreder til at behandle forskellige helbredstilstande, herundernyresygdom. Det er afledt af de tørrede stængler afCistancheDeserticola, en plante hjemmehørende i Kinas og Mongoliets ørkener. De vigtigste aktive komponenter i cistanche erphenylethanoidglykosider, Echinacoside, ogakteosid, som har vist sig at have gavnlige virkninger på nyrernes sundhed.

Nyresygdom, også kendt som nyresygdom, er en tilstand, hvor nyrerne ikke fungerer korrekt. Dette kan resultere i en ophobning af affaldsstoffer og toksiner i kroppen, hvilket fører til forskellige symptomer og komplikationer. Cistanche kan hjælpe med at behandle nyresygdom via flere mekanismer.

For det første har cistanche vist sig at have vanddrivende egenskaber, hvilket betyder, at det kan øge urinproduktionen og hjælpe med at fjerne affaldsstoffer fra kroppen. Dette kan hjælpe med at lindre byrden på nyrerne og forhindre ophobning af toksiner. Ved at fremme diurese kan cistanche også hjælpe med at reducere forhøjet blodtryk, en almindelig komplikation til nyresygdom.

Desuden har cistanche vist sig at have antioxidantvirkninger. Oxidativt stress, forårsaget af en ubalance mellem produktionen af ​​frie radikaler og kroppens antioxidantforsvar, spiller en nøglerolle i udviklingen af ​​nyresygdom. De hjælper med at neutralisere frie radikaler og reducere oxidativt stress og beskytter derved nyrerne mod skader. De phenylethanoidglycosider, der findes i cistanche, har været særligt effektive til at fjerne frie radikaler og hæmme lipidperoxidation.

Derudover har cistanche vist sig at have anti-inflammatoriske virkninger. Betændelse er en anden nøglefaktor i udviklingen og progressionen af ​​nyresygdom. Cistanches anti-inflammatoriske egenskaber hjælper med at reducere produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner og hæmmer aktiveringen af ​​inflammations obligatoriske veje og lindrer dermed inflammation i nyrerne.

Endvidere har cistanche vist sig at have immunmodulerende virkninger. Ved nyresygdom kan immunsystemet være dysreguleret, hvilket fører til overdreven betændelse og vævsskade. Cistanche hjælper med at regulere immunresponset ved at modulere produktionen og aktiviteten af ​​immunceller, såsom T-celler og makrofager. Denne immunregulering hjælper med at reducere inflammation og forhindre yderligere skade på nyrerne.

Desuden har cistanche vist sig at forbedre nyrefunktionen ved at fremme regenereringen af ​​nyrerør med celler. Renale tubulære epitelceller spiller en afgørende rolle i filtreringen og reabsorptionen af ​​affaldsprodukter og elektrolytter. Ved nyresygdom kan disse celler blive beskadiget, hvilket fører til beskadiget nyrefunktion. Cistanches evne til at fremme regenereringen af ​​disse celler hjælper med at genoprette korrekt nyrefunktion og forbedre den generelle nyresundhed.

Ud over disse direkte virkninger på nyrerne, har cistanche vist sig at have gavnlige virkninger på andre organer og systemer i kroppen. Denne holistiske tilgang til sundhed er særlig vigtig ved nyresygdom, da tilstanden ofte påvirker flere organer og systemer. che har vist sig at have en beskyttende virkning på leveren, hjertet og blodkarrene, som ofte er påvirket af nyresygdom. Ved at fremme disse organers sundhed hjælper cistanche med at forbedre den generelle nyrefunktion og forhindre yderligere komplikationer.

Som konklusion er cistanche en traditionel kinesisk urtemedicin, der har været brugt i århundreder til at behandle nyresygdom. Dens aktive komponenter har vanddrivende, antioxidant, anti-inflammatoriske, immunmodulerende og regenerative virkninger, som hjælper med at forbedre nyrefunktionen og beskytte nyrerne mod yderligere skade. , cistanche har gavnlige virkninger på andre organer og systemer, hvilket gør det til en holistisk tilgang til behandling af nyresygdom.