Nefrotoksicitet af immune checkpoint-hæmmere: en disproportionalitetsanalyse fra 2013 til 2020
Feb 20, 2024
Nefrotoksicitetforekommer lejlighedsvis under behandling medimmun checkpoint hæmmere(ICI'er). Få relaterede undersøgelser sammenligner forskellene mellem disse lægemidler. Denne undersøgelse havde til formål at karakteriserenefrotoksicitetefter ICI-initiering systematisk. Data blev udtrukket fra US FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database. Disproportionalitetsanalyse, herunder informationskomponenter (IC'er) og rapportering af oddsratioer (ROR'er), blev udført for at bestemme den potentielle renal toksicitet af ICI'er. I alt 7.204 rapporter om nyrebivirkninger (AE'er) blev identificeret i FAERS-databasen. var oftest rapporteret for nivolumab (46,84%). Stærke signaler blev påvist hos mandlige patienter kombineret med ICI'er. Ved den kliniske anvendelse af ICI'er bør opmærksomheden rettes mod patienter, især mandlige patienter, medakut nyreskade, nefritis, autoimmun nefritisog andre nefrotoksiske AE'er. Brugen af ICI'er vil sandsynligvis forværre deres tilstand.
Nøgleord:uønskede hændelser; Uønskede hændelser rapporteringssystem; disproportionalitetsanalyse;immun checkpoint hæmmere; nefrotoksicitet
KLIK HER FOR AT FÅ NATURLIGE ØKOLOGISKE CISTANCHE EKSTRAKT MED 25% ECHINACOSIDE OG 9% ACTEOSIDE TIL NYREFUNKTION
Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportør i Kina:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tlf:+86 15292862950
Shop for flere specifikationer detaljer:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
Introduktion
Immune checkpoint-hæmmere (ICI'er) er en ny klasse af medicin til behandling af kræft. De har hurtigt opnået popularitet for deres succes med at forbedre kliniske resultater i rigtig mange cancertyper (Wrangle et al. 2018). Immunkontrolpunkterne programmerede celledødsprotein 1-pathway (PD-1/PD-L1) og cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (CTLA-4) fungerede som en "bremse"-rolle i immunfunktionen og foreslog at immun checkpoint-hæmning kan reaktivere T-celler og eliminere kræftceller effektivt (Ljunggren et al. 2018).
Akkumulerende beviser indikerer, at hæmningen af PD-1 fremmer et effektivt immunrespons mod cancerceller (Messenheimer et al. 2017). Derudover har udviklingen af PD-L1 checkpoint-hæmmere ændret landskabet for ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)-terapi med 2 godkendelser fra US Food and Drug Administration (FDA) af PD-1-hæmmere for andenlinjeterapi (Sacher og Gandhi 2016). Om de kliniske manifestationer af CTLA-4 resulterede førstelinjebehandling med nivolumab plus ipilimumab i en længere varighed af den samlede overlevelse end kemoterapi hos patienter med NSCLC, uafhængigt af PD-L1-ekspressionsniveauet (Hellmann et al. 2019) ).
Imidlertid har risikoen for bivirkninger (AE'er) af ICI'er tiltrukket sig opmærksomhed i klinisk praksis.Nefrotoksiciteter en allestedsnærværende AE. Det kan fremkalde alvorlige og fatale hændelser, hvis lægerne ikke genkender og behandler det med det samme. Nyreimmunrelaterede uønskede hændelser er sjældne med en estimeret forekomst på 2 % med anti-PD-1/PD-L1 og 5 % med kombinationsbehandling i en gennemgang af offentliggjorte fase 2 og 3 forsøg, men nyere undersøgelser har antydet, at forekomsten afakut nyreskadeer højere end det oprindeligt rapporterede (Li et al. 2021).
I denne undersøgelse blev en disproportionalitetsanalyse udført for at karakterisere og evaluere nefrotoksicitet forbundet med ICI-regimer ved hjælp af AE-data i FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database. Selvom dataene i FAERS-databasen muligvis mangler detaljerede kliniske oplysninger, kan denne tilgang hjælpe med at opdage potentielle lægemiddeltoksicitetsassociationer.
Materialer og metoder
Studiedesign og datakilder
Dette retrospektive lægemiddelovervågningsstudie er en disproportionalitetsanalyse baseret på FAERS-databasen, en samling af rapporter om bivirkninger fra forbrugere, sundhedsudbydere, lægemiddelproducenter og andre. Det giver mulighed for signaldetektion og kvantificering af sammenhængen mellem lægemidler og rapporterne om AE'er (Min et al. 2018). Inputdata til denne undersøgelse blev taget fra den offentlige udgivelse af FAERS-databasen, der dækker perioden fra første kvartal 2013 til andet kvartal 2020.
Procedure
De undersøgte lægemidler omfattedeantistofferrettet mod PD-1 (nivolumab og pembrolizumab), PD-L1 (atezolizumab, nivolumab og durvalumab) og CTLA-4 (ipilimumab og tremelimumab). Generiske navne og mærkenavne blev brugt til at identificere de optegnelser, der er forbundet med ICI'erne, fordi der ikke er noget ensartet kodningssystem for medicin.
Denne undersøgelse omfattede alle nyresygdomme (undtagen nefropatier) (Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) kode 10038430) og alle nefropatier (MedDRA-kode 10029149) i henhold til MedDRA version 23.0. I FAERS-databasen er hver rapport kodet ved hjælp af de foretrukne termer (PT'er) fra MedDRA, den internationale medicinske terminologi udviklet af International Council for Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.
Statistisk analyse
Disproportionalitet viser sig, når et lægemiddel er forbundet med en specifik AE i lægemiddelovervågningsundersøgelser. To-og-to beredskabstabeller blev brugt til at tælle AE-rapporterne for de formodede stoffer og andre stoffer (tabel 1). To data mining-metoder, rapportering af oddsratioer (ROR'er) og Bayesianske konfidensudbredelse af neurale netværk (BCPNN'er) af informationskomponenter (IC'er), blev brugt til at beregne disproportionalitet.
ROR kan udtrykkes som (Stricker og Tijssen 1992)
Standardfejlen for ln (ROR) og 95 % konfidensinterval kan beregnes ved
BCPNN og dets varians kan beregnes som (Weinstein et al. 2009)
og ij {{0}}, i=1,=2, j=1 og=2; C er det samlede antal rapporter i databasen, Cij er antallet af kombinationer mellem ICI-lægemidlerne (i) og nefrotoksicitetsreaktionen (j), Ci er det samlede antal rapporter om ICI-lægemidlerne (i) i databasen og Cj er det samlede antal rapporter om nefrotoksicitetsreaktionen (j) i databasen. Signalet blev betragtet som signifikant, hvis den nedre grænse for 95 % konfidensintervallet (ROR025) var højere end 1, eller hvis den nedre ende af 95 % konfidensintervallet for informationskomponenten (IC025) var større end 0. Alle analyser blev udført. med SAS version 9.4 og R version 3.6.3. Etisk godkendelse og samtykke til deltagelse er ikke gældende.
Resultater
Deskriptiv analyse
I alt 52.583.692 poster fra FAERS-databasen var involveret i denne undersøgelse, og 7.204 rapporter var bivirkninger af nefrotoksicitet efter behandling med ICI'er. De kliniske karakteristika for patienter mednyretoksicitet using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) var større end de ikke-ældre (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity
Tabel 2 viser de kliniske karakteristika for patienter med nyretoksicitet ved brug af ICI'er og andre lægemidler. Antallet og procentdelen vises. *Manglende værdi i FAERS database. AE'er, bivirkninger; IC025, den nedre ende af 95 % konfidensintervallet for IC; ROR025, den nedre grænse for 95 % konfidensintervallet for ROR; Tomme celler; der er ikke nok data til at beregne.
Der blev dog observeret forskelle i forskellige specifikke nefrotoksiske AE'er i alle ICI-regimer. Blandt alle rapporterne om bivirkninger af nefrotoksicitet, akut nyreskade (2.404, 33,37 %), nyresvigt (1.128, 15,66 %), nedsat nyrefunktion (778, 10,8 %), tubulointerstitiel nefritis (617, 50,6 %) (617, 50,6 %) 4,86%) og nyrelidelse (299, 4,15%) var de hyppigst rapporterede (tabel 5). Disse rapporter udgør 77,47 % af alle rapporterne. De andre rapporter om bivirkninger af nefrotoksicitet anses for sjældne.
Spektret af nefrotoksicitets-AE'er adskiller sig i immunterapiregimer
Generelt var ICI'er næppe forbundet med renale AE'er. Da der blev foretaget yderligere analyse, var der en signifikant forskel mellem bivirkninger relateret til nefrotoksicitet og atezolizumab i alt (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), men ikke andre ICI'er (tabel 6). Elleve foretrukne termer (PT'er) var signifikant forbundet med atezolizumab-behandling, lige fra pyelonefritis (ROR025=1.20, IC025=0.07) til kronisk glomerulonephritis (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab var med det bredeste spektrum af renale AE'er med 26 PT'er detekteret som signaler, lige fra anuri (ROR025=1.02, IC025=-0.03) til autoimmun nefritis (ROR025=29.03 , IC025=3.46). Enogtyve PT'er var signifikant forbundet med pembrolizumab-behandling, lige fra renal tubulær nekrose (ROR025=1.06, IC025=0.04) til immunmedieret nyrelidelse (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Ni PT'er var signifikant forbundet med ipilimumab-behandling, lige fra nefrotisk syndrom (ROR025=1.08, IC025=-0.04) til autoimmun nefritis (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). For durvalumab blev der påvist 7 disproportionalitetssignaler, lige fra biotisk mikroangiopati (ROR025= 1.97, IC025=0.77) til autoimmun nefritis (ROR025=18.27, IC{{51 }}.72). Et lille antal af de andre signaler blev rapporteret. Men der blev fundet nogle meget stærke signaler. Avelumab var meget stærkere forbundet med pyelonefritis (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab var meget stærkere forbundet med autoimmun nefritis (ROR025=375.35, IC025=0.83) og nyretransplantatafstødning (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Tremelimumab var meget stærkere forbundet med nefritis (ROR025=27.90, IC025=2.83) osv. (fig. 1 og 2).
