Nefrotoksicitet af immunkontrolpunkthæmmere: en disproportionalitetsanalyse fra 2013 til 2020 Ⅱ

Diskussion

Statistiske analyser er nyttige værktøjer

Tabel 6 viser oplysningerne om det samlede og specifikke ICI-antal i 2*2 beredskabstabeller og beregningsresultater ved disproportionalitetsanalyse. Skrifttypen vil være fed, hvis ROR025 er højere end 1 eller IC025 er højere end 0. (a) Antallet af poster mednyre AE'errapporteret til ICI'er. (b) Antallet af poster med eventuelle andre AE'er rapporteret for ICI'er. (c) Antallet af poster med evtnyre AE'erfor andre stoffer. (d) Antallet af registreringer, der er rapporteret om andre bivirkninger for andre lægemidler. ROR, rapportering odds ratio; ROR025, den nedre ende af 95 % konfidensintervallet for ROR; IC, information komponent; IC025, den nedre ende af 95 % konfidensintervallet for IC.

Fig. 1. Alle signaler, der viser rapportering af oddsratioer (ROR'er) for lægemidler til immunkontrolpunkthæmmere (ICI) i detaljerede nefrotoksiske bivirkninger (AE'er). PT, foretrukket udtryk; ROR025, den nedre ende af 95 % konfidensintervallet for ROR. ROR025 større end 1 blev anset som et signal.

KLIK HER FOR AT FÅ NATURLIGE ØKOLOGISKE CISTANCHE EKSTRAKT MED 25% ECHINACOSIDE OG 9% ACTEOSIDE TIL NYREFUNKTION

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportør i Kina:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Shop for flere specifikationer detaljer:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

til at hjælpe signaldetektion i spontane rapporteringssystemer. I en tidligere undersøgelse blev ROR valgt som den ukorrekte nationalitetsanalysealgoritme til at karakterisere spektret, frekvensen og kliniske træk ved ICI-relaterede bivirkninger (Raschi et al. 2019). Men ingen individuel tilgang til at detektere signaler er tilstrækkelig, og samtidig brug af andre metoder er afgørende (van Puijenbroek et al. 2002). Derfor er to metoder, ROR og BCPNN, brugt i denne undersøgelse. Valget af tidsintervaller skal være opmærksomme på. I en tidligere undersøgelse blev disproportionalitet og Bayesiansk analyse brugt i data mining for at screene de mistænkteuønskede nyrevirkningerefter administration af forskellige ICI'er, baseret på FAERS fra januar 2004 til september 2019 (Chen et al. 2020). ICI's relativt større marked, ipilimumab, blev dog børsnoteret i 2011. Overflødige data øger analyseresultaterne i sandsynlighedsfejl. Vores undersøgelse er en pharmacovigilance undersøgelse af ICI-associerede neph toxicitet baseret på mere end 50 millioner registreringer i den relevante periode. Dette gør vores konklusion mere stabil sammenlignet med andre undersøgelser.

Fig. 2. Alle signaler, der viser informationskomponenter (IC'er) af immune checkpoint inhibitor (ICI) lægemidler i detaljerede nefrotoksiske bivirkninger (AE'er). PT, foretrukket udtryk; IC025, den nederste ende af 95 % konfidensintervallet for IC. IC025 større end 0 blev anset som et signal.

Nefrotoksicitet baseret på køn

Især sammenlignet med mandlige patienter blev nefrotoksiske bivirkninger rapporteret mere end dem, der blev rapporteret blandt kvindelige patienter (63,66 % vs. 29,96 %). Resultatet afspejler, at mænd er en højrisikopopulation for nefrotoksiske AE'er efter behandling med ICI-lægemidler. Tidligere forskning har også bekræftet dette (Chen et al. 2020). Årsagen til forskellen i hyppigheden af ​​nefrotoksicitet mellem mænd og kvinder kan være relateret til niveauet af kønshormoner. Mandlige hormoner udøver en skadelig effekt i form af øget oxidativt stress, aktivering af renin-angiotensin-systemet og forværring af fibrose i den beskadigede nyre, men kvindelige hormoner udøver en genbeskyttende effekt (Valdivielso et al. 2019). Derfor bør den kliniske anvendelse af ICI-lægemidler fokusere på forekomsten af ​​nefrotoksicitet hos mandlige patienter.

Sammenhæng mellem total nefrotoksicitet i total ICI-anvendelse Nyren er et vigtigt organ for urinproduktion, regulering af elektrolytter og vand og homeostase af næringsstoffer og metabolitter i kroppen (Liu et al. 2019). Medicin er en relativt almindelig årsag til nyreskade (Markowitz og Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett og Goldstein 2011; Hoste et al. 2015). Lægemiddelinduceret nefrotoksicitet er mere almindelig hos indlagte patienter, især patienter på intensivafdelinger (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett og Goldstein 2011; Hoste et al. 2015), og er påvirket af det iboende nefrotoksiske potentiale af lægemidlet, underliggende patientkarakteristika, der øger risikoen for nyreskade, og metabolismen og udskillelsen af ​​det potentielt krænkende middel gennem nyren (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz og Perazella 2005). Kontrolgruppen kan udtrykke en højere andel afnyretoksicitet.ICI-registreringer kan også udtrykke for mange andre organsystemtoksiciteter, hvilket kan resultere i udtryk for ingen signifikant sammenhæng mellemrenale AE'erog ICI'er.

Nefrotoksicitet og atezolizumab

Detnyrerer sammensat afglomeruli og tubuli. Ingen tendens til toksicitet for hver del er tydelig i atezolizumab-gruppen (tabel 7), hvilket kan tilskrives mekanismen af ​​dette lægemiddel. Atezolizumab er et konstrueret humaniseret monoklonalt IgG1-antistof, der binder selektivt til PD-L1 og forhindrer dets interaktion med PD-1 og B7.1, mens interaktionen mellem PD-L2 og PD-1 skånes. Til en vis grad kan atezolizumab have en højere appetit på PD-L1-receptorerne, der er spredt over nyrerne, hvilket bør bekræftes af mere empiriske undersøgelser.

Påvist nefrotoksicitet og ICI'er

Det viser resultaterneakut nyreskade,IgAnefropati og nefritis viser en signifikant forskel med partielle ICI'er, og nogle af disse signaler var stærkere end andre (fig. 2). Dette kan være relateret til ICI'ernes mekanisme. CTLA-4 er en del af B7:CD28-immunoglobulinfamilien, der findes på overfladen af ​​T-celler og transmitterer et hæmmende signal til T-cellen. PD-1 udtrykkes på T-celler og binder til dets ligander PD-L1 og PD-L2, som udtrykkes i cancerceller og andre immunceller. Antistoffer mod PD-1, såsom nivolumab, pembrolizumab og palivizumab, eller PD-L1, såsom MEDI4736 og MPDL3280A øger antitumor-T-celle-responset ved at blokere interaktionen mellem PD1 og PD-L1 for at forhindre T -celleinaktivering (Curran et al. 2010). Akut nyreskade, IgA nefropati og nefritis er komplekse sygdomme med mange undertyper, og der er mange årsager til sygdommen (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Tidligere forskning har ikke været i stand til at uddybe den patologiske mekanisme. Men det, der er sikkert, er, at ændringer i immunsystemet vil påvirke andre væv, hvilket er i overensstemmelse med den menneskelige krops karakteristika

Autoimmun nefritis og ICI'er

Resultaterne viser, at autoimmun nefritis og en række forskellige lægemidler er relateret, herunder atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimab (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) og pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). Det er ikke blevet nævnt i tidligere undersøgelser. Autoimmun nefritis sygdom er en sygdom forårsaget af et nedsat autoimmunsystem. Den førnævnte medicinske mekanisme af ICI'er er meget relevant for autoimmun nefritis. Derfor skal medicinsk personale være opmærksom på den fysiske tilstand af sådanne patienter i klinisk brug.

Konklusion

Denne undersøgelse evaluerede omfattende sammenhængen mellem ICI'er og potentielle nefrotoksiciteter fra praksis i den virkelige verden. Samlet set blev der ikke påvist nogen signifikant sammenhæng mellem ICI'er og nyre-AE'er, mens der var en signifikant forskel mellem AE'er relateret til nefrotoksicitet og atezolizumab i alt. Og klassespecifikke nefrotoksiciteter blev påvist i flere ICI-immunterapistrategier. Delvise resultater var i overensstemmelse med tidligere litteratur. Resultaterne viser, at akut nyreskade, IgA nefropati og nefritis viser en signifikant forskel med partielle ICI'er. Samtidig er der også dukket opdagelser op. Autoimmun nefritis og en række lægemidler er relateret, herunder atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, nivolumab og pembrolizumab. Ved den kliniske anvendelse af ICI'er bør opmærksomheden rettes mod patienter, især mandlige patienter og ældre patienter, med akut nyreskade, nefritis, autoimmun nefritis og andrenefrotoksiskAE'er. Relaterede AE'er afnefrotoksiciteter berettiget til at blive påmindet af klinikere.

Anerkendelser

Denne undersøgelse blev finansieret af Kinas National Natural Science Foundation (81303315) og Natural Science Foundation i Liaoning-provinsen (20180550342).

Referencer

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020)Nyre bivirkningerefter brugen af ​​forskellige immun-checkpoint-hæmmer-regimer: en reel farmakoepidemiologisk undersøgelse af post-marketing overvågningsdata. Cancer Med., 9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR, Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, et al. (2016)

Klinisk patologiske træk ved akut nyreskade forbundet med immun checkpoint-hæmmere. Kidney Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) PD-1 og CTLA-4 kombinationsblokade udvider infiltrerende T-celler og reducerer regulatoriske T- og myeloidceller i B16-melanomtumorer . Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW,

Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A., Peters, S., Syrigos. K., et al. (2019) Nivolumab plus ipilimumab i avanceret ikke-småcellet lungekræft. N. Engl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré, PM, Joannes- Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015)

Epidemiologi af akut nyreskade hos kritisk syge patienter: det multinationale AKI-EPI-studie. Intensive Care Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) Øre- og labyrinttoksiciteter induceret af immuncheckpoint-hæmmere: en disproportionalitetsanalyse fra 2014 til 2019. Immunterapi, 12, 531-540.