Seksuel dimorfi af kortikosteroidsignalering under nyreudvikling

Abstrakt:Seksuel dimorfisme involverer forskelle mellem biologiske køn, der går ud over seksuelle egenskaber. Hos pattedyr er forskelle mellem køn blevet påvist med hensyn til forskellige biologiske processer, herunder blodtryk og disposition for at udvikle hypertension tidligt i voksenalderen, hvilket kan være afhængigt af tidlige begivenheder under udviklingen og i den neonatale periode. Nylige undersøgelser tyder på, at kortikosteroidsignalveje (omfattende glukokortikoid- og mineralkortikoidsignalveje) har distinkt vævsspecifik ekspression og regulering under dette specifikke tidsvindue på en kønsafhængig måde, især inyre. Denne gennemgang skitserer beviserne for en kønsdifferentiel ekspression og aktivering af nyrekortikosteroidsignaleringsveje hos pattedyrsfosteret og nyfødte, fra mus til menneske, som kan favorisere mineralokortikoidsignalering hos kvinder og glukokortikoidsignalering hos mænd. Bestemmelse af virkningerne af sådanne forskelle kan kaste lys over kortsigtede og langsigtede patofysiologiske konsekvenser, markant for mænd.

Nøgleord:aldosteron; cortisol; mineralokortikoid- og glukokortikoidreceptorer; nyfødte;nyre; udvikling;seksueldimorfi

Kontakt:ali.ma@wecistanche.com

Klik for at maca ginseng cistanche havhest til nyrefunktion

1. Introduktion

Kortikosteroider (mineralkortikosteroider og glukokortikosteroider) er afgørende hormoner, der er involveret i mange vævs funktion for at opretholde homeostase. Deres vigtigste handlinger er afhængige af deres binding til Mineralocorticoid- og Glucocorticoid-receptorerne (henholdsvis MR og GR). Nylige undersøgelser har understreget et særligt tidsmæssigt vindue undernyreudvikling, som er velbevaret mellem pattedyr, hvor kortikosteroidsignalveje har et specifikt udtryks- og reguleringsmønster, i forhold til tilpasningen af ​​fosteret og den nyfødte, overgang fra vand til et luftmiljø. Denne gennemgang vil først præsentere en kort beskrivelse af mineralokortikoid og glukokortikoid signalveje (fra aldosteron og cortisol biosyntese til mekanismer for regulering og virkning af MR og GR) undernyreudvikling. Der vil blive lagt særlig vægt på nyere undersøgelser, der fremhæver et seksuelt dimorft udtryk, som kan have en patofysiologisk indvirkning, især hos mænd/drenge, som oplever øgede vanskeligheder med at tilpasse sig i den neonatale periode og har større risiko for at udvikle tidlig hypertension senere i livet.

2. Mineralokortikoid signalvej

2.1. Regulering af aldosteronsyntese

Aldosteron, et steroidhormon, der udskilles af Zona Glomerulosa (ZG), det ydre lag af binyrebarken, er afgørende for at opretholde kropsvæske og elektrolythomeostase gennem natriumretention og kontrollerer derved blodtrykket [1]. Da binyre-ZG ikke har kapacitet til at lagre aldosteron, når det først er produceret, er reguleringen af ​​dets sekretion uløseligt forbundet med transkriptionel aktivering såvel som post-transkriptionelle modifikationer af steroidogene enzymer. Akut aldosteronproduktion styres af det tidlige regulatoriske trin af kolesteroloptagelse og omdannelse til pregnenolon, der medieres af den øgede ekspression og phosphorylering af det steroidogene akutte regulatoriske protein, StAR (kodet af STAR-genet). Et sent reguleringstrin, der kontrollerer ekspressionen af ​​biosynteseenzymer, især CYP11B2 (aldosteronsyntase, kodet af CYP11B2-genet), regulerer kronisk aldosteronproduktion [2]. Aldosteronbiosyntese i ZG er fysiologisk reguleret af Angiotensin II (Ang II), kalium (K plus ), og i mindre grad af AdrenoCorticoTropic Hormone (ACTH). Andre bioaktive forbindelser (serotonin, leptin, endothelin, nitrogenoxid, katekolaminer, atrielt natriuretisk peptid, neuropeptidsubstans P) frigives af adipocytter, mastceller, chromaffinceller eller nerveender placeret tæt på ZG-celler, blev også vist at stimulere aldosteronsekretion [ 3,4]. Stimulering af renin-angiotensinsystemet (RAS) initieres af øget sympatisk aktivitet, reduceret perfusionstryk i de renale afferente arterioler eller nedsat natriumindhold i macula densa i de distale renale tubuli, hvilket fører til frigivelse af renin fra juxtaglomerulære celler . Derefter omdanner renin cirkulerende angiotensinogen produceret af leveren til angiotensin I (Ang I), som efterfølgende spaltes af Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) til dannelse af octapeptidet Ang II. Bindingen af ​​Ang II til dens AT1-receptor (AT1R) udløser frigivelsen af ​​calcium fra intracellulære lagre, som er hoveddeterminanten for aldosteronsekretion [3]. Små stigninger i ekstracellulært K plus depolariserer glomerulosa-cellen, hvilket også øger calciumtilstrømningen gennem spændingsstyrede calciumkanaler, der stimulerer CYP11B2 og StAR-transkription [5]. Endelig stimulerer ACTH alene aldosteronsekretion akut og forbigående, men i mindre grad end Ang II og K plus. ACTH-binding til dens Melanocortin Receptor 2 (MC2R) stimulerer StAR-ekspression gennem aktivering af adenylatcyclase [6]. Under udviklingen sker føtal aldosteronproduktion i den endelige zone, som er modstykket til ZG i den voksne binyrebark. Mens ekspression af StAR og andre vigtige enzymer gradvist stiger under graviditeten [7], vises CYP11B2-ekspression kun omkring 24 svangerskabsuger (GW) [8]; derefter øges den til ved fødslen at nå niveauer på samme niveau som i de voksne binyrer [9]. Påviselige plasmakoncentrationer af aldosteron findes hos præmature nyfødte så tidligt som 25 GW [10], men aldosteronproduktionen forbliver lav indtil 30 GW [9]. Aldosteronkoncentrationen stiger derefter indtil termin [10], i forhold til en føtal nysyntese [11]. Der er ikke påvist seksuel dimorfi vedrørende plasmaaldosteronniveauer i fosteret eller ved fødslen [12].

2.2. Mineralokortikoidreceptoren (MR)

2.2.1. Gen, transkriptioner og proteinvarianter

MR tilhører den nukleare receptor-superfamilie, der medierer den natrium-tilbageholdende virkning af aldosteron i den distale nefron [13]. Denne transkriptionsfaktor kodes af NR3C2-genet, som er placeret hos mennesker ved locus 4q31.1-4q31.2 [14,15] og koder for et 984 aminosyrer protein (≈107 kDa) [16], organiseret i fire forskellige strukturelle domæner: det N-terminale domæne (NTD), det DNA-bindingsdomæne (DBD), hængselregionen og det ligandbindende domæne (LBD). MR-funktioner blev vist at blive moduleret af splejsningsvarianter, der mangler enten exon 6 eller både exon 5 og 6 [17,18]. To hovedvarianter af human MR, kaldet MRA og MRB, genereres af alternative initieringssteder for translation fra henholdsvis methionin 1 og 15. Disse MR-varianter viser distinkte transaktiveringskapaciteter in vitro [19].

2.2.2. Mekanismer for regulering af MR udtryk og aktivitet

To alternative promotorer driver ekspression af NR3C2-genet [20], den proksimale P1-promotor, som er transkriptionelt aktiv i alle MR-målvæv, og den distale P2-promotor, som er svagere og transkriptionelt aktiv i centralnervesystemet under specifikke udviklingsstadier eller fysiologiske situationer [21]. Af særlig interesse er ekspressionen af ​​denne nukleare receptor, som transkriptionelt regulerer vand- og natriumbalancen, også kontrolleret på post-transkriptionelt niveau af osmotisk tone, især i de distale dele af nefronet, hvor store variationer af ekstracellulær tonicitet er fremherskende [22 ]. Faktisk falder MR-transkriptniveauer under hypertonicitet efter rekruttering af RNA Binding Protein (RBP) Tis11b (tetradecanoyl phorbol acetate-inducerbar sekvens 11b), som fysisk interagerer med 30 -utranslateret region (30 -UTR) af MR-transkriptet og modulerer således dets mRNA-omsætning som reaktion på osmotisk stress [23]. Modsat stiger MR-transkriptniveauer under hypotonicitet takket være rekrutteringen af ​​Human antigen R (HuR), en anden RBP, som interagerer med MR 30 -UTR i cytoplasma af nyreceller for at stabilisere og øge MR-niveauer og derved modulere MR-signalering [24]. Akkumulerende beviser understreger nu den centrale rolle af mikroRNA'er (miRNA'er), en yderligere klasse af post-transkriptionelle regulatorer, i kontrollen af ​​MR-ekspression i nyrerne [25,26]. Ud over disse regulatoriske mekanismer, moduleres MR-aktivitet og signalering også af post-translationelle modifikationer såsom ubiquitylering, SUMOylering, phosphorylering og acetylering [13,27].

3. Glukokortikoid signalvej

3.1. Glukokortikoidhormoner og hypothalamus-hypofyse-binyreaksen

Glukokortikoidhormoner (cortisol og corticosteron hos gnavere) er effektorhormonerne i hypothalamus-hypofyse-binyrene (HPA) aksen i det neuroendokrine system og produceres af binyrerne Zona fasciculata (ZF). Som for alle steroidhormoner begynder cortisolsyntesen fra kolesterol og er kritisk afhængig af StAR-proteinet, som letter en hurtig udstrømning af kolesterol til mitokondrier. Derefter spalter mitokondrieenzymet, cytochrom P450scc, kodet af CYP11A1-genet kolesterolsidekæden til pregnenolon. Pregnenolon diffunderer passivt ind i det endoplasmatiske retikulum og omdannes til progesteron af 2–3 -hydroxysteroid dehydrogenase/∆5-∆4-isomerasen (3 HSD2), som kodes af HSD3B2-genet. Den specifikke ekspression af P450c17 (kodet af CYP17A1-genet) katalyserer 17 -hydroxyleringen af ​​progesteron til 17OH-progesteron (17OHP). Derefter omdannes 17OHP successivt til 11-deoxycortisol og derefter til cortisol af henholdsvis den mikrosomale P450c21 og mitokondrielle P450c11 (kodet af CYP11B1-genet). Hos gnavere mangler ZF P450c17, og progesteron er 21- og 11 -hydroxyleret for at give corticosteron, i stedet for cortisol, som det dominerende glukokortikoid i disse arter [2]. Glukokortikoidsyntese er differentielt reguleret i de præ- og postnatale binyrer. Hos voksne er produktionen af ​​glukokortikoid kritisk styret af aktiviteten af ​​HPA-aksen. Forskellige stimuli såsom stress, sygdom eller døgnrytmen aktiverer frigivelsen af ​​Corticotropin-Releasing Hormone (CRH) fra hypothalamus, som stimulerer den forreste hypofyse og frigiver ACTH. ACTH virker på MC2R i binyrens ZF for at inducere kortikosteroidsyntese fra kolesterol. Til gengæld udøver cirkulerende glukokortikoider en feedback-regulerende effekt på hypothalamus og på hypofysen for at hæmme frigivelsen af ​​henholdsvis CRH og ACTH [2]. Fosterets binyrer er i stand til steroidogenese kort efter deres dannelse omkring 7. GW. Samtidig begynder hypofysen at producere ACTH. Sekretionen af ​​kortisol stiger til en top ved 8-9 GW; derefter falder den indtil 14 GW. Denne cykliske sekretion af glukokortikoider fra de føtale binyrer er ikke under ACTH's kontrol, som hos voksne [28]. Faktisk forbliver ACTH-niveauer konstante i denne periode og stimulerer binyrerne til at producere androgener. Ekspressionen af ​​3 HSD2, der topper ved 9 GW, falder derefter gennem det meste af andet trimester, hvilket fører til en reduktion i glukokortikoidsyntese. Ved 24 GW genoptages ekspressionen af ​​3 HSD2 og sekretion af glukokortikoider. Kortisol stiger i ugerne før fødslen og spiller en afgørende rolle i differentieringen og den funktionelle udvikling af flere organer såsom lungerne [29]. Seksuel dimorfi i HPA-akseaktivitet er blevet foreslået at være til stede i den tidlige barndom. I en meta-analyse blev basal HPA-akseaktivitet foreslået at være større blandt drenge før 8 års alderen, vurderet ud fra spytkortisolniveauer [30]. Efter 8 år syntes denne tendens at vende, hvilket tyder på en kønsspecifik udvikling af kortisolmetabolisme omkring puberteten [31] og en mulig effekt af programmering i tidligt liv [32]. Der blev dog ikke observeret nogen forskel ved fødslen mellem piger og drenge med hensyn til basale plasmakortisolniveauer [33]. Kortisolmetabolisme er afhængig af aktiviteten af ​​lever A-ring reduktaser (5- og 5- -reduktase) og 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase (11 HSD) isoenzymer. 11 HSD1-enzymet udtrykkes hovedsageligt i leveren og fedtvævet, og det regenererer cortisol fra dets inaktive forbindelse cortison. 11 HSD2-enzymet katalyserer den omvendte reaktion i nyreepitelceller (se afsnit 4.2). I voksenalderen blev kvinder fundet at have en lavere urinudskillelseshastighed af cortisolmetabolitter sammenlignet med mænd, hvilket blev tilskrevet en mindre reduktion af A-ringen [34]. Denne kønsforskel i kortisolmetabolisme begynder omkring puberteten i en alder af 10-11 år [31,35], og den opretholdes hos ældre forsøgspersoner, hvilket tyder på reguleringsmekanismer, der er delvist uafhængige af gonadale steroider [36].

3.2. Glukokortikoidreceptoren

3.2.1. Gen, transkriptioner og proteinvarianter

GR er det stiftende medlem af den nukleare receptor-superfamilie. Denne transkriptionsfaktor, der ligner MR, indeholder 4 hoveddomæner, NTD, DBD, LBD og en Hinge Region (HR) mellem DBD og LBD [37]. Det kodes af NR3C1-genet placeret på kromosom 5 (5q31) hos mennesker. NR3C1-genet indeholder mindst 10 exoner [38]. Den alternative splejsning af exon 9 producerer de to hovedvarianter af proteinet, GR , som er den aktive ligandafhængige variant, og GR , som er en ligand-uafhængig variant, der udøver dominant-negativ effekt [39]. GR er et protein med en længde på 777 aminosyrer [40]. GR-proteinet indeholder steder for post-translationelle modifikationer, såsom SUMOylering eller phosphorylering, som påvirker dets transaktiveringskapacitet. 3.2.2. Mekanismer for regulering af GR-ekspression og aktivitet GR er til stede i stort set alle celler, men følsomhed over for glukokortikoider er vævsafhængig og delvist medieret af regulering af GR-ekspression. Denne regulering medieres på transkriptionsniveau af to hovedmekanismer: alternativ splejsning af 1. exon og variabilitet i længden af ​​det N-terminale domæne. Det første og utranslaterede exon indeholder ni splejsningsdonorsteder velbevarede mellem arter, svarende til splejsningsrecipientsteder på exon 2 [41] hver under kontrol af en specifik promotor. Denne variabilitet resulterer i alternative mRNA-isoformer, som adskiller sig i deres 50 -UTR-regioner. Ekspressionen af ​​disse mRNA-isoformer er vævsspecifik. Det 2. exon indeholder otte forskellige startkodoner, der koder for otte varianter af GR (GR-A, GR-B, GR-C1, GR-C2, GR-C3, GR-D1, GR-D2 og GR-D3) . Disse varianter har samme affinitet for liganden, men adskiller sig i transaktiveringskapacitet og målgener, med kun<10% of="" them="" common="" to="" all="" variants="" [42].="" 4.="" mechanism="" of="" corticosteroids="" action="" in="" renal="" principal="" cells="" 4.1.="" subcellular="" distribution="" in="" renal="" principal="" cells,="" corticosteroid="" hormones="" enter="" by="" passive="" diffusion="" and="" bind="" their="" respective="" receptor:="" aldosterone="" to="" the="" mr="" and="" cortisol="" (or="" corticosterone)="" to="" the="" gr.="" in="" the="" absence="" of="" ligands,="" corticosteroid="" receptors="" are="" associated="" with="" chaperone="" proteins="" [43–46],="" which="" protect="" receptors="" from="" degradation="" and="" maintain="" a="" conformation="" suitable="" for="" binding="" to="" ligands.="" thereafter,="" the="" binding="" of="" either="" ligand="" induces="" the="" dissociation="" of="" these="" chaperone="" proteins="" and="" conformational="" changes="" of="" mr="" and="" gr.="" 4.2.="" mineralocorticoid="" selectivity="" given="" the="" homology="" existing="" between="" the="" structure="" of="" aldosterone="" and="" cortisol/="" corticosterone,="" the="" high="" homology="" between="" mr="" and="" gr="" (their="" dbd="" and="" lbd="" have="" 94%="" and="" 57%="" homology,="" respectively="" [47]),="" and="" similar="" affinity="" of="" both="" receptors="" for="" glucocorticoid="" hormones,="" mr="" would="" be="" expected="" to="" be="" permanently="" occupied="" by="" glucocorticoid="">

Faktisk er plasmakoncentrationerne af cortisol op til 100 til 1000 gange højere end aldosterons koncentrationer hos pattedyr. Imidlertid er MR ulovlig besættelse af glukokortikoidhormoner begrænset i renale principale og andre epitelceller af virkningen af ​​11 HSD2 [48-50]. Dette enzym oxiderer alkoholfunktionen båret af kulstof 11 i glukokortikoidhormonerne til en ketonfunktion og producerer således 11 dehydrogenerede derivater (cortison hos mennesker og 11-dehydrocorticosteron hos gnavere), som har ringe eller ingen affinitet til MR, eller endda for GR [48]. Således tillader 11 HSD2 aldosteron at virke selektivt på MR i epitelceller for specifikt at udøve sine biologiske virkninger på natriumreabsorption (figur 1). Derudover kan MR også skelne mellem aldosteron og kortisol, fordi dissociationshastigheder er meget hurtigere for glukokortikoider end for aldosteron. Distinkte interaktioner mellem NTD og LBD opstår, fordi aldosteron-MR-komplekset vedtager strukturel konformation, der på en eller anden måde er forskellig fra glukokortikoid-MR-komplekset [51]. Endelig er det blevet vist, at arten af ​​liganden også kan modificere cykliskiteten af ​​interaktionen mellem ligand-receptorkomplekset med DNA-responsive elementer [52].

4.3. Promotorbinding og rekruttering af coregulatorer

En gang i kernen binder aldosteron-MR-komplekset sig for det meste som homodimerer til Mineralocorticoid Response Elements (MRE'er) placeret i de regulerende regioner af MR-målgener [53]. Derefter interagerer MR på en cyklisk, sekventiel og/eller kombinatorisk måde [52] med transkriptionelle coregulatorer [54] og nogle basale transkriptionsfaktorer eller komponenter i maskineriet for at øge transkriptionel aktivering og for at lette kromatin-remodellering, der involverer histonacetylering/methylering [53]. Interessant nok brugte Le Billan et al. HK GFP-MR-celler, en human nyrecellelinje, der er blottet for 11 HSD2 til at dechifrere det respektive bidrag fra MR/GR og aldosteron/cortisol til nyrekortikosteroidsignalering. Disse forfattere fremlagde bevis for, at MR og GR dynamisk og cyklisk interagerer ved den samme målpromotor på Periode circadian protein 1 (PER1) genet, i en specifik og distinkt transkriptionel signatur, ved at binde som homo- eller heterodimerer [52]. I kernen kan GR også binde specifikke sekvenser kaldet Glucocorticoid Response Elements (GRE'er). I hver celletype binder GR forskellige GRE'er. Binding til GRE aktiverer rekrutteringen af ​​kromatin-omdannende komplekser og coregulatorer, såsom steroid receptor coactivator-1 (SRC-1), som tillader dannelsen af ​​transkriptionsinitieringskomplekset. Negative GRE (nGRE) blev også rapporteret, som er ansvarlige for trans-repression af målgenerne. Binding til nGRE forhindrer dimerisering og giver mulighed for rekruttering af corepressorer, såsom NCoR eller SMRT [55]. GR kan også mediere trans-repression af målgener ved binding som beskrevet for MR [53] via interaktioner med andre transkriptionsfaktorer som NF-KB eller AP-1 uden direkte binding til DNA [56].

4.4. MR og GR målgener

I det aldosteronfølsomme nefron deltager MR i kontrollen af ​​saltbalancen ved at stimulere ekspressionen af ​​ioniske transportere såsom Epitelial Na plus Channel (ENaC) [57] og Na plus, K plus -ATPase pumpen [58]. Disse transportører muliggør transepitelial reabsorption af natrium fra lumen til interstitium. Aldosteron stimulerer også, via MR-aktivering, tidlig ekspression af serum og glukokortikoid-reguleret kinase 1 (SGK1) [59], som phosphorylerer ubiquitin-ligasen Nedd4-2, som igen styrer udvindingen af ​​ENaC fra den apikale membran . Andre målgener er også blevet identificeret i nyren, herunder serin/threoninkinasen uden lysin K-kinase (KS-WNK1) [60], N-myc nedreguleret gen 2 (NDRG2) [61], glukokortikoid- Induceret Leucin Zipper-protein (GILZ) [62], som også spiller afgørende roller i den tidlige fase af aldosteronresponser [13] (Figur 1). For nylig har aldosteron vist sig at regulere rytmiciteten af ​​renal natriumreabsorption ved at stimulere den tidlige ekspression af PER1-genet [63]. Det blev også rapporteret, at MR indirekte kan binde til genkendelsesmotiver for andre transkriptionsfaktorer (FOX, EGR1, AP1, PAX5) gennem bindingsmekanismer, som rapporteret for GR, hvilket muliggør modulering af målgenekspression [53]. I de voksne nyrer, da 11 HSD2-ekspression er høj, forventes ingen større effekt af GR-signalering under basale forhold [64].

Det er vigtigt, at vores gruppe for nylig har identificeret et specifikt tidsvindue under nyreudvikling, hvor denne MR-signalering er ineffektiv på grund af nedreguleringen af ​​MR-ekspression [65]. I betragtning af at renal 11 HSD2 ikke udtrykkes i denne specifikke perinatale periode, bør GR-signalering derfor være funktionel i renale hovedceller, med plasmakortisolniveauer, der kan påvises i fysiologiske mængder hos nyfødte, svarende til niveauer hos voksne [66]. I denne sammenhæng aktiverer GR sandsynligvis specifikke nyremålgener såvel som almindelige målgener med dem fra MR, herunder SGK1 eller GILZ. GR- og MR-specifikke målgener i renale hovedceller er opsummeret i tabel 1.

Figur 1. Mineralokortikoid- og glukokortikoidsignalering i renale hovedceller. Kortikosteroidhormoner kommer ind ved passiv diffusion og binder deres respektive receptor: aldosteron til MR og cortisol/corticosteron til GR. I fravær af ligander er kortikosteroidreceptorer forbundet med chaperonproteiner. Derefter inducerer bindingen af ​​begge ligander dissociationen af ​​disse chaperonproteiner og konformationelle ændringer af MR og GR. I kernen binder aldosteron/MR-komplekset for det meste som homodimerer til Mineralocorticoid Response Elements (MRE'er). Derefter interagerer MR på en cyklisk, sekventiel og/eller kombinatorisk måde med transkriptionelle coregulatorer og nogle basale transkriptionsfaktorer eller komponenter i maskineriet for at forbedre transskriptionen af ​​målgener, herunder den epiteliale Na plus-kanal (ENaC), Na plus-kanalen , K plus -ATPase pumpe. Aldosteron stimulerer også tidlig ekspression af serum og glukokortikoid-reguleret kinase 1 (SGK1), serin/threoninkinase uden lysin K-kinase (KS-WNK1), N-myc nedreguleret gen 2 (NDRG2) og glukokortikoid -Induceret leucin lynlåsprotein (GILZ). For nylig blev det vist, at aldosteron stimulerer tidlig ekspression af PER1-genet, som tilhører den circadian clock-genfamilie. Det blev også rapporteret, at MR indirekte kan binde til genkendelsesmotiver for andre transkriptionsfaktorer (FOX, EGR1, AP1, PAX5) gennem bindingsmekanismer. I primære nyreceller omdanner de 11 HSD2 glukortikoidhormoner til kortison eller 11-dehydrocorticosteron, der har ringe eller ingen affinitet til MR eller endda til GR. Således tillader 11 HSD2 aldosteron at virke selektivt på MR for specifikt at udøve sine biologiske virkninger på natriumreabsorption. Derudover er GR ikke eller svagt aktiveret.MR: Mineralocorticoid Receptor; GR: Glukokortikoidreceptor; MRE: Mineralocorticoid ResponseElement; GILZ: Glukokortikoid-induceret leucin lynlås; ENaC: Epitel Na plus kanal; Sgk 1: Serum og glukokortikoid-reguleret kinase 1; KS-WNK1: Uden lysin K-kinase; NDRG2: N-mycDown-reguleret gen 2; PER 1: klokgenperiode 1; TM: Transkriptionsmaskineri.

5. Seksuel dimorfi af kortikosteroidsignalering bortset fra nyren

Adskillige undersøgelser har givet beviser for en kønsdifferentiel udtryk og aktivering af MR og GR. For eksempel blev gentagen antenatal glukokortikoidbehandling vist at programmere HPA-funktion på en kønsspecifik måde, og disse ændringer var forbundet med modifikationen af ​​MR- og GR-ekspression i den voksne hjerne og hypofyse [68]. Under udviklingen observerede de samme forfattere nedsat GR mRNA i den paraventrikulære kerne, nedsat MR mRNA og MR protein i hippocampus og øget GR mRNA og GR protein i hippocampus. Hos marsvinene reducerede moderligt administrerede glukokortikoider føtal plasma ACTH og cortisolkoncentrationer og påvirkede signifikant hippocampus MR-proteinekspression, og denne effekt var størst hos mænd. Kønsforskellene i mønstret af GR- og MR-ekspression under udvikling kan indikere forskellige vinduer af sårbarhed over for prænatal glukokortikoid eksponering i fosterlivet [69]. Disse kortikosteroidreceptorer blev også vist at spille en central rolle i moduleringen af ​​stressrespons i rottehjernen. Faktisk blev bidraget fra køn og af det cellulære miljø i visse hjerneområder til ekspressionen af ​​MR og GR rapporteret efter tilbageholdenhedsstress [70]. Desuden observerede den samme gruppe, at hunrotter præsenterede en særskilt mekanisme til at regulere GR/MR-forholdet i hippocampus ved kronisk stress, mens hunhypothalamus var mere tilbøjelig end hannen til at ændre kortikosteroidreceptorekspression som reaktion på tilbageholdenhedsstress. Få andre undersøgelser har også rapporteret kønsforskelle i MR-ekspression og aktivering i hjertet [71-73]. Tilsvarende er det blevet vist, at glukokortikoider udøver deres handlinger, især anti-inflammatorisk aktivitet, på en seksuelt dimorf måde [74,75]. Derudover kan østrogener antagonisere GR-induktion af GILZ-genet [76]. Hvorvidt de regulatoriske mekanismer, der er impliceret i MR- og GR-ekspression eller deres coregulators-ekspression, kunne bidrage til fremkomsten af ​​en seksuel dimorfisme, skal endnu undersøges. Endelig, så vidt vi ved, har kun én undersøgelse rapporteret en seksuel dimorfi for kortikosteroidreceptorers ekspression i nyren [77].

6. Kønsforskelle i nyreudvikling og organogenese

Nyreorganogenese er en kompleks proces, der involverer tre på hinanden følgende strukturer, hvoraf kun den sidste, metanephros, vil give den definitive nyre [78]. Metanephros udvikler sig fra de kaudale nefrotomer startende fra 5. GW, og dens modning fortsætter indtil slutningen af ​​det første år af postnatale liv hos mennesker [65], med parallel modning af nefronerne og af de forskellige dele af opsamlingskanalerne [79 ]. Renal ontogeni starter ved vekselvirkningen mellem de mesenkymale celler i metanephros, som vil give de fremtidige nefrogene strukturer, og ureterknoppen, en epitelstruktur udviklet fra Wolffian-kanalen, hvorfra nyrernes opsamlingssystem vil udvikle sig ved successive dikotomier, iflg. klassisk forgrenende morfogenese [80]. Hver gren fra ureterknoppen er dækket af metanephric celler, som er progenitor stamceller, der er i stand til at differentiere til alle celletyper, der udgør glomeruli og nefroner [81]. Disse differentieringsmekanismer er mulige takket være en dialog mellem de to strukturer og den successive ekspression af forskellige signalveje [82,83], hvoraf nogle er epigenetisk reguleret [84] og dermed potentielt påvirket af uønskede hændelser, der opstår under graviditeten. Især Ang II, der virker på AT1R, medierer vækst og proliferation af nyretubuli og forgrenende morfogenese [85]. I modsætning hertil har AT2-receptoren (AT2R) i fostrets nyre anti-proliferative virkninger i de adrenomedullære interstitielle celler og virker til at mediere apoptose [86]. Alle disse processer er af afgørende betydning for at bestemme det endelige antal nefroner pr. nyre, som er direkte korreleret med nyrefunktionen i voksenalderen. Nefrogenese er i det væsentlige antenatal [87], mellem 5. og 36. GW, men mere specifikt mellem 17. og 32. GW, hvilket resulterer i et samlet antal nefroner hos mennesker mellem 300,000 og 1,1 millioner [88]. Fra undersøgelser udført på obduktioner eller donorens nyrer ved man, at der er seksuel dimorfi i nyremålinger i voksenalderen, både i absolutte værdier og i relative værdier i forhold til kropsoverfladearealet, med signifikant højere værdier hos mænd [89,90 ]. Dette indebærer, at antallet af totale nefroner kan være højere hos hanner end hos hunner, selvom dette ikke er blevet formelt bevist hos den menneskelige art. Interessant nok opstår denne seksuelle dimorfisme tidligt under nefrogenese, da der er fundet forskelle i nyrevolumen i ultralydsmålinger hos fosteret i tredje trimester af graviditeten, såvel som hos spædbørn op til 4 år [91-93]. På den anden side blev der ikke fundet seksuel dimorfi i form af nefrontal i neonatalperioden [94], men disse data er næppe blevet undersøgt på meget små kohorter. Renal ontogeni hos mus er relativt lig den menneskelige art, med rækkefølgen af ​​tre strukturer, pronephros fra den 8. drægtighedsdag (E8), mesonephros fra E9 og metanephros fra E11. Den største forskel er, at nefrogenesen hos den murine art fortsætter postnatalt indtil slutningen af ​​den første leveuge. Desuden eksisterer seksuel dimorfi i nyrevolumen ikke i den neonatale periode hos mus [95], hvilket muligvis er relateret til denne forsinkelse i erhvervelsen af ​​nye nefroner. Det forekommer dog signifikant, samtidig med histologiske strukturelle ændringer, startende fra den 50. levedag, dvs. efter pubertetens begyndelse hos mus [95]. En direkte effekt af testosteron på nyrevolumen er blevet påvist i musemodeller af unge kastrerede mænd, der er sekundært udsat for testosteron eller vehikel [96]. Den trofiske effekt af testosteron på organudvikling, herunder nyrerne, er også blevet påvist i humane kliniske studier [97]. Således kunne seksuel dimorfi i renal organogenese allerede i tredje trimester hos den menneskelige art relateres til testosteronsekretion fra mandlige fostre in utero [98]. Undersøgelser af prænatal eksponering for testosteron har vist, at den udviklende nyre er følsom over for testosteron [99], men dens betydning for nyreudviklingen under fysiologiske forhold hos fosteret, såvel som den molekylære interaktion mellem androgensignalvejen og andre signalveje impliceret i nefrogenese, mangler at blive yderligere påvist.

7. Særlige forhold ved mineralokortikoid- og glukokortikoidsignaler under nyreudvikling

Nyrerne er vigtige for vævsmål for kortikosteroidsignalveje og spiller en afgørende rolle i den neonatale periode. Humane nyfødte har nedsat natrium- og vandreabsorption i løbet af de første levemåneder, hvilket er relateret til delvis tubulær resistens over for aldosteron [65] ledsaget af høje plasmaaldosteronniveauer i løbet af de første levemåneder med progressiv normalisering til voksenværdier [10]. Vores gruppe har vist, at denne forbigående og delvise resistens over for aldosteron hos fuldbårne raske nyfødte er relateret til lav tubulær MR-ekspression ved fødslen, hvorimod MR er forbigående udtrykt i fostrets nyre mellem 14. og 24. GW [65]. Perinatal nedregulering af renal MR-ekspression er ikke specifik for nyren, da den også findes i andre mineralocorticoid-målvæv, såsom hjertet og hjernen, i modsætning til lungerne, hvor MR-ekspressionen opretholdes ved fødslen [100]. Interessant nok findes denne tidsmæssige og vævsspecifikke ekspression af mineralocorticoid-signalering både hos mus og mennesker, hvilket viser en velbevaret mekanisme, der kan have en afgørende rolle i tilpasningen fra akvatisk in utero-liv til jordlevende liv [65]. Denne variation i MR-ekspression er ikke relateret til høj aldosteronsekretion ved fødslen, da aldosteronsyntase, knockout-mus har den samme neonatale nedregulering af renal MR-ekspression [101]. Imidlertid følger alle andre spillere af mineralocorticoid-signalvejen det samme bifasiske udtryksmønster, såsom 11 HSD2 eller ENaC [65]. Interessant nok findes nedreguleringen af ​​11 HSD2 i nyrerne ikke i placenta, hvor dens ekspression er høj i prænatale perioden for at beskytte fosteret mod overdreven imprægnering af maternelle glukokortikoider [66]. Selvom mineralocorticoid-signalvejen er nedreguleret i den perinatale periode, påvises ekspressionen af ​​GR i renale tubulære celler, og plasmakortisolniveauer kan påvises i fysiologiske mængder hos nyfødte [66]. Da 11 HSD2 ikke detekteres, aktiveres den renale glukokortikoidvej og kan ikke reguleres, hvilket understøtter ideen om en ligevægt mellem mineralokortikoid og glukokortikoid signalveje i denne specifikke udviklingsperiode (figur 2). For at opsummere, er mineralokortikoid og glukokortikoid signalveje stramt reguleret under fosterlivet og udviser cykliske perioder med høj og lav aktivering, afhængigt af udviklingsstadiet. Mineralokortikoid-signalering falder forbigående omkring den perinatale periode, hvorimod glukokortikoid-sekretion er lav mellem 14 og 24 GW og øges eksponentielt før fødslen. Cyklisk imprægnering i mineralokortikoider og glukokortikoider ser ud til at være en del af tilpasningsprocessen til det ekstrauterine liv.

8. Seksuel dimorfi i ligevægten mellem renal mineralokortikoid og glukokortikoid signalering

Adskillige ikke-reproduktive biologiske processer har seksuel dimorf regulering. Blodtrykket er et af de mest velkendte, med en forskel på cirka 15 mmHg mellem systolisk blodtryk hos mænd og kvinder før overgangsalderen [102]. Dette højere systoliske blodtryk hos mænd er bevaret i alle pattedyr, hvilket tyder på velbevarede reguleringsmekanismer [103]. Hos voksne er en direkte effekt af testosteron på blodtryksniveauer blevet påvist i flere dyremodeller med kastration og testosteronsubstitutionsforsøg [104], hvorimod ovariektomi ikke havde nogen effekt på blodtrykket hos hunrotter [105]. Kønssteroider er kendt for at påvirke aktiviteten af ​​RAS hos voksne: testosteron fremmer virkningen af ​​Ang II via AT1R, hvorimod østrogen nedsætter AT1R/AT2R-forholdet, hvilket inducerer en anden modtagelighed for Ang II [103]. Vores gruppe observerede en køns- og organspecifik regulering af målgener for kortikosteroidsignaleringsvejen i voksne mus sammen med en højere ekspression af renal 11 HSD2 hos hunmus, hvilket fremmer selektiviteten af ​​aldosteron for dets receptor [77]. Denne øgede aktivering af mineralocorticoid-vejen hos kvinder øger ikke blodtrykket, men kunne være rettet mod en finere regulering af kaliumudskillelse af distale tubuli, som er en adaptiv mekanisme optimeret til maternal-føtal homeostase under graviditet [106]. Af særlig interesse har Zheng et al. rapporterede, at virkningerne af aldosteron på plasma K plus var forstærket hos kvinder sammenlignet med mænd. Disse forfattere viste, at begge østrogenreceptorer (ER og ER) bidrog til det østrogen-inducerede fald i plasma K plus og AT1R binding i ovariektomiserede hunrotter [107]. Data om det udviklende foster og nyfødte er mindre omfattende. Selvom der ikke er rapporteret forskel i CYP11B1- og CYP11B2-genekspressioner eller steroidkoncentrationer af aldosteron og cortisol/corticosteron mellem mandlige og kvindelige fostre under udvikling eller ved fødslen, er kønsspecifik MR og 11 HSD2-ekspression blevet påvist [77]. Vores gruppe rapporterede seksuel dimorfi i nyreekspression af MR og dets målgener i den perinatale periode, med en top i MR-, GR- og mRNA-ekspression af målgener ved 17,5 dages drægtighed hos hunmus, men ikke hos hanner. Disse data er i overensstemmelse med en tidligere undersøgelse af Codon et al., der viser en større aktivitet af 11 HSD2 i de kvindelige føtale nyrer ved 15 dages graviditet [108]. Det ser ud til, at hos mus fremmer ubalancen mellem MR- og GR-signalveje i nyrerne i den prænatale periode mineralocorticoid-signalering hos hunner. Dette kunne give en adaptiv fordel for kvinder, især i lungerne, hvilket muliggør resorption af lungevæske ved fødslen ved øget ekspression af ENaC [100]. Således kunne ekspressionsprofilen fundet hos mænd fortolkes som ugunstig og korreleret med den større sygelighed præsenteret af drenge ved fødslen, især med hensyn til respiratorisk tilpasning [101]. Desuden tyder dette på, at glukokortikoid-signalvejen fortrinsvis kan aktiveres hos mænd, som derefter kan være tilbøjelige til patologisk udviklingsprogrammering efter eksponering for stress eller glukokortikoider under graviditeten.

9. Konsekvenser i patofysiologi

I betragtning af ubalancen mellem glukokortikoid og mineralokortikoid signalveje mellem mænd og kvinder i den perinatale periode, er det muligt, at dette kan have en indvirkning under visse patofysiologiske forhold, med en højere modtagelighed for mænd for at udvikle langsigtede konsekvenser. Hypotesen "Udviklingsmæssige oprindelse af sundhed og sygdom" har forårsaget en genopblussen af ​​interesse for at forstå de faktorer, der regulerer fosterudviklingen. En række prænatale forstyrrelser kan være involveret i opståen af ​​sygdomme i voksenalderen, herunder hjerte-kar- og nyresygdomme. Vores hypotese håndhæves af eksistensen af ​​en kønsforskel i forekomsten af ​​kardiovaskulære sygdomme, såsom forhøjet blodtryk og hjertesvigt [109,110], som kan være konsekvensen af ​​tidlige perinatale hændelser [111].

Fostervækstbegrænsning

Hos mennesker forårsager overskydende maternelle glukokortikoider en føtal vækstbegrænsning og en højere risiko for hypertension senere i livet [112,113]. Undersøgelser (gennemgået i [114]) under anvendelse af dyremodeller (fåre-, muse- og rottemodeller) af føtal vækstrestriktion, såsom maternel glukokortikoid eksponering, maternel kalorie- eller proteinrestriktion og uteroplacental insufficiens, hvilket resulterer i enten en reduktion i 11 HSD2 placenta ekspression eller direkte føtal overeksponering for glukokortikoider [115] (muligvis inducerende en overaktivering af renal glukokortikoid signalvej) har identificeret ændringer i nyreudviklingen som værende et fællestræk. Interessant nok er der i mange dyremodeller for udviklingsprogrammering en seksuel dimorfi mellem hanner og hunner i tidspunktet for debut og sværhedsgraden af ​​sygdomsudfald. Faktisk påvirker den samme prænatale fornærmelse ikke altid mænd og kvinder på samme måde eller i samme grad [114]. Dannelsen af ​​en lav nefronbegavelse kan resultere i nedsat nyrefunktion og kan igen bidrage til sygdom. Disse dyremodeller udvikler programmeret hypertension delvist på grund af ændret nyreudvikling, hvilket resulterer i en permanent reduktion i afkoms nefronbegavelse [116]. Hos mennesker er antallet af nefroner korreleret med fødselsvægten, med en estimeret tilvækst på ca. 237.426 nefroner pr. kilogram ekstra fødselsvægt, men det er mere markant hos mænd [117], hvilket kan føre til en differentiel udviklingsprogrammering af hypertension mellem hanner og hunner. Det er vigtigt, at perioden med nefrogenese varierer mellem arter, hvor mennesker og får fuldfører nefrondannelse før fødslen, mens gnavere fortsætter denne udviklingsproces efter fødslen [116]. Dette betyder, at både det prænatale og postnatale miljø kan påvirke nefronbegavelsen i musen. Bortset fra nefronbegavelse er modifikationer i ekspressionen af ​​forskellige spillere af kortikosteroidsignalvejene blevet påvist i disse modeller [114], som ikke altid er i forbindelse med en reduktion i nefronantal, hvilket tyder på, at andre mekanismer er impliceret i udviklingsprogrammering af forhøjet blodtryk [118]. AT1R og AT2R, som udtrykkes i nyrerne tidligt under graviditeten, har et seksuelt dimorf ændret udtryk i dyremodeller af overdreven glukokortikoid føtal imprægnering, hvilket sædvanligvis resulterer i en øget ekspression af AT1R hos mænd, afhængigt af tidspunktet for den prænatale fornærmelse [114 ]. Foreløbige resultater fra vores gruppe tyder også på et nedsat udtryk i renal MR-ekspression under perinatal glukokortikoid overeksponering med udvikling af tidlig hypertension, især hos mænd.

• Præmaturitet

For tidlig fødsel er forbundet med øget risiko for dødelighed og morbiditet [119]. Undersøgelser af præmature spædbørn har vist, at mænd har højere risiko for sygeligheder, herunder respiratorisk distress-syndrom, sepsis, bronkopulmonal dysplasi og intraventrikulær blødning end kvinder [120] og langsigtede neurologiske konsekvenser [121]. Derudover har tidligere præmature børn en højere risiko for at udvikle tidlig hypertension i voksenlivet [122], især for præmature drenge [123]. Disse kønsforskelle er ikke forbundet med variabilitet i HPA-aksefunktion [33], men de kan være i relation til en højere følsomhed over for administration af prænatale kortikosteroider hos drenge [124]. I en model af lipopolysaccharid-induceret præmaturitet, genereret af vores gruppe, observerede vi, at tidligere præmature mænd udvikler signifikant hypertension i voksenalderen [125]. Denne hypertension er forbundet med tidlige ændringer i ekspressionen af ​​forskellige spillere af kortikosteroidsignalvejen i den neonatale periode. Præmature mus udviste faktisk en meget stærk organspecifik nyreaktivering af ekspressionen af ​​kortikosteroidmålgener (ENac, Sgk1 og Girlz), hvilket står i kontrast til et signifikant fald i renal MR-ekspression. Dette tyder på GR-aktivering af glukokortikoider, som kan programmere nyrefunktionelle eller molekylære ændringer, hvilket fører til hypertension i voksenalderen. Udviklingsprogrammeringen af ​​hypertension er blevet beskrevet af Barker et al. [126], og de påberåbte mekanismer var hovedsageligt nefronbegavelse, hvilket førte til kompenserende hyperfiltrering af eksisterende nefroner med glomerulosklerose og proteinuri i voksenalderen [127]. Få undersøgelser har vist seksuel dimorfi i denne præmatur-inducerede nefronreduktion hos mennesker, men ingen forskelle var blevet påvist i mus [128]. I vores model udviklede tidligere for tidlige hanmus hypertension, uafhængigt af nefrontalsreduktion i voksenalderen, hvilket tyder på andre involverede patofysiologiske mekanismer. Derudover foreslog en undersøgelse i mennesker, at programmeringen af ​​hypertension kunne overføres til børn af tidligere præmature spædbørn; dog tillod den lille stikprøvestørrelse ikke at skelne mellem en seksuel dimorfi [129]. I vores musemodel identificerede vi overførsel af blodtryksdysregulering til efterfølgende generationer fra præmature nyfødte op til tredje generation. Interessant nok blev denne vaskulære anomali kun overført hos mænd i anden og tredje generation, hvilket er forbundet med en signifikant stigning i ekspression af kortikosteroidmålgenet Girlz og en global hypomethylering af dets promotor [125]. Denne undersøgelse viser, at en disposition for arteriel hypertension kunne programmeres epigenetisk hos mænd af hændelser, der fandt sted i den perinatale periode i tidligere generationer gennem seksuelt dimorf negativ aktivering af kortikosteroidsignalvejen.

• Forbigående

Pseudo-hypoaldosteronisme I den tidlige postnatale periode kan renal mineralokortikoid og glukokortikoid ubalance også udfordres af urinvejsinfektion. Faktisk, i tilfælde af øvre urinvejsinfektion (pyelonefritis) med eller uden underliggende uropati, kan en forbigående, ikke-fysiologisk pseudo-hypoaldosteronisme forekomme [130]. Det resulterer i hyponatriæmi, hyperkaliæmi, metabolisk acidose og alvorlig dehydrering med stort natriumtab i urinen, hvilket kræver natriumtilskud i den akutte fase. Forbigående pseudo-hypoaldosteronisme har den særlige karakter, at den hovedsageligt forekommer hos spædbørn under 3 måneder i forhold til det lave renale MR-ekspression i denne udviklingsperiode [65] og i 88 procent af tilfældene hos mænd [130]. Patofysiologien kan være relateret til inflammation (gennem aktivering af NF-KB-faktor), som yderligere nedregulerer MR-ekspression og aktivering [131]. Da MR-ekspression er lavere hos mænd i den perinatale periode [77], virker de mere følsomme over for et fald i dets udtryk. Derudover kan stigningen i glukokortikoidsekretion induceret af inflammation udløse en overaktivering af renal GR hos mænd (som har lavere 11 HSD2-niveauer) og inducere alternative bivirkninger. Generelt kan tidlige perinatale hændelser, der vil udfordre de renale kortikosteroidsignalveje, udløse kortsigtede og langsigtede konsekvenser på en kønsafhængig måde. Figur 3 opsummerer en sådan nyrekortikosteroidubalance mellem biologiske køn og relaterede lidelser gennem udviklingen.

10. Konklusioner

Sammenfattende sigtede denne gennemgang på at demonstrere eksistensen af ​​et tidsmæssigt vindue under nyreudviklingen med en specifik og tidsmæssig ubalance i glukokortikoid og mineralokortikoid signalaktivering sammen med en seksuel dimorf regulering. Denne kønsdifferentielle udtryk og aktivering af nyrekortikosteroidsignaleringsveje hos pattedyrsfosteret og nyfødte, bevaret blandt arter, synes at favorisere mineralokortikoidsignalering hos hunner og glukokortikoidsignalering hos mænd. Disse forskelle kan skyldes direkte eller indirekte virkninger af kønssteroider; andre mekanismer vil dog sandsynligvis være på spil. Dechifrering af sådanne reguleringsmekanismer kan kaste lys over kortsigtede og langsigtede patofysiologiske konsekvenser, markant for mænd, og bidrage til at forbedre forebyggelsen og håndteringen af ​​kønsdimorfe sygdomme såsom tidlig hypertension.

1 Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, CEDEX, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, Frankrig; margaux.laulhe@universite-paris-saclay.fr (ML);laurence.dumeige@aphp.fr (LD); thi-an.vu@universite-paris-saclay.fr (TAV);imene.hani@universite-paris-saclay.fr (IH); eric.pussard@aphp.fr (EP);marc.lombes@universite-paris-saclay.fr (ML); say.viengchareun@universite-paris-saclay.fr (SV)

2 Pædiatrisk endokrinologisk afdeling, Hôpital Universitaire Robert Debre, Frankrig & Université de Paris, 75019 Paris, Frankrig

3 Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital de Bicêtre, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, Frankrig

Referencer

1. Seccia, TM; Caroccia, B.; Gomez-Sanchez, EP; Gomez-Sanchez, CE; Rossi, GP Biologien af ​​normal zone glomerulosa og aldosteron-producerende adenom: patologiske implikationer. Endocr. Rev. 2018, 39, 1029-1056.

2. Miller, WL Steroidogenese: ubesvarede spørgsmål. Trends Endocrinol. Metab. 2017, 28, 771-793.

3. Lefebvre, H.; Duparc, C.; Naccache, A.; Lopez, A.-G.; Castanet, M.; Louiset, E. Parakrin regulering af aldosteronsekretion under fysiologiske og patofysiologiske tilstande. Vitam. Horm. 2019, 109, 303-339.

4. Wils, J.; Duparc, C.; Cailleux, A.-F.; Lopez, A.-G.; Guiheneuf, C.; Boutelet, I.; Boyer, H.-G.; Dubessy, C.; Cherifi, S.; Cauliez, B.; et al. Neuropeptidstoffet P regulerer aldosteronsekretion i menneskelige binyrer. Nat. Commun. 2020, 11, 2673.

5. MacKenzie, SM; van Kralingen, JC; Davies, E. Regulering af aldosteronsekretion. Vitam. Horm. 2019, 109, 241-263.

6. Clark, BJ ACTH Action on StAR Biology. Foran. Neurosci. 2016, 10, 547.

7. Melau, C.; Nielsen, JE; Frederiksen, H.; Kilcoyne, K.; Perlman, S.; Lundvall, L.; Langhoff Thuesen, L.; Juul Hare, K.; Andersson, A.-M.; Mitchell, RT; et al. Karakterisering af human adrenal steroidogenese under fosterudvikling. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2019, 104, 1802-1812.

8. Naccache, A.; Louiset, E.; Duparc, C.; Laquerriere, A.; Patrier, S.; Renouf, S.; Gomez-Sanchez, CE; Mukai, K.; Lefebvre, H.; Castanet, M. Temporal og rumlig fordeling af mastceller og steroidogene enzymer i den menneskelige føtale binyre. Mol. Celle. Endokrinol. 2016, 434, 69-80.

9. Johnston, ZC; Bellingham, M.; Filis, P.; Soffientini, U.; Hough, D.; Bhattacharya, S.; Simard, M.; Hammond, GL; King, P.; O'Shaughnessy, PJ; et al. Den menneskelige føtale binyre producerer kortisol, men ingen påviselig aldosteron i hele andet trimester. BMC Med. 2018, 16, 23.

10. Martinerie, L.; Pussard, E.; Yousef, N.; Cosson, C.; Lema, I.; Husseini, K.; Mur, S.; Lombes, M.; Boileau, P. Aldosteron-signaldefekt forværrer natriumspild hos meget præmature nyfødte: Premaldo-undersøgelsen. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2015, 100, 4074-4081.

11. Ishimoto, H.; Jaffe, RB Udvikling og funktion af den menneskelige føtale binyrebark: En nøglekomponent i den føto-placentale enhed. Endocr. Rev. 2011, 32, 317-355.

12. Abdel Mohsen, AH; Taha, G.; Kamel, BA; Maksood, MA Evaluering af aldosteronudskillelse hos spædbørn med meget lav fødselsvægt. Saudi J. Nyre Dis. Transpl. 2016, 27, 726-732.

13. Viengchareun, S.; Le Menuet, D.; Martinerie, L.; Munier, M.; Pascual-Le Tallec, L.; Lombes, M. Mineralokortikoidreceptoren: Indsigt i dens molekylære og (pato)fysiologiske biologi. Nucl. Recept. Signal. 2007, 5, e012.

14. Ventilator, YS; Eddy, RL; Byers, MG; Haley, LL; Henry, WM; Nowak, NJ; Viser, TB Det humane mineralokortikoidreceptorgen (MLR) er placeret på kromosom 4 ved Q31.2. Cytogenet. Cellegenet. 1989, 52, 83-84.

15. Morrison, N.; Harrap, SB; Ariza, JL; Boyd, E.; Connor, JM Regional kromosomal tildeling af det humane mineralocorticoid-receptorgen til 4q31.1. Hum. Genet. 1990, 85, 130-132.

16. Zennaro, MC; Keightley, MC; Kotelevtsev, Y.; Conway, GS; Soubrier, F.; Fuller, PJ Human Mineralocorticoid Receptor Genomisk struktur og identifikation af udtrykte isoformer. J. Biol. Chem. 1995, 270, 21016-21020.

17. Lema, I.; Amazit, L.; Lambert, K.; Fagart, J.; Blanchard, A.; Lombes, M.; Corradi, N.; Viengchareun, S. HuR-afhængig redigering af en ny mineralokortikoid-receptorsplejsningsvariant afslører en osmoregulatorisk sløjfe for natriumhomeostase. Sci. Rep. 2017, 7, 4835.

18. Zennaro, MC; Souque, A.; Viengchareun, S.; Poisson, E.; Lombes, M. En ny human MR-splejsningsvariant er en ligand-uafhængig transaktivator, der modulerer kortikosteroidvirkning. Mol. Endokrinol. 2001, 15, 1586-1598.

19. Pascual-Le Tallec, L.; Demange, C.; Lombes, M. Humane mineralokortikoidreceptorer A og B Proteinformer produceret af alternative oversættelsessteder viser forskellige transkriptionelle aktiviteter. Eur. J. Endocrinol. 2004, 150, 585-590.

20. Zennaro, MC; Le Menuet, D.; Lombes, M. Karakterisering af det humane mineralokortikoidreceptorgen 5/-regulerende region: Evidens for differentiel hormonregulering af to alternative promotorer via ikke-klassiske mekanismer. Mol. Endokrinol. 1996, 10, 1549-1560.