FXR's rolle i nyrefysiologi og nyresygdomme Ⅱ

5. FXR og nyrefysiologi

Detnyreer ansvarlig for udskillelsen af ​​urin, hvilket tillader toksiner, metaboliske affaldsprodukter og overskydende ioner at blive udskilt, samtidig med at essentielle stoffer bevares i blodet og regulerer adskillige kropssystemer såsom intra- og ekstracellulær volumenstatus, syre-basestatus, calcium og fosfat stofskifte eller erytropoiese. Det producerer også renin til blodtryksregulering og udtrykker 1 hydroxylase til omdannelse af D-vitamin til dets aktive form. Hver dag producerer et voksent menneske∼1,5 L urin på trods af, at 180 L væske filtreres gennem den glomerulære basalmembran. Ca. 99% af glomerulært filtrat reabsorberes konstitutivt langs successive segmenter af nefronen. I nyremarv-samlende duct-celler (MCD'er) er vandtransporten tæt reguleret af arginin vasopressin (AVP), et cirkulerende hormon også kendt som antidiuretisk hormon (ADH). Dehydrering forårsager et fald i væskevolumen og en stigning i blodosmolalitet, og denne vandbegrænsede tilstand fremmerfrigivelse af hypothalamus AVPind i blodet. AVP stimulerer vandgenoptagelsen inyrevedøget genekspressionog apikale membranmålretning af aquaporin 2 (AQP2) [83]. 

KLIK HER FOR AT FÅ CISTANCHE TIL CKD-BEHANDLINGER

FXR er bredt udtrykt i alle segmenter afnyretubuli, med relativt højere udtryk i de proksimale tubuli og tykke ascenderende lemmer, efterfulgt af de distale tubuli, tynde nedadgående lemmer og samlekanaler. FXR spiller en kritisk rolle i reguleringen af ​​urinvolumen, og dets aktivering øger urinkoncentrationskapaciteten, hovedsageligt ved at opregulere dets målgen AQP2-ekspression i opsamlingskanalerne [84]. Nyremarven er et unikt væv, hvori residerende celler inklusive MCD'er udsættes for det barske hypertoniske og hypoxiske miljø og skal overleve betydelige stigninger i NaCl- og urinstofkoncentrationer under antidiurese. FXR kan lindre hypertonisk apoptose af MCD'er ved at aktivere tonicitetsresponsforstærker-bindende protein (TonEBP) og dets målgen, crystallin zeta (CRYZ) [85,86]. Det er rapporteret, at deletion af transkriptionsfaktor hepatocyt nuklear faktor-1 (HNF-1) i musens nyreopsamlingskanaler (CD'er) inducerede polyuri og polydipsi. Chromatin-immunpræcipitation og sekventeringseksperimenter afslørede HNF-1-binding til FXR-genpromotoren. Denne undersøgelse afslørede en ny transkriptionel regulator af FXR til opretholdelse af urinkoncentration [87]. Disse undersøgelser har vist, at FXR spiller en kritisk rolle i urinkoncentrationen ved at øge vandreabsorptionen og fremme overlevelsen af ​​MCD'er i en dehydreret tilstand. Derudover kan FXR være et potentielt mål for behandling af sygdomme som hepatorenalt syndrom og kolestase, som har høje cirkulerende galdesyreniveauer.

Adskillige undersøgelser viste, at galdesyretransportører blev udtrykt i nyrerne. Galdesyrer reabsorberes af ASBT i den apikale membran af proksimale tubulære celler og udskilles af MRP2 og MRP4 i den apikale membran og OST /OST i den basolaterale membran, mens MRP3 ikke udtrykkes til et signifikant niveau i musenyre [88]. Aktiveringen af ​​renal FXR fremmer galdesyreudskillelse fra urin ved at øge ekspressionen af ​​MRP4 i de apikale membraner [89] og OST /OST i den basolaterale membran [90]. FXR har ringe effekt på renal MRP2 og ASBT [88,90,91]. Disse observationer antydede, at FXR i nyrerne kan bidrage til udskillelse af galdesyre i urinen, især under kolestase.

Detnyrespiller en central rolle i blodtryksreguleringen ved at forårsage vasokonstriktion og kontrollere cirkulerende blodvolumen. Zhu et al. rapporterede, at FXR-agonister i musens nyre-opsamlingskanalceller mIMCD-K2 fremmede NO-produktion ved at øge ekspressionen af ​​neuronal nitrogenoxidsyntase (nNOS) og inducerbar nitrogenoxidsyntase (iNOS), hvorimod denne effekt blev formindsket af FXR-knockdown [92] . Derudover undersøgte de også den anti-hypertensive effekt af renal FXR på en hypertension musemodel induceret af 20% fructose i drikkevand med 4% natriumchlorid i kosten (HFS) i 8 uger. De fandt, at renal FXR-overekspression signifikant svækkede hypertension og øgede renale NO-niveauer. Desuden svækkede chenodeoxycholsyre (CDCA), en naturlig ligand af FXR, forhøjet blodtryk i spontant hypertensive rotter (SHR), delvist ved at stimulere endotelial nitrogenoxidsyntase (eNOS) ekspression [93,94]. Disse resultater understøtter den potentielle rolle af FXR i reguleringen af ​​blodtryk og udviklingen af ​​behandling for hypertension (figur 2).

Figur 2. FXR og nyrefysiologi. (1) FXR-aktivering fremmer vandreabsorption i nyrernes opsamlingskanal ved at opregulere AQP2-ekspression. (2) FXR fremmer elimineringen af ​​galdesyrer fra nyrerne ved at fremme MRP4 i den apikale membran og OST /OST i den basolaterale membran. (3) FXR øger ekspressionen af ​​TonEBP og CRYZ for at fremme overlevelsen af ​​den renale opsamlingskanal under hyperosmotisk stress. (4) FXR fremmer produktionen af ​​NO ved at øge ekspressionen af ​​nNOS og iNOS i nyrerne. ⊕ angiver stimulation. den grønne pil angiver opregulering.

6. FXR og nyresygdomme

6.1. Akut nyreskade

Spidsnyreskadeer et syndrom karakteriseret ved hurtigt tab af nyreudskillelsesfunktion, sædvanligvis diagnosticeret ved akkumulering af slutprodukter af nitrogenmetabolisme (urea og kreatinin) eller nedsat urinproduktion. Klassificering af AKI omfatter præ-renal, indre ogpost-renal nyreskade. Nuværende modeller af AKI kan induceres af iskæmi-reperfusion (præ-renalakut nyreskade), injektion af lægemidler, toksiner eller endogene toksiner såsom cisplatin og triptolid (iboende akut nyreskade) og ureteral obstruktion (post-renal)akut nyreskade) [95]. FXR spiller en vigtig rolle ved forskellige typer af akut nyreskade.

Inyreiskæmi-reperfusion (I/R)-skade musemodeller, OCA og GW4064 kan forbedre nyrestruktur- og funktionsskade, mindske inflammation og apoptose og dæmpe renal oxidativ og ER-stress. I primære dyrkede mus nyreproksimale tubulære celler resulterede FXR-aktivering i markant reduceret oxidativ stress, mitokondriel skade og ER-stress som reaktion på hypoxi [96]. OCA forhindrede også den efterfølgende progression af AKI til kronisk nyresygdom (CKD) ved at lindre glomerulosklerose og interstitiel fibrose [96,97]. Desuden kan alisol B 23-acetat (ABA), en vigtig aktiv triter-periode ekstraheret fra det melismatiske rhizom, aktivere FXR og forbedre nyrefunktionen, reducere renal tubulær apoptose ved at lindre oxidativt stress og undertrykke ekspression af inflammatorisk faktor [98]. Kim et al. fandt, at FXR-mangelmus udviste øget nyreapoptose og autofagi sammenlignet med vildtypemus. I mellemtiden, i HK2-celler (humane renale proksimale tubulære epitelceller), hæmmede behandling med GW4064 og OCA hypoxi-induceret autofagi [97]. Kontroversielt er det rapporteret, at FXR-deficiente mus har mindre nyredysfunktion, med signifikant lavere niveauer af Cr og BUN sammenlignet med vildtype mus efter I/R-skade. FXR-mangel svækket I/R (hypoxi i 24 timer efterfulgt af 6 timers reoxygenering)-induceret apoptose i HK2-celler ved at øge PI3k/Akt-medieret Bad-phosphorylering [99]. Baseret på disse undersøgelser er virkningerne af FXR på I/R i reduceret nyreskade og celleapoptose inkonklusive, og der er behov for mere dokumentation. AKI induceret af I/R involverer flere mekanismer, herunder renale tubulære epitelceller og immun/inflammatoriske celler. En cellespecifik knockout ville hjælpe med at belyse FXR's rolle ved nyre-I/R-skade.

I cisplatin-induceret AKI forværrede knockout af FXR-genet nyreskade, hvis mekanisme kan være relateret til inhibering af autofagi og fremme af apoptose [100]. I mellemtiden beskytter OCA mod cisplatin-induceret inflammation, apoptose og fibrose i nyrerne ved at regulere small heterodimer partner (SHP) [101]. Ud over de vigtige roller som apoptose og autofagi iakut nyreskade, har nyere undersøgelser vist, at ferroptose også er involveret i dens forekomst. I cisplatin-induceret AKI faldt ekspressionen af ​​FXR og GPX4 (den centrale regulator af ferroptosis), mens lipidperoxidation steg. FXR-agonist GW4064 beskyttet mod cisplatin-induceret akut nyreskade ved at regulere transkriptionen af ​​ferroptose-relaterede gener [102]. Nuværende undersøgelser viste, at FXR-agonist GW4064 reducerede renal lipidaflejring ved at øge fedtsyreoxidationen via PPAR, og derved forbedre cisplatin-induceret akut nyreskade [77]. Andre undersøgelser rapporterede, at OCA-forbehandling lindrede LPS-induceret nyredysfunktion og patologisk skade ved at undertrykke inflammation og oxidation [103]. Dioscin, et naturligt saponin afledt af forskellige urter, fungerede som en ny og potent FXR-agonist, som undertrykte inflammation og oxidativt stress mod doxorubicin-induceret nefrotoksicitet [104]. Derfor tilbyder FXR et lovende terapeutisk mål for lægemiddelinduceret AKI.

6.2. Kronisk nyresygdom

Kronisk nyresygdom er defineret som nyreskade eller glomerulær filtrationshastighed (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2 i 3 måneder eller mere, uanset årsag. En progressiv sygdom uden helbredelse og høj morbiditet og dødelighed, kronisk nyresygdom er almindelig i den almindelige voksne befolkning, især hos personer med diabetes og hypertension [105].

Diabetisk nyresygdomer den førende årsag til CKD på verdensplan [106]. Det er karakteriseret ved glomerulær hypertrofi, mesangial ekspansion, tubulointerstitiel fibrose ogbetændelseglomerulosklerose,nyrefibroseog podocyttab [107]. FXR er markant nedsat i både glomeruli og tubuli i humane nyrer med diabetisk nyresygdom [108]. Hos db/db-mus med type 2-diabetes svækkede FXR-agonist GW4064 eller INT-767 podocytskade, glomerulosklerose, mesangial ekspansion og tubulointerstitiel fibrose ved at nedregulere de pro-fibrotiske og pro-inflammatoriske gener. De svækkede også signifikant abnorm lipidmetabolisme ved at reducere genekspressionen relateret til syntesen af ​​fedtsyrer såsom SREBP-1, mens de øgede ekspressionen af ​​ABCA-1, en modulator for kolesterol efflux [74.109.110]. Derudover lindrede tauroursodeoxycholsyre (TUDCA) og WAY-362450 (FXR-450/XL335) - begge potente FXR-agonister - glomerulær og tubulær skade ved at reducere serum-TG-niveauer og hæmme ER-stress hos db/db-mus [11]. I db/db-mus forbedrede GW4064 desuden progressionen af ​​diabetisk nefropati ved at nedregulere visfatinekspression, som er et nyligt opdaget adipocytokin, der har vist sig at have en vigtig rolle i patogenesen af ​​diabetisk nyresygdom [113]. OCA forbedrede også nyreskade ved at reducere proteinuri, glomerulosklerose og tubulointerstitiel fibrose hos mus med type 1-diabetes [114]. FXR-aktivering dæmpede tacrolimus-induceret diabetes mellitus ved at hæmme gluconeogenese og fremme glucoseoptagelsen af ​​renal cortex proksimale tubuli-epitelceller på en PGC1 /FOXO1-afhængig måde [115]. Sammenfattende kan FXR-agonister forhindre diabetisk nyresygdom ved at forbedre renal lipidakkumulering, glukosemetabolismeforstyrrelser, inflammation og fibrose.

Fedme-relateret nyresygdom er forbundet med strukturelle og funktionelle ændringer i forskellige typer af nyreceller, herunder mesangiale celler, podocytter og proksimale tubulære celler. Fedme er blevet en verdensomspændende epidemi og er en uafhængig risikofaktor for udvikling og progression af CKD. Renal lipidmetabolismeforstyrrelse er hovedtræk ved fedme-relateret nyresygdom. Hos mus med diæt-induceret fedme forhindrede INT-767 og OCA abnorm nyrelipidmetabolisme, mitokondriel dysfunktion, oxidativt stress, inflammation og fibrose [74,116]. Transchalcone er en flavonoid-precursor, der aktiverede FXR, signifikant hæmmede HFD-induceret nedsat insulinfølsomhed og øgede ekspressionsniveauer af SREBP-1c, FAS, MAD-3 og NGAL og derved fungerede som et nyrebeskyttende middel [75]. Derudover er afkom af overvægtige mødre mere tilbøjelige til at udvikle nedsat glukosetolerance og CKD med tilhørende nedregulering af renal FXR-ekspression og opregulering af monocyt kemoattraktant protein-1 (MCP-1) og transformerende vækstfaktor-1 (TGF-1) [117]. Hos fructose-fodrede Wistar-rotter kan fodring med højt fructose forårsage lipid-nefrotoksicitet gennem nedreguleret FXR, men FXR-agonist CDCA modulerede nyrelipidmetabolisme, nedsat proteinuri, forbedret nyrefibrose, inflammation og oxidativt stress [118]. Hos uni-nephrektomiserede overvægtige mus svækkede OCA nyreskade, nyrelipidakkumulering, apoptose og lipidperoxidation [119]. Aktivering af FXR kan således være en ny strategi til behandling af fedme-associeret nyresygdom.

Obstruktiv nyresygdom simuleres typisk via ureteral obstruktion (UUO) i dyremodeller, hvilket forårsager nyrefibrose, en fælles vej for de fleste kroniske nyresygdomme til at udvikle sig til nyresvigt i slutstadiet. I UUO-mus beskyttede FXR-agonister mod nyrefibrose og nedregulerede Smad3-ekspression, som er et kritisk signalprotein i nyrefibrose [120]. Derudover undertrykte aktiveringen af ​​FXR nyrefibrose ved at hæmme phosphoryleringen af ​​Tyr416-Src (proto-onkogen tyrosin-proteinkinase) og øge Ser127-phosphorylering og cytosolisk akkumulering af ja-associeret protein (YAP) [121]. En anden FXR-agonist, EDP-305, reducerede også interstitiel nyrefibrose ved at øge hæmmende YAP-phosphorylering i UUO-mus [122]. Derfor er målretning af FXR beskyttet mod nyrefibrose i en ureteral obstruktionsdyremodel

Hepatorenalt syndrom (HRS) er den mest signifikante hepatorenale lidelse, der forekommer hos patienter med fremskreden cirrhose. I en rottemodel af HRS induceret af galdegangeligering i 6 uger normaliserede OCA-behandling signifikant portal hypertension, glomerulær filtrationshastighed, urinproduktion, renal blodgennemstrømning, nedsat ascites, renal vaskulær modstand, serumkreatinin og frigivelsen af ​​renale tubulære skadesmarkører , herunder urin-neutrofil gelatinase-associeret lipocalin (uNGAL) og nyreskade molekyler-1 (uKim-1) gennem hæmning af renal 8-iso-PGF2-produktion og nedregulering af COX-TXA2-vejen [123]. NAFLD og NASH er også forbundet med en øget risiko for kronisk nyresygdom (CKD), mens Vonafexor, en FXR-agonist, der udvikles til patienter med NASH, ikke kun kan forbedre leverfedtaflejring, men også kan øge glomerulær filtrationshastighed og derved forbedre nyrefunktionen [124].

Nyrecellekarcinom (RCC) er den mest almindelige type nyrekræft [125]. Nogle undersøgelser har fundet ud af, at FXR spiller forskellige roller i normale celler og tumorceller. I HK-2-celler stimulerede FXR celledifferentiering ved at sænke Oct3/4-niveauet [126-129], som er en celledifferentieringsmarkør, men havde ingen effekt på differentieringen af ​​renale adenokarcinomceller. Kontroversielt stimulerede FXR også cellevæksten af ​​renale adenokarcinomceller ved at nedregulere cyclin-afhængige kinase (CDK)-hæmmere p16/INK4a og p21/Cip1, men havde ingen effekt i den normale nyrecelle-afledte cellelinje [130]. For nylig afslørede en kohorte af voksne clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) patienter, at FXR-aktivering hæmmer progressionen af ​​ccRCC [131]. FXR's rolle i renal neoplasi kræver yderligere undersøgelse (figur 3).

Figur 3. FXR og nyresygdomme. Aktiveringen af ​​FXR dæmper forskellige nyresygdomme, såsom akut nyreskade, diabetisk nyresygdom, fedme-relateret nyresygdom og hepatorenalt syndrom, ved at hæmme flere celledødstilstande af renalt tubulært epitel, herunder apoptotisk, autofagi og ferroptose, lindrende, oxidativ i stress og fibrose og forbedring af unormalt glukose- og lipidmetabolisme. FXR's rolle i renal neoplasi er lidt uklar og er ikke inkluderet i denne figur. indikerer hæmning.

7. Konklusion og Outlook

FXR spiller en afgørende rolle i regulering af galdesyremetabolisme, kolesterolhomeostase, glukose- og lipidmetabolisme. Nye beviser viser, at FXR-agonister er funktionelle for metabolisk syndrom og betragtes som potentielle terapeutiske midler. FXR er bredt udtrykt i nyrerne. Under fysiologiske forhold spiller det en vigtig rolle i urinkoncentrationen ved at fremme vandreabsorption og celleoverlevelse under hyperosmotisk stress. Under patologiske forhold dæmper FXR apoptose, autofagi og ferroptose af tubulære epitelceller, dæmper unormal glukose- og lipidmetabolisme og forbedrer inflammation, oxidativt stress, ER-stress og fibrose i forskellige nyresygdomme. Målretning af FXR har således store anvendelsesmuligheder i behandlingen af ​​forskellige nyresygdomme. Der er dog lidt kendt om de mekanismer, hvorved de forskellige FXR-isoformer regulerer specifikke gener, og hvordan ekspressionen af ​​disse målgener påvirker forekomsten og udviklingen af ​​sygdomme. Desuden er nyren et kompliceret organ, der består af flere celletyper; de cellespecifikke funktioner af FXR skal også belyses i fremtiden.

Referencer

1. Schulman, IG Nukleare receptorer som lægemiddelmål for metabolisk sygdom. Adv. Drug Deliv. Rev. 2010, 62, 1307-1315. [CrossRef] [PubMed]

2. Seol, W.; Choi, HS; Moore, DD Isolering af proteiner, der interagerer specifikt med retinoid X-receptoren: To nye forældreløse receptorer. Mol. Endokrinol. 1995, 9, 72-85. [CrossRef] [PubMed]

3. Forman, BM; Goode, E.; Chen, J.; Oro, AE; Bradley, DJ; Perlmann, T.; Noonan, DJ; Burka, LT; McMorris, T.; Lamph, WW; et al. Identifikation af en nuklear receptor, der aktiveres af farnesol-metabolitter. Cell 1995, 81, 687-693. [CrossRef] [PubMed]

4. Boesjes, M.; Bloks, VW; Hageman, J.; Bos, T.; van Dijk, TH; Havinga, R.; Wolters, H.; Jonker, JW; Kuipers, F.; Groen, AK Hepatisk Farnesoid X-receptor isoformer 2 og 4 differentielt modulerer galdesalt og lipoproteinmetabolisme i mus. PLoS ONE 2014, 9, e115028. [CrossRef] [PubMed]

5. Zhang, ZD; Cayting, P.; Weinstock, G.; Gerstein, M. Analyse af Nuklear Receptor Pseudogenes i hvirveldyr: Hvordan de tavse fortæller deres historier. Mol. Biol. Evol. 2007, 25, 131-143. [CrossRef]

6. Mustonen, E.-K.; Lee, SM; Nieß, H.; Schwab, M.; Pantsar, T.; Burk, O. Identifikation og karakterisering af nye splejsningsvarianter af human farnesoid X-receptor. Arch. Biochem. Biofys. 2021, 705, 108893. [CrossRef]

7. Otte, K.; Kranz, H.; Kober, I.; Thompson, P.; Hoefer, M.; Haubold, B.; Remmel, B.; Voss, H.; Kaiser, C.; Albers, M.; et al. Identifikation af farnesoid X receptor beta som en ny pattedyrs nuklear receptor sensing lanosterol. Mol. Celle. Biol. 2003, 23, 864–872. [CrossRef]

8. Zhang, Y.; Kast-Woelbern, HR; Edwards, PA Naturlige strukturelle varianter af den nukleare receptor Farnesoid X-receptor påvirker transkriptionel aktivering. J. Biol. Chem. 2003, 278, 104-110. [CrossRef]

9. Lien, F.; Berthier, A.; Bouchaert, E.; Gheeraert, C.; Alexandre, J.; Porez, G.; Prawitt, J.; Dehondt, H.; Ploton, M.; Colin, S.; et al. Metformin interfererer med galdesyrehomeostase gennem AMPK-FXR krydstale. J. Clin. Undersøg. 2014, 124, 1037-1051. [CrossRef]

10. Anbalagan, M.; Huderson, B.; Murphy, L.; Rowan, BG Post-translationelle modifikationer af nukleare receptorer og menneskelig sygdom. Nucl. Recept. Signal. 2012, 10, e001. [CrossRef]

x11. Zhang, Y.; Castellani, LW; Sinal, CJ; Gonzalez, FJ; Edwards, PA Peroxisomproliferator-aktiveret receptor-gamma coactivator 1alpha (PGC-1alpha) regulerer triglyceridmetabolisme ved aktivering af den nukleare receptor FXR. Genes Dev. 2004, 18, 157-169. [CrossRef] [PubMed]

12. Gineste, R.; Sirvent, A.; Paumelle, R.; Helleboid, S.; Aquilina, A.; Darteil, R.; Hum, DW; Fruchart, J.-C.; Staels, B. Fosforylering af Farnesoid X-receptor ved proteinkinase C fremmer dens transkriptionelle aktivitet. Mol. Endokrinol. 2008, 22, 2433-2447. [CrossRef]

Understøttende service:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butik:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop