Vækstfaktorerne: Potentielle biomarkører og terapeutiske mål i nyresygdomme

Nøgleord Vækstfaktorer ·Kronisk nyresygdom· Akut nyreskade · Kliniske forsøg

Abstrakt baggrund:Nyresygdommeer et udbredt sundhedsproblem på verdensplan. Selvom der er gjort betydelige fremskridt med at forstå patofysiologien afnyre sygdom, i øjeblikket er der ingen tilfredsstillende klinisk behandling tilgængelig for at forebygge eller behandle nyresygdom. Derfor er strategier til at etablere tidlig diagnose,identificere nøglemolekylerne, ogudvikle nye terapeutiske midlerindgreb for at bremse udviklingen afnyresygdommeog reducere dereskomplikationer tilskyndes. 

Sammenfatning: Vækstfaktorerne spiller en afgørende rolle i udviklingen af ​​nyresygdomme. De ændrede niveauer af vækstfaktorer påvises normalt i kredsløb og urin i sygdomsforløbet. En voksende mængde undersøgelser har antydet, at vækstfaktorer, receptorer og relaterede regulatorer er lovende biomarkører for diagnose og/eller prognose og potentielle terapeutiske mål til behandling af nyresygdomme. I denne gennemgang opsummerer vi de seneste fremskridt i de potentielle anvendelser af vækstfaktorer til diagnostiske biomarkører og terapeutiske mål i nyresygdomme og fremhæver deres præstationer i kliniske forsøg.

Nøglebudskaber: De fleste diagnostiske og terapeutiske strategier rettet mod vækstfaktorer er stadig langt fra klinisk implementering. En bedre forståelse af vækstfaktor-reguleret patofysiologi og udviklingen af ​​nye interventionstilgange forventes at lette den kliniske oversættelse af vækstfaktor-baseret diagnose og terapi af nyresygdomme.

KLIK HER FOR AT FÅ TOP-KVALITETS CISTANCHE TIL NYRESUNDHED

Introduktion

Nyresygdomme, herunder akut nyreskade (AKI) og kronisk nyresygdom (CKD), er blevet et globalt folkesundhedsproblem forbundet med høj sygelighed, dødelighed og sundhedsomkostninger. AKI er defineret ved en hurtig stigning i serumkreatinin, et fald i urinproduktion eller begge dele. Renal iskæmi/reperfusionsskade (IRI), infektioner, shock, sepsis og medicin er de vigtigste risikofaktorer for udvikling af AKI og efterfølgende CKD. Selvom der er gjort betydelige fremskridt i forståelsen af ​​nyresygdommens patofysiologi, forbliver de molekylære mekanismer, der bidrager til nyreskade, stort set uklare. I mellemtiden er der i øjeblikket ingen tilfredsstillende klinisk behandling tilgængelig til at forebygge eller behandle nyresygdom på grund af den ringe terapeutiske effektivitet og systemiske bivirkninger. Derfor tilskyndes strategier til at etablere en tidlig diagnose, identificere nøglemolekylerne og udvikle nye terapeutiske interventioner for at bremse udviklingen af ​​nyresygdomme og reducere deres komplikationer.

Vækstfaktorerne er en undergruppe af cytokiner, der stimulerer væksten af ​​specifikke væv [1]. Udskilte vækstfaktorer binder til specifikke celleoverflade vækstfaktorreceptorer for at stimulere eller i nogle tilfælde hæmme celleproliferation og differentieringsprocesser og spiller vigtige roller i inflammatoriske responser og vævsreparation. Vækstfaktorerne deltager ikke kun i udviklingen af ​​sygdomme, men bruges også til behandling af sygdomme som de hæmatopoietiske vækstfaktorer (HGF'er), og erythropoietin er blevet brugt til anæmi [2].

Rollen af ​​nyreproducerede vækstfaktorer er blevet undersøgt i vid udstrækning ved opretholdelse af nyrefysiologiske funktioner og i patogenesen af ​​nyresygdomme (fig. 1). Potentialet for vækstfaktorer, receptorer og relaterede regulatorer som diagnostiske markører og terapeutiske mål for nyresygdomme har tiltrukket sig omfattende opmærksomhed i årtier og er stadig i gang [3]. Derfor fokuserer den aktuelle gennemgang hovedsageligt på at opsummere nylige fund af nyreproducerede vækstfaktorer for deres anvendelsespotentiale som biomarkører til at forudsige nyresygdomme og evaluere den nuværende vækstfaktor-målrettede terapi eller diagnose i kliniske forsøg.

Transforming Growth Factor Beta (TGF-) Superfamilie

Den transformerende vækstfaktor beta (TGF-)-superfamilie består af mere end 30 medlemmer, herunder TGF-, knoglemorfogenetiske proteiner (BMP'er), vækst- og differentieringsfaktorer (GDF'er), activiner (ACT'er), inhibiner (INH'er), glial-afledte neurotrofiske faktorer (GDNF'er), Müllerian-hæmmende stof (MIS), venstre-højre bestemmelsesfaktor (Lefty) og nodal vækstdifferentieringsfaktor (Nodal). Selvom TGF- er almindeligt accepteret som en nøglemediator af nyrefibrose, har kliniske undersøgelser af anti-TGF-antistoffer fresolimumab og LY2382770 i fokal segmentel glomerulosklerose (FSGS) og diabetisk nyresygdom (DKD) fejlet i fase 2 forsøg på grund af mangel på gavnlig effekt på nyreskade [4, 5]. Ud over de profibrotiske handlinger spiller TGF- også flere fysiologiske roller såsom celleproliferation, apoptose, differentiering, autofagi og immunresponser [6]. Svigtet i kliniske studier af TGF-blokade kan relateres til de mulige bivirkninger, såsom autoimmunitet, hyperinflammation og øget tumorigenese [7]. I denne gennemgang opsummerer vi de seneste fremskridt, der fremhæver andre medlemmer af TGF-superfamiliens rolle i nyresygdomme.

Knoglemorfogenetiske proteiner Knoglemorfogenetiske proteiner (BMP'er), medlemmer af TGF-superfamilien, spiller essentielle roller i flere nøgletrin af embryonal udvikling og efter fødslen i patofysiologien af ​​flere sygdomme, herunder forskellige nyresygdomme. Blandt BMP'er betragtes BMP7 som en potent antagonist til TGF- 1 og det mest fremtrædende medlem involveret i nyreudvikling og sygdom. BMP7 har tiltrukket sig meget opmærksomhed på grund af dets beskyttende rolle i AKI og CKD [3, 8]. Nyre-BMP7 reduceres ved forskellige patologiske tilstande såsom renal IRI, tubulointerstitiel fibrose, DKD og hypertensiv nefrosklerose og øges igen under den regenerative fase [9, 10]. Det er vigtigt, at data fra ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) forsøgskohorter har vist den negative sammenhæng mellem cirkulerende BMP7 og nyreudfald hos patienter med type 2-diabetes (T2D) og yderligere identificeret BMP7 som en nyttig biomarkør tilforudsigelse af progressiv nyresygdom [11].

De gavnlige virkninger af BMP7 inyresygdommeer blevet grundigt undersøgt. Administration af rekombinant eller transgen overekspression af BMP7 forbedrer nyreskade i AKI, obstruktive og diabetiske skader og lupus nefritis i dyremodeller via undertrykkelse af inflammation, apoptose, epitel-til-mesenchymal overgang og reversering af fibrose [3, 12]. I øjeblikket er peptidbaserede agonister til BMP7-signalering blevet udviklet [12]. THR-123 og THR-184, produceret af Thrasos Therapeutics er agonister af den activin-lignende kinase-3-receptor (ALK3), den vigtigste BMP7-receptor i tubulære epitelceller (TEC'er) [12] . THR-184 er blevet testet i et fase 2 klinisk forsøg til forebyggelse af hjertekirurgi-associeret AKI (fig. 2) [13, 14]. Selvom Thrasos Therapeutics udtalte, at der var en reduktion i omfanget af AKI inden for 7 dage efter operationen hos patienter med CKD behandlet med den højeste dosis af THR-184 [15], viste resultaterne fra dette forsøg, at THR{{ 25}} ved en række doser kunne ikke reducere forekomsten, sværhedsgraden eller varigheden af ​​AKI efter hjertekirurgi hos højrisikopatienter [16].

Vækstdifferentieringsfaktorer

Vækstdifferentieringsfaktorer(GDF'er) er en underfamilie af vækstfaktorer, der tilhører TGF-superfamilien. Blandt dem er GDF15 forbundet med flere sygdomme, såsom cancer, hjerte-kar-sygdomme, stofskiftesygdomme og nyresygdomme [17]. I prækliniske undersøgelser af nyreskade er nyre-GDF15-ekspression øget og ser ud til at spille en beskyttende rolle [18]. GDF-15--mangelfulde diabetiske mus viser glykosuri, polyuri, mere alvorlig fibrose og væsentligt mere tubulær skade, men ingen forskelle i glomerulær skade [19]. I den unilaterale ureteral obstruktion (UUO) musemodel udviser rekombinant GDF15-behandling en gavnlig rolle ved at reducere nyrefibrose og fibroblastaktivering [20]. Derudover forværrer mangel på GDF15 akut tubulær skade og øger inflammatoriske responser hos mus med nyre-IRI [21]. En nylig undersøgelse understøtter, at GDF15 induceres på en kompenserende måde under AKI og CKD, hvilket er utilstrækkeligt til fuldt ud at forhindre nyreskade, men yderligere stigninger i GDF15 er nefroprotektive [22].

I kliniske undersøgelser er niveauerne af serum GDF15 positivt korreleret med risikoen for AKI hos patienter, der gennemgår kardiel bypass-operation eller perkutane koronare indgreb [18]. I et prospektivt case-kontrolstudie er GDF15 identificeret som en klinisk værdifuld markør til at forudsige overgang i albuminuristadiet hos både T2D og ikke-diabetiske hypertensionspatienter [23]. I en multipel regressionsanalyse af T2D-patienter med DKD er GDF15 en uafhængig prædiktor for nyrehændelser, men ikke for kardiovaskulære hændelser [24]. Hos type 1-diabetespatienter med DKD er højere plasma-GDF15 en prædiktor for alle årsager og kardiovaskulær dødelighed og er forbundet med et hurtigt fald i nyrefunktionen [25]. Derudover urin GDF15 niveauer hos patienter med CKD eller T2D mednedsat glomerulær filtrationshastighed(GFR) er øget og forbundet med tubulær nyreskade og dødelighed [18, 26]. Samlet indikerer disse resultater, at GDF15 kan være en potentiel kandidat til behandling af nyresygdomme.

Inhibiner og Activiner

Inhibiner og activiner blev oprindeligt identificeret ud fra deres evne til henholdsvis at hæmme og stimulere hypofysefollikelstimulerende hormon (FSH). Inhibiner er heterodimerer opbygget af underenhed og enten en A-underenhed (A, inhibin A) eller en B-underenhed (B, inhibin B), hvorimod activiner er homo- eller heterodimerer af A- og B-underenhederne (AA, activin A; BB activin B og AB, activin AB). Blandt inhibiner og activiner er activin A og B blevet rapporteret at være involveret i den patofysiologiske mekanisme af forskellige nyresygdomme [27].

Activin A udskilles og initierer relaterede signalveje ved at binde til en type 2-receptor, ActRIIA eller Ac tRIIB [28]. Activin A påvirker nyreceller, såsom nyre-interstitielle fibroblaster, og tubulære og mesangiale celler og fremmer fibrose direkte eller gennem medierende TGF- 1-re sponsorer [29, 30]. Ekspressionen af ​​renal activin A er opreguleret i corticale og medullære tubulære celler eller interstitielle fibroblaster i rotte-UUO-model [29, 31]. Hos rotter med anti-Thy1 glomerulonephritis er activin A overekspression forbundet med fibrose [32]. Øget cirkulerende og renal activin A observeres også især 5/6 nefrektomi ldlr knockout mus fodret med en fedtrig diæt og Alport (Col4a5 mangelfuld) mus [33, 34]. Både tubulære epitel- og glomerulære celler-lokaliseret activin A er opreguleret i diabetiske mus og mennesker med DKD [30, 35, 36]. Interessant nok er ekspressionen af ​​follistatin, en endogen negativ regulator af aktiviner, nedreguleret i nyrerne under diabetiske forhold [36].

For nylig er activin B blevet identificeret til at spille en vigtig rolle i patogenesen af ​​CKD [37]. Det har vist sig, at activin B hovedsageligt induceres i TEC'er fra forskellige musemodeller af nyrefibrose, herunder UUO, renal IRI og DKD, hvilket yderligere bekræftes i nyrerne fra patienter med CKD. Mekanismestudiet indikerer, at induktionen af ​​activin B i skade-TEC'er er medieret af transkriptionel faktor Sox9. Efterfølgende bidrager TECs-afledt activin B til nyrefibrose ved at aktivere de interstitielle fibroblaster gennem activin B/Smad-signalering [37].

Epidermale vækstfaktorer

Prækliniske undersøgelser har vist, atepidermal vækstfaktor receptor(EGFR) er et potentielt terapeutisk mål for nyresygdomme. Deletion af EGFR i proksimale tubuli svækker regenereringen af ​​TEC'er hos mus udsat for renal IRI [38]. De mest fremtrædende ligander af EGFR er epidermal vækstfaktor (EGF), heparinbindende EGF-lignende vækstfaktor (HB-EGF) og TGF-. Blandt dem er EGF den mest undersøgte og har den højeste affinitet til EGFR. EGF er stærkt udtrykt i voksne nyrer og fungerer som et pro-proliferativt protein, der medierer nyretubulær celledifferentiering, reparation og regenerering [39]. Nedsat urin-EGF findes hos patienter med en række forskellige nyresygdomme, herunder AKI, DKD, IgA nefropati og ureteropelvic junction obstruktion [40]. Ifølge nyere undersøgelser er lavere EGF og højere urinmonocyt kemoattraktant protein-1 (MCP-1) forbundet med sværereinterstitiel fibroseogtubulær atrofi[39, 41]. Både lavere urin-EGF og højere MCP-1 er signifikant forbundet med større progression af DKD [42, 43], og et lavere EGF/MCP-1-forhold forudsiger nedsat nyrefunktion ved forskellige glomerulære sygdomme [41, 44 ]. Desuden er urin-EGF og MCP-1 hver uafhængigt forbundet med CKD-udfald efter hjertekirurgi [45]. Det er vigtigt, at lavere urin-EGF er forbundet med en øget risiko for hurtigt GFR-tab og hændelig CKD i den generelle befolkning [46]. Tilsammen kan urin-EGF tjene som en bredt anvendelig biomarkør, der repræsenterer den tubulære komponent i det nuværende glomerulus-centrerede kliniske risikovurderingssystem [46].

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportør i Kina:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tlf.:+86 15292862950

Butik:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop