Gentænke immun checkpoint blokade: 'Beyond The T Cell'

ABSTRAKT

Den kliniske succes af immun checkpoint-hæmmere har fremhævet immunsystemets centrale rolle i kræftkontrol. Immun checkpoint-hæmmere kan genoplive anti-cancer-immuniteten og er nu standarden for behandling af flere maligne sygdomme. Imidlertid er forskning i immunkontrolpunktblokade i vid udstrækning blevet indrammet med det centrale dogme, at checkpoint-terapier i sig selv er rettet mod T-cellen, hvilket udløser tumoricide potentiale i det adaptive immunsystem. Selvom T-celler utvivlsomt forbliver en kritisk del af historien, indikerer stigende beviser, gennemgået heri, at meget af effektiviteten af ​​checkpoint-terapier kan tilskrives det medfødte immunsystem. Ny forskning tyder på, at T-celle-dirigerede checkpoint-antistoffer såsom antiprogrammeret celledødsprotein-1 (PD-1) eller programmeret dødsligand-1 (PD-L1) kan påvirke medfødt immunitet af begge direkte og indirekte veje, som i sidste ende kan forme klinisk effekt. Imidlertid er mekanismerne og virkningerne af disse aktiviteter endnu ikke fuldt ud klarlagt, og checkpoint-terapier har potentielt gavnlige og skadelige virkninger på medfødt antitumorimmunitet. Yderligere forskning i rollen af ​​medfødte undergrupper under kontrolpunktblokade kan være afgørende for udvikling af kombinationsterapier for at hjælpe med at overvinde kontrolpunktresistens. Potentialet for checkpoint-terapier til at forstærke medfødt antitumorimmunitet repræsenterer et lovende nyt felt, der kan omsættes til innovative immunterapier til patienter, der bekæmper refraktære maligne sygdomme.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

INTRODUKTION

Kræftforskningen blev transformeret med opdagelsen af, at tumor-specifik T-celledysfunktion var reversibel med immunkontrolpunktblokade.1 Antagonistiske antistoffer rettet mod cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (CTLA-4) og programmeret celledødsprotein{{7 }} (PD-1) ​​eller programmeret dødsligand-1 (PD-L1) stimulerer antitumorimmunitet og er nu godkendte behandlinger i mange cancertyper, herunder metastatisk melanom og ikke-småcellet lungekræft. 2 Disse kliniske succeser fremhæver det enorme potentiale for T-celle-styret immunterapi ved cancer; imidlertid er vi lige begyndt at forstå den fulde molekylære aktivitet af sådanne midler. De bemærkelsesværdige resultater af disse terapier i klinikken har hævet T-cellen over alle andre immunlinjer inden for antitumorimmunitet. Således kan omfanget af forskning i immun checkpoint blokade have været begrænset af 'T-celle centrisme'. Voksende beviser, gennemgået nedenfor, fremhæver den nye forståelse af, at medfødte immunceller medierer nøgleaspekter af checkpoint-terapibiologi. På trods af adskillige kliniske succeser reagerer mange patienter ikke på kontrolpunktsbehandlinger, og nogle kræfttyper er næsten fuldstændigt resistente. En forbedret forståelse af de mekanismer, hvormed nuværende checkpoint-hæmmere fungerer, vil gøre det muligt for klinikere at udvide fordelene ved disse behandlinger til et større antal patienter.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Holder T-celler i skak

PD-1 og dets ligander er centrale for regulering af inflammation og perifer tolerance. PD-1- null mus udvikler spontant et lupus-lignende syndrom, delvis på grund af den ukontrollerede proliferation af autoreaktive T-celler.3 PD-1 begrænser T-celleaktiviteten, når de er engageret af dens ligander, PD-L1 og PD- L2.4 PD-L1 ekspression er inducerbar i en række forskellige celletyper, herunder adaptive og medfødte immunceller, mesenkymale celler og cancerceller.4 I modsætning hertil er ekspression af PD-L2 begrænset til antigen-præsenterende celler (APC'er) og en mindre undergruppe af tumorcelletyper.4 PD-1/PD-L1-signalering modulerer dybt T-celle-cytokinsekretion, dæmper T-cellereceptor-(TCR)-signalering og forkorter synapse-engagement mellem T-celler og APC'er, hvilket resulterer i svækket antitumor immunitet.5 PD-1/PD-L1 blokade reverserer delvist disse negative virkninger, hvilket øger T-celleproliferation, tumorinfiltration og cytotoksicitet.4

CTLA-4 er en anden afgørende T-celle-kohiberende receptor, som opreguleres i aktiverede T-celler og udtrykkes naturligt af regulatoriske T-celler (Tregs).6 I hvilende T-celler lagres CTLA-4 i cytosoliske endosomer. 6 Efter TCR-engagement og costimulerende signalering via CD28, translokerer CTLA-4-molekyler til celleoverfladen, hvor de udkonkurrerer CD28 for dets ligander, B7.1 og B7.2, udtrykt i APC'er, hvilket begrænser proliferation og aktivering af T-celler .6 CTLA-4 har en ikke-redundant immunsuppressiv rolle; CTLA-4-deficiente mus dør i 1 måneds alderen som følge af en dødelig lymfoproliferativ lidelse.7 I flere modeller resulterer CTLA-4-blokade i T-cellemedieret tumorafstødning.1 Disse fund ansporede til kliniske forsøg der viste effektiviteten af ​​anti-CTLA-4 i flere cancerformer som et enkelt middel eller i kombination med anti-PD-1.

Figur 1 Direkte og indirekte regulering af medfødte immunundergrupper ved PD-1 blokade. Reguleringen af ​​medfødte immunceller ved PD-1 blokade er opdelt i direkte (venstre) og indirekte (højre) veje. I den direkte vej omformer PD-1-blokade fænotyperne og funktionerne af medfødte immunundergrupper, såsom TAM'er, DC'er, MDSC'er, NK-celler og ILC2'er, der udtrykker PD-1 (venstre). I den indirekte vej udskiller T-celler aktiveret af anti-PD-1 IFN-y, som igen fænotypisk polariserer myeloidceller i TME (højre). Fede pile angiver interaktioner. DC'er, dendritiske celler; IFN-y, interferon-gamma; ILC'er, medfødte lymfoide celler; MDSC'er, myeloid-afledte suppressorceller: NK, naturlige dræberceller; PD-1, programmeret celledødsprotein 1; TAM'er, tumor-associerede makrofager; TEM, tumormikromiljø.

Indvirkningen af ​​checkpoint-hæmmere på medfødte immunceller

I løbet af de sidste to årtier har forskning i checkpoint-hæmmere fokuseret på T-cellen som det primære terapeutiske mål; nyere undersøgelser har imidlertid fremhævet de betydelige virkninger af checkpoint-hæmmere på medfødte immunceller. Checkpoint blokade har både en direkte og en indirekte indvirkning på medfødte immunforsvar (figur 1). I den indirekte vej genopliver anti-PD-1/PD-L1 eller anti-CTLA-4 T-celleimmuniteten, som igen former eller fænotypisk polariserer medfødte immuncelleresponser i tumormikromiljøet (TME) ). I den direkte vej er medfødte immunceller direkte mål for immunkontrolpunktblokade, fordi undertyper af myeloidceller og medfødte lymfocytter udtrykker PD-1 og/eller PD-L1. Dette meget nuancerede samspil mellem celletyper efter checkpoint-terapi vidner om vigtigheden af ​​at undersøge, hvordan checkpoint-biologi påvirker medfødte immunpopulationer.

Tumor-associerede makrofager og andre myeloide celler i PD-1/PD-L1 checkpoint blokade

Indirekte regulering

Makrofagfunktionen er orkestreret af aktiverede T-celler.8 T-celleassocierede cytokiner såsom interferon-gamma (IFN-) stimulerer makrofager til at øge ekspressionen af ​​major histocompatibility complex (MHC) molekyler, costimulerende receptorer og Th1-polariserende cytokin IL-12.9 Følgelig ændrer checkpoint blokade-aktiverede T-celler dramatisk fænotyper af tumorassocierede makrofager (TAM'er) og monocytter. Gubin og kolleger brugte enkeltcellet RNA-sekventering (scRNA-seq) og massecytometri til at vurdere transkriptionelle og funktionelle ændringer i tumorinfiltrerende myeloidceller efter behandling med anti-PD-1.10 PD-1 blokade resulterede i en reduktion i CD206+ TAM'er og en stigning i inducerbar nitrogenoxidsyntase+ (iNOS+) TAM'er.10 Denne INOS+ TAM-klynge blev beriget for gener involveret i IFN-signalering, høj glykolytisk aktivitet og NF-KB-aktivitet, tyder på antitumorpotentiale.10 Desuden blev anti-PD-1-medieret repolarisering af TAM'er/monocytter signifikant formindsket ved IFN-neutralisering.10 Disse resultater viser checkpoint-aktiverede T-cellers potentiale til at udskille faktorer, såsom IFN - , der omformer TME mod et tumorfjendtligt miljø, rigt på iNOS+ TAMS, som er forbundet med forbedrede resultater i mange tumormodeller. Anti-PD-1 kan således føjes til en voksende liste af behandlinger, der sigter mod at 'repolarisere' TAM'er væk fra en tumor-permissiv fænotype.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Direkte regulering

Myeloidceller udviser påviselige PD-1-niveauer.11 PD-1-udtrykkende TAM'er har vist sig at fremme tumorprogression i adskillige kræftformer, herunder gastrisk cancer, 12 kolorektal cancer,13 og lungekræft.14 Forekomsten af ​​PD{ {6}} i myeloid progenitor er en tidlig hændelse i tumorprogression, da receptoren kan induceres af inflammatoriske tilstande.15 Faktisk opregulerer knoglemarvs-afledte makrofager (BMDM'er) hurtigt PD-1 efter Toll-lignende receptor ( TLR)−2 engagement16; tilsvarende blev PD-1 opreguleret af makrofager i en murin model af sepsis.17 Signaleringen nedstrøms for PD-1 i makrofager er kontroversiel og kan være kontekstuelt afhængig. PD-1-null BMDM'er udtrykker mere IL-6 og CCL2 (MCP-1) 4 timer efter TLR2-stimulering, hvilket tyder på en antiinflammatorisk rolle for PD-1.16 I modsætning hertil fandt in vivo beviser den modsatte effekt. Septisk PD-1-nullmus viser nedsatte niveauer af peritoneal CCL2, tumornekrosefaktor-alfa (TNF-) og IL-1, en observation, der blev ophævet ved udtømning af peritoneale makrofager.17 Disse in vivo data tyder på, at PD-1-ekspression på makrofager øger systemisk inflammation. På trods af manglen på en klar signalvej nedstrøms for PD-1 i makrofager, er der en klar sammenhæng mellem TAM-udtrykt PD-1 og cancerassocieret inflammation. I kræftmodeller blev der fundet synergistiske antitumoreffekter med kombinationen af ​​PD-1/PD-L1-blokade og neutralisering af enten IL-618 eller IL-1, 19, hvilket indikerer, at målretning af den inflammatoriske TME kunne forstærke PD-1 blokadeeffektivitet. Denne effekt involverer sandsynligvis makrofagudtrykt PD-1, da forfatterne fandt, at PD-1 agonisme undertrykte produktionen af ​​IL-6 af PD-1-bærende TAM'er, hvorimod anti-PD -L1 forbedret IL-6-produktion.18 Anti-inflammatoriske terapier kan således være nødvendige for at maksimere fordelene ved blokade af kontrolpunkter. Disse data antyder en kompleks rolle af myeloid iboende PD-1-signalering og fremhæver behovet for at afgrænse de mekanistiske forskelle mellem PD-1-blokade og PD-1-sletning. Nye modelsystemer har tilladt undersøgelsen af ​​de myeloid-specifikke virkninger af checkpoint blokade. Strauss et al genererede en musemodel, hvor PD-1 blev selektivt deleteret i myeloidceller.15 Forfatterne brugte disse mus til at dissekere det relative bidrag fra myeloid versus T-celle PD-1-signalering i tyktarmskræft. 11 Interessant nok var myeloid-specifik PD-1-deletion lige så effektiv til at begrænse tumorvækst som global PD--1-deletion og mere effektiv end selektiv ablation af PD-1 i T-celler.15 Én advarsel til disse undersøgelser er, at genetiske tilgange til at afbryde PD-1/PDL-1-signalering muligvis ikke præcist modellerer terapeutiske antagonistterapier. Forfatterne behandlede imidlertid rekombinationsaktiverende gen-2-nul mus, der mangler T- og B-celler med anti-PD-1 og observerede stadig en signifikant reduktion i tumorvækst15, hvilket igen understregede den kritiske betydning af det medfødte immunsystem for blokade af kontrolposter.

PD-1-engagement på myeloidceller påvirker infiltration, differentiering, effektorfunktion og cellulær metabolisme. Nogle af disse veje og resultater er fremhævet i figur 2. PD-1-engagement skifter aktiveret human monocytmetabolisme mod oxidativ phosphorylering. PD-1/PD-L1 blokade er i stand til at redde glykolyse, som er korreleret med øget antistofafhængig fagocytose.20 PD-1-deficiente myeloidceller udviser ændret udvikling fra almindelige myeloide stamceller med nedsat akkumulering af granulocytter /makrofage-progenitorer i knoglemarven og øget ekspansion af Ly6C+-monocytter og dendritiske celler (DC'er) i tumoren.15 Disse data tyder på, at PD-1-signalering i myeloid-progenitorer kan lede myelopoiese mod den granulocytiske afstamning, hvilket resulterer i større antal af immunsuppressive granulocytiske-MDSC'er. Disse resultater tyder på, at kontrolpunktsbehandlinger kan drage fordel af lægemiddelkombinationer, der begrænser tumorinfiltration af myeloide undergrupper. Med hensyn til effektorfunktion viser PD-1-udtrykkende TAM'er høje niveauer af CD206, arginase 1 (ARG1) og IL-10, som dæmper antitumorimmunresponser. 13 I modsætning hertil flytter PD-1-mangel i TAM'er deres fænotype mod en antitumorprofil med højere niveauer af TNF , iNOS og MHCII.21 I flere cancermodeller er TAM-infiltration skævt mod CD206+, ARG1 høje makrofager22; anti-PD-1-terapi vender imidlertid denne tendens og øger ekspressionen af ​​iNOS, TNF- og IL-6, hvilket kan øge antitumorimmuniteten.14 Disse resultater bekræfter scRNA-seq-resultaterne fra Gubin et al. og fremhæver påfaldende, at på et transkriptomisk niveau har checkpoint-terapi en samtidig, hvis ikke større, indvirkning på TAM-fænotype end på T-celle-fænotype. Tilsammen tyder disse data på, at PD-1 blokade omprogrammerer TAM'er mod en antitumorfænotype.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Myeloid-specifikke virkninger af PD-L1 blokade

Kanonisk set interagerer PD-L1 med sin receptor PD-1 på tumorspecifikke T-celler og begrænser deres antitumoraktivitet. 23 Anti-PD-L1-terapi blokerer denne interaktion og genopliver derved T-celleproliferation og effektorfunktioner såsom IFN-sekretion.24 Men ligesom anti-PD-1 kan PD-L1-blokade også direkte og indirekte modulere myeloide celler fungere. Anti-PD-L1 har vist sig indirekte at repolarisere TAM'er mod en proinflammatorisk fænotype i en T-celleafhængig, IFN- -medieret proces.25 Disse anti-PD-L1-behandlede TAM'er udviser nedsat ekspression af ARG1 og forbedret iNOS-, MHCII- og CD40-ekspression, hvilket indikerer en antitumor-fænotype.25 I den direkte vej kan TAM'er engagere sig med aktiverede T-celler, der udtrykker PD-L1. T-celle PD-L1 binder TAM-udtrykt PD-1 og inducerer en tolerogen fænotype.26 Disse fund indikerer, at anti-PD-L1 kan forstyrre flere akser af PD-1-engagement for at genoprette antitumorpotentialet af TAM'er .

Figur 2 Direkte og indirekte signalveje nedstrøms for PD-1-blokade i myeloide celler. PD-1 blokade resulterer i direkte (venstre) og indirekte (højre) signalresultater. Direkte PD-1 blokade i PD-1-udtrykkende myeloidceller aktiverer NF-KB og pSTAT1 signalveje og omprogrammerer glycometabolisme (venstre). I den indirekte pathway udskiller anti-PD-1 aktiverede T-celler IFN-y, som udløser NF-KB og pSTAT1 signalveje i myeloide celler (højre). Pile angiver nedstrømsresultater af PD-1 blokade. IFN-, interferon-gamma; PD-1, programmeret celledødsprotein 1.

Størstedelen af ​​forskningen i anti-PD-L1-terapi understreger den forstyrrede interaktion mellem tumorudtrykt PD-L1 og T-celleudtrykt PD-1. Imidlertid er PD-L1 i vid udstrækning inducerbar på immunundergrupper, tumorceller og endda endotelceller i en IFN- -afhængig proces.27 Således er både tumor og vært PD-L1 tæt involveret i kontrolpunktblokade.28 I nogle maligniteter såsom tyktarmskræft, tumorimmuninfiltrater udtrykker PD-L1 i væsentligt højere niveauer end tumorceller.29 Det er således væsentligt at studere rollen af ​​tumor ydre PD-L1. Faktisk kan PD-L1-udtrykkende lymfeknude-residente APC'er hæmme T-celleaktivering og forhindre rekruttering af primede T-celler til TME.30 PD-L1+-neutrofilerne har vist sig at svække T-celleimmuniteten i hepatocellulært karcinom.31 I nogle modeller er PD-L1-ekspression af cancerceller uundværlig for anti-PD-L1-effektivitet. 28 30 32 PD-L1-blokadeeffektivitet blev bibeholdt i en PD-L1-deficient model af colonadenokarcinom.30 Effekten gik imidlertid tabt, hvis knoglemarven fra PD-L1-nul mus var transplanteret i tumorbærende mus, hvilket indikerer, at en hæmatopoietisk celle var ansvarlig for responsen.30 Effekten gik igen tabt efter udtømning af CD11b+ PD-L1+-celler, formentlig på grund af fravær af PD-L{{46} }udtrykker APC'er.30 Disse data understøtter den væsentlige rolle af PD-L1+ myeloide celler i anti-PD-L1-terapi. Andre forfattere har bestridt den uundværlige karakter af tumorudtrykt PD-L1 og har vist, at både tumor og APC-udtrykt PD-L1 er involveret i kritiske, men distinkte aspekter af PD-1/PD-L1-blokade.{{62 }} Disse resultater har brede implikationer for brugen af ​​PD-L1 som en biomarkør for checkpoint-effektivitet. Patienter kan drage fordel af separat kvantificering af tumor- og tumorimmuninfiltrat-PD-L1-ekspression, og forskellige cancertyper kan have divergerende biologi heri. Portrættet af myeloid PD-L1-engagement kompliceres yderligere af in vitro-beviser for, at PD-L1 kan have sin egen iboende signalering. Når den er engageret, kan PD-L1 inducere proliferation, costimulerende molekyleekspression, cytokinproduktion og mTOR-signalering i makrofager.33 Det er bemærkelsesværdigt, at TAM'er kan udtrykke både PD-L1 og dets ligander PD-1 og B7.1 (CD80) ), som har tilstrækkelig affinitet til at interagere i cis.34 Det ovenfor anførte bevis tyder på, at PD-L1-hæmmere kan have iboende virkninger på myeloidceller ved enten at forhindre direkte engagement i trans eller forstyrre cis-interaktioner. Yderligere forskning er nødvendig for at belyse den primære måde for myeloid-specifik anti-PD-L1-effektivitet. Potentielle modaliteter omfatter hæmning af PD-1-engagement på myeloide celler, afbrydelse af myeloid PD-L1-engagement med T-celle PD-1 eller hæmning af direkte signalering gennem myeloid PD-L1. Uanset den primære modalitet er det i stigende grad værdsat, at blokering af PD-L1 kan have et meget anderledes resultat sammenlignet med blokering af PD-1. I en model for bugspytkirtelkræft giver kombinationen af ​​PD-1 og PD-L1 en synergistisk fordel i forhold til begge behandlinger alene.35 Baseret på den væsentlige rolle af PD-1/PD-L1 i myeloid celler, er det sandsynligt, at succesen med antiPD-L1 og anti-PD-1 kombineret terapi afhænger både af afbrydelsen af ​​immunsuppressiv TAM-T-cellekrydstale og direkte omformning af TAM-fænotypen mod en antitumorprofil.

Forbinder PD-1/PD-L1-blokade og DC-funktion

Indirekte regulering

Effektiviteten af ​​PD-1 blokade kan afhænge af den indirekte aktivering af tumorinfiltrerende DC'er. Anti-PD-1-aktiverede T-celler udskiller IFN-, som igen sætter gang i et dramatisk transkriptomisk skift i DC-fænotype, da de udtrykker antigenpræsentationsmaskineri, opregulerer IL-12, CCR7, MHCII, CD80, CD40, TLR-2 og TLR-4.36 37 CCR7 muliggør DC-trafik til tumordrænende lymfeknuder, hvor DC'er primer CD8- og CD4-T-celleresponser via klasse I og II MHC og costimulerende molekyler CD80/CD86.36 37 Signalering gennem CD40 og TLR'er øger yderligere IL-12-produktion, som aktiverer CD8 T-celler og polariserer primede CD4 T-celler mod Th1-undergruppen, som igen udskiller yderligere IFN- i en feed-forward-loop.36–38 Sammenfattende er IFN- -stimulerede DC'er yderst effektive APC'er, der er specialiseret til at prime in vivo T-celleresponser. Nylige undersøgelser har vist, at DC'er også er nødvendige for anti-PD-1-effektivitet. I en fibrosarkommodel gik anti-PD-1-medieret tumorregression tabt, når DC'er var udtømte, eller når IL-12 blev neutraliseret.38 Derudover tumorbærende mus med DC'er, der udtrykte en betinget mutation i IFN- receptor demonstrerer dybt deprimeret IL-12-produktion og mister kontrolpunktets reaktionsevne.38 Interessant nok er disse IL-12+-DC'er beriget for ikke-kanoniske NF-KB-signalvejskomponenter, såsom CD40, Nfkb2 og Relb. 38 Faktisk ophæver inaktivering af den ikke-kanoniske NF-KB-vej også checkpoint-effektiviteten.38 Disse observationer har motiveret forskere til at kombinere CD40-agonister med PD-1/PD-L1-blokade på grund af potentiel synergi.38 Forbedring af T-celle- DC krydstale via ikke-kanonisk NF-KB-signalering giver den overbevisende mulighed for at konvertere TME'en fra immunologisk kold til checkpoint-responsiv.

Direkte regulering

Selvom indirekte regulering af DC'er af anti-PD-1 er veletableret, er der stadig tegn på direkte regulering. Patienter med hepatocellulært karcinom39 og ovariecancer40 har øget antal PD1-bærende DC'er, hvilket tyder på, at DC'ers ekspression af PD-1 kan være kontekstafhængig. Nye beviser indikerer, at PD-1-signalering i DC'er kan hæmme overlevelse41 og mindske sekretion af IL-12 og TNF-, hvilket undertrykker antitumorpotentialet af CD8+ T-celler.42 PD{{13} }-signalering i DC'er engagerer også den kanoniske NF-KB-vej og undertrykker antigenpræsentationsmaskineri ved at blokere overfladeekspressionen af ​​MHCI.40 43 In vivo-modeller af hepatocellulært karcinom understøtter en immunsuppressiv rolle for PD-1 i DC'er. Specifik ablation af PD-1 på intratumorale DC'er resulterede i øget priming af tumorspecifikke CD8 T-celler, som udviste øget ekspression af de cytolytiske molekyler perforin og granzyme-B.39. Derudover øger PD-1-hæmning DC ekspression af de costimulerende molekyler, CD40, CD80 og CD86,43, hvilket kan skyldes øget MAPK-signalering.41 Ovenstående undersøgelser viser, at PD-1 regulerer DC-funktionen både direkte og indirekte i det inflammatoriske TME. I nogle modeller kræver anti-PD-1-effektivitet indirekte komponenter af den ikke-kanoniske NF-KB-pathway, og i andre driver anti-PD-1 direkte opreguleringen af ​​komponenter såsom CD40. Flere evidenslinjer tyder således på kombinationen af ​​CD40-agonister og anti-PD-1 som et middel til at forbedre antitumorimmunitet og overvinde kontrolpunktresistens.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

DC-specifikke effekter af PD-L1 blokade

Anti-PD-L1-terapi anvendes nu til at behandle adskillige solide tumortyper; virkningsmekanismen er dog stadig omdiskuteret. Et fingerpeg om denne mekanisme er den nylige observation, at ekspression af PD-L1 ved intratumoralt immuninfiltrat er en bedre korrelation til anti-PD-L1 klinisk respons end tumorudtrykt PD-L1.4444 Interessant nok er en DC-specifik transkriptomisk signatur, beregnet ud fra ekspressionsniveauerne af XCR1, BATF3, IRF8 og Flt3, stratificeret anti-PD-L1-behandlet nyrecellekarcinom og lungecancerpatienter til langtids- og korttidsoverlevende, hvilket tyder på, at DC-udtrykt PD-L1 kan være et primært mål for vellykket anti-PD-L1-behandling. 45 PD-L1 er bredt udtrykt i DC-undergrupper med øget ekspression i omgivelserne af inflammation og cancer. 45 46 DC-udtrykt PD-L1 fungerer som en homøostatisk kontrol af autoimmunitet og begrænser direkte meget aktive T-celleresponser.47 I to nyere publikationer forsøgte forskere at studere DC'ers bidrag til anti-PD-L1-terapi ved betinget sletning af PD-L1.48 49 I begge tilfælde begrænsede selektiv ablation af PD-L1 på DC'er tumorvækst lige så effektivt som systemiske PD-L1 knockout-mus, hvilket indikerer, at DC'er sandsynligvis er kritiske for den genoplivede T-cellerespons efter anti -PD-L1 immunterapi. 48 49 På tidlige tidspunkter førte DC-specifik PD-L1-deletion til øget tumorinfiltration af effektor CD8+ T-celler, men ikke proliferation, hvilket indikerer, at der kan være øget rekruttering af T-celler.48 Disse resultater fremhæver at checkpoint-responsive patienter bedst kan identificeres ved at måle DC-ekspressionen af ​​PD-L1 i stedet for tumorekspression.

Bortset fra den klassiske PD-1/PD-L1-akse kan APC-udtrykt PD-L1 også binde det costimulerende molekyle B7.1 (CD80) i cis med højere affinitet end den kanoniske T-celle-costimulerende receptor CD28.34. , kan T-celleimmunitet undertrykkes af både PD-L1−B7.1- og PD-L1−PD1-akserne, enten ved direkte at dæmpe TCR-signalering eller ved at begrænse et nødvendigt costimulerende signal.50 I to nylige publikationer nåede forskere frem til forskellige konklusioner om, hvorvidt blokering af PD-L1's cis-interaktion forbedrer CD28-signalering.45 48 Afbrydelse af PD-L1-B7.1-interaktionen kan faktisk accelerere tumorvækst ved at tillade PD-L1/PD-1-engagement; denne observation blev imidlertid ledsaget af en signifikant stigning i antallet af intratumorale T-celler, hvilket indikerer, at forbedret priming via CD28-B7.1 også kan have fundet sted.48 Yderligere forskning er nødvendig for at afklare rollen af ​​cis PD-L1− B7.1-binding på DC'er, og om DC-specifikke PD-L1 engagerer PD-1 udtrykt af andre myeloide undergrupper såsom TAM'er. DC'er er unikke specialiserede APC'er, der effektivt primer naive T-celle-responser.51 Evidensen ovenfor viser, at DC'er er kritiske for anti-PD-L1-effektivitet. Således kan PD-L1-blokade tilbyde en målrettet tilgang til at forbedre DC-medieret priming af antitumor-T-celleresponser ved både at frigive B7.1 og desinhibere nedstrøms TCR-aktivering.

Den komplekse rolle af MDSC'er i PD-1/PD-L1 blokade

MDSC'er er en heterogen gruppe af relativt umodne myeloidceller, som kan spille en immunsuppressiv rolle i flere kræftformer.52 53 Virkningerne af PD-1/PD-L1-blokade på MDSC'er er mangefacetterede og repræsenterer en dobbeltkantet sværd, fordi de samtidig kan inducere antitumorimmunitet og fremme tolerance.

Indirekte regulering

Mens anti-PD-1/PD-L1-terapier har vist potentialet til at inducere antitumor myeloid aktivitet, kan de også have komplekse protumorigene resultater, såsom rekruttering af immunsuppressive MDSC'er.54 Cirkulerende MDSC'er er forbundet med dårlig overlevelse hos patienter med melanom som har modtaget kontrolpunktsbehandling.53 Hyppigheden af ​​tumorinfiltrerende MDSC'er er signifikant forhøjet i metastatiske melanombiopsier opnået fra patienter, der modtager anti-PD-1-behandling. 55 Denne rekruttering kan være drevet af anti-PD-1-aktiverede T-celler, der udskiller IFN-, som delvist udløser det tumor-iboende NLRP3-inflammasom.54 NLRP3-aktivitet driver CXCL5-medieret rekruttering af granulocytiske MDSC'er.54 Således , anti-PD-1-terapi kan føre til anti-PD-1-resistens i en tilsyneladende negativ feedback-loop. Ud over IFN- udskiller checkpoint-aktiverede CD8+ T-celler mere TNF-, som begge fører til tumorproduktion af CSF1. CSF1 inducerer igen differentieringen og overlevelsen af ​​protumorigene TAM'er og MDSC'er, og forstørrer dermed kontrolpunktsmodstanden.56 Baseret på disse data er en klar strategi til at forbedre kontrolpunktseffektiviteten at begrænse infiltrationen af ​​MDSC'er. Faktisk, i modeller af bugspytkirtelkræft, tyktarmskræft og brystkræft undertrykker blokade af CXCR2 rekrutteringen af ​​MDSC'er, udløser antitumorimmunitet, øger antallet af T-celler og sensibiliserer tumorer over for antiPD-1-terapi. 57 Ovenstående undersøgelser viser tydeligt, at PD-1/PD-L1 checkpoint blokade indirekte kan fremme kontrolpoint modstand ved at udvide og rekruttere MDSC'er. Behandling af flere solide tumorer kan drage fordel af at kombinere kontrolpunktsterapi med målrettede strategier for at begrænse MDSC-kemotaksi.

Direkte regulering

MDSC'er kan udtrykke både PD-1 og PD-L1, hvilket kan føre til en reversering af MDSC-relateret immunsuppression, når de er målrettet af kontrolpunktblokade.58-60 Som med andre myeloide afstamninger, MDSC-ekspression af PD-1 og PD-L1 er inducerbar i inflammatoriske omgivelser.58 Aktiverede T-celler kan fremme MDSC-ekspression af PD-L1 gennem IFN- −IFNGR1−STAT1−IRF1-aksen.59 MDSC'er med høj ekspression af PD-1/PD-L1 demonstrere høje spredningsrater, hvilket fører til deres robuste ekspansion i TME for mange kræftformer.58 Den fælles ekspression af PD-1 og PD-L1 af MDSC'er tyder på, at både anti-PD-1 og antiPD-L1 bør evalueres for deres MDSC-ombygningspotentiale. I en model af myelomatose forhindrede ledterapi med anti-PD-1 og anti-PD-L1 MDSC-medieret kræftfremme i højere grad end begge alene.60 I modsætning til kræftformer såsom melanom, og nakkepladecellekarcinom (HNSCC) viser reduceret granulocytisk MDSC-infiltration post-PD-1/PD-L1-blokade.61 Det er uklart, om denne model involverer forskellige mekanismer for MDSC-rekruttering, eller om den direkte blokade af PD{{40 }} hæmmer MDSC-proliferation. Antagonismen af ​​PD-L1 i MDSC'er har vist sig at reducere den immunsuppressive polarisering af T-celler. I samkultureksperimenter førte behandling af MDSC'er med antiPD-L1 til øget hastighed for T-celleproliferation og IFN-produktion, hvilket kan være et resultat af reduceret IL6- og IL10-produktion.62 63 De undersøgelser, der er diskuteret ovenfor, fremhæver det nuancerede og komplekse effekter af checkpoint-terapi på MDSC'er. PD-1/PD-L1-blokade kan forbedre resultaterne via en direkte reversering af MDSC-relateret immunsuppression, mens den synkront driver kontrolpunktmodstand gennem MDSC-rekruttering.

Medfødte lymfocytter og PD-1/PD-L1-blokade

Nylige undersøgelser har identificeret medfødte lymfocytter som nye mål for checkpoint-hæmmere.64 65 Medfødte lymfocytter er opdelt i to store grene: naturlige dræberceller (NK) og medfødte lymfoide celler (ILC'er). ILC'er er yderligere opdelt i ILC1'er, ILC2'er, ILC3'er og lymfoidvævsinducerceller (LTi). 66 NK-celler spejler CD8+ T-celler funktionelt, fordi de udviser antitumor cytotoksisk aktivitet. Til sammenligning er ILC-undergrupper vævsresidente populationer med analoge roller til CD4+ T-hjælper (Th)-celleundergrupper. ILC1'er producerer IFN- for at kontrollere intracellulære patogener, ILC2'er producerer IL-4, IL-5 og IL-13 for at målrette parasitter, og ILC3'er udskiller IL-17 og IL{{16 }} for at forsvare sig mod ekstracellulære bakterier og svampe.67 LTi-celler er afgørende for dannelsen af ​​sekundære lymfoide væv.67

NK celler

Faste tumorer, såsom nyrecellekarcinom, kan infiltreres kraftigt af NK-celler.66 Disse medfødte lymfocytter reguleres af konstitutivt udtrykte aktiverende og inhiberende receptorer, som genkender stress-inducerede ligander og forskellige konserverede motiver på klasse I og ikke-kanoniske MHC-molekyler .68 Der er modstridende rapporter om, hvorvidt NK-celler udtrykker signifikante niveauer af PD-1. Nogle grupper tyder på, at hverken muse- eller humane NK-celler udtrykker PD-1;69 men andre grupper har rapporteret, at PD-1-udtrykker NK-celler i flere cancertyper.70 Det er sandsynligt, at PD-1 udtrykkes af NK-celler under visse betændelsestilstande. Tumor-uddannede NK-celler opregulerer PD-1, som, når de bliver involveret af PD-L1, dæmper NK-celle-medieret antitumorimmunitet. 71 Nye beviser tyder på, at PD-1/PD-L1-blokade øger både rekruttering af NK-celler og cytotoksicitet mod myelomatoseceller.64 Derudover er anti-PD-1-terapi i stand til at udløse NK-celleaktivering og produktion af IFN-. 72 For yderligere at komplicere sagerne kan NK-celler udtrykke PD-L1, hvilket inducerer forbedret antitumorfunktionalitet, når de agoniseres.73 In vivo undersøgelser tyder på, at brugen af ​​antiPD-L1 ikke kun blokerer negativt PD-1-engagement på NK-celler, men også aktiverer PD-L1+ NK-celler, hvilket fører til øget tumorafstødning.73 Selvom NK-celler sandsynligvis repræsenterer et yderligere mål for PD-1/PD-L1-blokade, er der behov for yderligere forskning for at bestemme, om NK-celler- specifik PD-1/PD-L1-blokade er klinisk relevant i solide tumorer, og om der er en fysiologisk rolle for PD-L1-signalering i disse medfødte immunceller.

Medfødte lymfoide celler

Checkpoint-hæmmere er også i stand til at omforme ILC-responser under patologiske tilstande såsom cancer.74 Mens høj PD-1-ekspression på ILC-progenitorer går tabt ved differentiering, kan PD-1-niveauer opreguleres som reaktion på vævsspecifikke stikord. PD-1 er opreguleret i vævsresidente ILC2'er i forbindelse med lungebetændelse.75 Depletering af PD1high effector ILC2s reducerer inflammation under influenza- og allergeneksponering.75 Ekspression af PD1 på ILC'er er også relevant for antitumorimmunitet. Tumorinfiltrerende ILC2'er (TILC2'er) forudsiger langtidsoverlevelse hos patienter med pancreascancer.76 TILC2'er udtrykker signifikante niveauer af PD-1, og TILC2-densiteten øger post-anti-PD-1-behandling. 76 I en ortotopisk model for bugspytkirtelkræft var TILC2'er adoptivt overført til ILC-2-deficiente værter delvist ansvarlige for reduktionen af ​​tumorbyrden efter-anti-PD-1-behandling.76 Ud over ILC2'er er ILC3'er også påvirket af checkpoint-terapier. ILC3'er udtrykker PD-1 i primære og metastatiske tumorer,65 og PD-1/PD-L1-aksen i ILC3'er regulerer cytokinsekretion og immuntolerance.77 Selvom der stadig er i de tidlige stadier, er forskning i rollen af ILC'er under checkpoint-terapi repræsenterer et lovende nyt felt for cancerimmunterapi.

Virkningen af ​​CTLA-4 blokade på medfødte immunceller

Selvom CTLA-4-ekspression stort set er begrænset til T-cellelinjer og nogle kræftformer, er der adskillige indirekte virkninger af anti-CTLA-4-terapi på medfødte immunundergrupper. Anti-CTLA-4 blokade reducerer antallet af tumorinfiltrerende MDSC'er og protumorigene TAM'er i en spontan model af HNSCC.78 Derudover udviser patienter med fremskreden melanom behandlet med anti-CTLA-4 nedsatte intratumorale MDSC-tal med en vending i deres tolerogene profiler.79 Som tidligere nævnt demonstrerede Gubin et al. checkpoint-blokade, inklusive anti-CTLA-4-terapi, til at omforme myeloidkompartmentet.10 Anti-CTLA-4-terapi polariserer indirekte TAM'er i en IFN- -afhængig proces mod en antitumorfænotype karakteriseret ved den øgede ekspression af NF-KB-relaterede gener.10 Det skal bemærkes, at en nylig publikation viste, at effektiviteten af ​​human anti-CTLA{{ 20}} var delvist tilskrevet Fc-delen af ​​antistoffet og dets affinitet til Fc-receptorer såsom CD32a, udtrykt af flere medfødte undergrupper.80 Behandling med anti-CTLA-4 resulterede i udtømning af CTLA{{26} } der udtrykker Tregs, hvilket fremhæver en yderligere rolle af medfødte undergrupper, der er ansvarlige for antistofafhængig cellulær cytotoksicitet under kontrolpunktblokade.80 Disse virkninger kan dog være meget afhængige af IgG-klassen af ​​det CTLA-4-målrettede antistof. Der er mere begrænset bevis for det direkte engagement af CTLA-4 på medfødte immunafstamninger. Undersæt af tumorinfiltrerende NK-celler udtrykker CTLA-4 og CD28, og CTLA-4-blokade viste sig at hæmme IFN-frigivelse af NK-celler på co-kultur med modne DC'er.81 Sammenfattende, ligesom anti-PD1/ PD-L1-terapier, anti-CTLA-4-terapi er i stand til at inducere globale skift i tumorinfiltrerende medfødte immunundergrupper. Rapporter om ekspressionen af ​​CTLA-4 og CD28 i tumorinfiltrerende NK-celler tyder på, at der er behov for yderligere bestræbelser for at vurdere, om de NK-cellespecifikke virkninger af anti-CTLA-4-blokade er blevet forkert tilskrevet T-celler .

cistanche planteforøgende immunsystem

Nye checkpoint-hæmmere og deres indvirkning på medfødte immunceller

Den kliniske succes med checkpoint-terapier rettet mod PD-1/PD-L1 og CTLA-4 ansporede en intens interesse for at identificere yderligere coinhibitoriske og costimulerende receptorer som potentielle terapeutiske mål. Efter PD-1 og CTLA-4 var lymfocytaktiveringsgen 3 (LAG3) den tredje hæmmende receptor, der blev klinisk målrettet.82 I lymfoide linjer er LAG3 stærkt udtrykt i aktiverede T-celler, Tregs og NK-celler.82 I myeloide undergrupper findes LAG3 i plasmacytoide DC'er (pDC'er), som er kritiske for at montere antivirale responser,83 og i TAM'er under nogle cancerspecifikke tilstande, såsom B-cellelymfom.84 Interessant nok, LAG{{ 17}}nul mus har øget antal makrofager, granulocytter og pDC'er; receptoren kan således spille en rolle i at regulere hæmatopoiesen.83 En population af Tregs, der samtidig udtrykker LAG3 og T-celle-immunoglobulin-og-mucin-domæne-holdigt molekyle-3 (TIM3) undertrykker den proinflammatoriske aktivering af makrofager85, hvilket tyder på at blokaden af ​​LAG3 kunne synergi med de indirekte virkninger af anti-PD-1/PD-L1 og/eller anti-CTLA-4-terapier, som skifter TAM-fænotypen mod en antitumortilstand. På trods af LAG3's kendte immunsuppressive rolle i T-celler er forskning i LAG3's regulering af myeloide undergrupper stadig begrænset.

Ligesom LAG3 er T-celle-immunoreceptor-med-Ig-og-ITIM-domæner (TIGIT) en coinhibitorisk receptor primært udtrykt i T-celler og NK-celler. TIGIT interagerer med en række nektinlignende molekyler udtrykt i APC'er og forskellige kræftformer, hvilket fører til nedsat T- og NK-celleproliferation og IFN-produktion.86 Interessant nok kan MDSC-medieret undertrykkelse af NK-celler være delvist TIGIT-afhængig da et anti-TIGIT-antistof var i stand til at vende NK-celledysfunktion i MDSC-samkultureksperimenter.87 Mekanismen bag dette fund kan involvere nedsat Arg1-ekspression i MDSC'er, som det er blevet rapporteret i forbindelse med T-celler.88 Som med PD{{16 }} nul-mus, TIGIT-nul-mus har reduceret tumorvækst i forskellige cancermodeller,89 og NK-celler isoleret fra disse mus viser øget IFN-y-sekretion, når de aktiveres af målceller.90 Yderligere forskning er nødvendig for at evaluere de indirekte virkninger af anti -TIGIT blokade på myeloid undergrupper. I modsætning til TIGIT og LAG3 er TIM3 bredt udtrykt og regulerer direkte både medfødte og adaptive immunundergrupper.91 Specifikt findes TIM3 i T-celler, NK-celler, makrofager, TAM'er, DC'er og mastceller.91 TIM3-agonisme reducerer inflammatorisk signalering i begge adaptive og medfødte celletyper, og er som sådan et attraktivt mål for fremtidige immunterapier.92 I T-celler øger TIM3-blokade Th1-proliferation og IFN-produktion.93 Nylige resultater fremhæver, at NK-cellernes cytotoksicitet også svækkes af TIM3-ekspression, hvilket kan spiller en rolle i maternel-føtal tolerance.91 I makrofager dæmper TIM3-signalering inflammation og begrænser fagocytisk kapacitet.91 Derudover reducerer blokaden af ​​TIM3 MDSC-rekruttering og bremser tumorvækst i en model af HNSCC.94 Inden for DC-afstamningen er TIM3 primært udtrykt ved CD8+ /CD103+ DC'er, som er specialiseret til at prime CD8+ T-celleresponser gennem krydspræsentation.91 Resultatet af TIM3-signalering i DC'er er varieret og kan have både immunsuppressive og protumorigene virkninger. Behandling af en DC-cellelinje med lipopolysaccharid og TIM3-liganden galectin-9 øgede TNF-produktionen betydeligt.95 Imidlertid har TIM3 også vist sig at dæmpe inflammation ved at interferere med engagementet af DNA-specifikke TLR'er.96 TIM3-blokade forbedrer antitumor DC-T-cellekrydstale ved at forbedre krydspræsentation af CD103+ DC'er,91 og øge DC-ekspression af CXCL9, en T-celle kemoattraktant.97 Interessant nok var DC'er påkrævet i en fibrosarkommodel for anti-TIM{{61 }}forbedret kemoterapieffektivitet. Disse resultater tyder på, at TIM3 kan hæmme DC-aktivering, antigenpræsentation og DC-krydstale i forbindelse med kemoterapi-induceret immunogen celledød.96 Samlet set er TIM3's brede ekspression i medfødte og adaptive undergrupper og dets påviste rolle i krydstale mellem de to , fremhæve TIM3 som et lovende immunterapeutisk mål. Fremkomsten af ​​nye coinhibitoriske receptorer vil nødvendiggøre en omhyggelig evaluering af, hvilke mål der synergerer med eksisterende checkpoint-terapier og bredt forbedrer antitumorimmunitet i både medfødte og adaptive rum.

KONKLUSIONER

De undersøgelser, der fremhæves i denne gennemgang, tegner et komplekst billede af forholdet mellem checkpoint-blokade og medfødt immunitet. Myeloide celler og medfødte lymfocytter bidrager til både checkpoint-effektivitet og resistens gennem både direkte og indirekte mekanismer. Udfordringen for forskere og klinikere er at balancere de forskellige og nogle gange modsatrettede effekter af checkpoint-terapier, så de intelligent kan anvende og kombinere immunterapier i kampen mod kræft. At flytte fokus for checkpoint-blokade fra 'T-celle-centrisme' til et mere holistisk syn på den komplekse og indbyrdes forbundne TME kan afsløre nye muligheder for at udvide fordelene ved checkpoint-blokade til de mange patienter, der har behov for prognose-ændrende behandlinger.

REFERENCER

1 Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Forbedring af antitumorimmunitet ved CTLA-4 blokade. Science 1996;271:1734-6.

2 Wilky BA. Immune checkpoint-hæmmere: holdepunkterne i moderne immunterapi. Immunol Rev 2019;290:6-23.

3 Nishimura H, Nose M, Hiai H, et al. Udvikling af lupuslignende autoimmune sygdomme ved afbrydelse af PD-1-genet, der koder for en ITIM-motiv-bærende immunoreceptor. Immunity 1999;11:141-51.

4 Henick BS, Herbst RS, Goldberg SB. PD-1-vejen er et terapeutisk mål til at overvinde immune flugtmekanismer i cancer. Expert Opin Ther Targets 2014;11:1–14.

5 Baumeister SH, Freeman GJ, Dranoff G, et al. Coinhiberende veje i immunterapi for cancer. Annu Rev Immunol 2016;34:539–73.

6 Krummel MF, Allison JP. Ctla-4-engagement hæmmer IL-2-akkumulering og cellecyklusprogression ved aktivering af hvilende T-celler. J Exp Med 1996;183:2533-40.

7 Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, et al. Tab af CTLA-4 fører til massiv lymfoproliferation og dødelig multiorganvævsdestruktion, hvilket afslører en kritisk negativ regulerende rolle for CTLA-4. Immunity 1995;3:541-7.

8 Mark Doherty T, Doherty TM. T-celleregulering af makrofagfunktion. Curr Opin Immunol 1995;7:400-4.

9 Hsieh C, Macatonia S, Tripp C, et al. Udvikling af Th1 CD4+ T-celler gennem IL-12 produceret af Listeria-inducerede makrofager. Science 1993;260:547-9.

10 Gubin MM, Esaulova E, Ward JP, et al. Højdimensionel analyse afgrænser myeloid- og lymfoidkompartment-ombygning under vellykket Immun-Checkpoint-kræftbehandling. Cell 2018;175:1443.

11 Rudd CE. Et nyt perspektiv inden for kræftimmunterapi: PD-1 på myeloide celler er i centrum i orkestreringen af ​​blokade af immunkontrolpunkter. Science Immunology 2020;5:eaaz8128.

12 Wang F, Li B, Wei Y, et al. Tumor-afledte exosomer inducerer PD1+ makrofagpopulation i human mavekræft, der fremmer sygdomsprogression. Onkogenese 2018;7:41.

13 Gordon SR, Maute RL, Dulken BW, et al. Pd-1-ekspression af tumorassocierede makrofager hæmmer fagocytose og tumorimmunitet. Nature 2017;545:495–9.

14 Dhupkar P, Gordon N, Stewart J, et al. Anti-Pd-1-terapi omdirigerer makrofager fra en M2- til en M1-fænotype, hvilket inducerer regression af os-lungemetastaser. Cancer Med 2018;7:2654–64.

15 Strauss L, Mahmoud MAA, Weaver JD. Målrettet sletning af PD-1 i myeloidceller inducerer antitumorimmunitet 2020;5.

16 Chen W, Wang J, Jia L, et al. Svækkelse af den programmerede celledød-1-vej øger M1-polariseringen af ​​makrofager induceret af zymosan. Celledød Dis 2016;7:e2115.

17 Huang X, Venet F, Wang YL, et al. Pd-1-ekspression af makrofager spiller en patologisk rolle ved at ændre mikrobiel clearance og det medfødte inflammatoriske respons på sepsis. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:6303–8.

18 Tsukamoto H, Fujieda K, Miyashita A, et al. Kombineret blokade af IL6- og PD-1/PD-L1-signalering ophæver gensidig regulering af deres immunsuppressive virkninger i tumormikromiljøet. Cancer Res 2018;78:5011–22.

19 Kaplanov I, Carmi Y. Blokering af IL-1 reverserer immunsuppressionen i musebrystkræft og synergerer med anti-PD-1 for tumorophævelse 2019;116:1361-9.

20 Qorraj M, Bruns H, Böttcher M, et al. PD-1/PD-L1-aksen bidrager til immunmetaboliske dysfunktioner af monocytter ved kronisk lymfatisk leukæmi. Leukæmi 2017;31:470–8.

21 Yao A, Liu F, Chen K, et al. Programmeret død 1-mangel inducerer polarisering af makrofager/mikroglia til M1-fænotypen efter rygmarvsskade hos mus. Neuroterapeutika 2014;11:636–50.

22 Rashidian M, LaFleur MW, Verschoor VL, et al. Immuno-PET identificerer myeloidkompartmentet som en vigtig bidragyder til resultatet af antitumorresponset under PD-1 blokade 2019;116:16971–80.

23 Lyford-Pike S, Peng S, Young GD, et al. Evidens for en rolle af PD-1:PD-L1-vejen i immunresistens af HPV-associeret hoved- og halspladecellecarcinom. Cancer Res 2013;73:1733–41.

24 Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. Pd-1 blokade inducerer responser ved at hæmme adaptiv immunresistens. Nature 2014;515:568–71.

25 Xiong H, Mittman S, Rodriguez R, et al. Anti-PD-L1-behandling resulterer i funktionel ombygning af makrofagrummet. Cancer Res 2019;79:1493-506.

26 Diskin B, Adam S, Cassini MF, et al. Pd-L1-engagement på T-celler fremmer selvtolerance og undertrykkelse af tilstødende makrofager og effektor-T-celler i cancer 2020;21:442-54.

27 Nguyen LT, Ohashi PS. Klinisk blokade af PD1 og LAG3 - potentielle virkningsmekanismer. Nat Rev Immunol 2015;15:45–56.

28 Kleinovink JW, Marijt KA, Schoonderwoerd MJA, et al. Pd-L1-ekspression på maligne celler er ingen forudsætning for checkpoint-terapi. Onkoimmunologi 2017;6:e1294299.

29 Taube JM, Klein A, Brahmer JR, et al. Sammenslutning af PD-1, PD-1-ligander og andre træk ved tumorimmunmikromiljøet med respons på anti-PD-1-terapi. Klinisk Kræftforskning 2014;20:5064–74.

30 Tang H, Liang Y, Anders RA, et al. Pd-L1 på værtsceller er afgørende for PD-L1 blokademedieret tumorregression. Journal of Clinical Investigation 2018;128:580–8.

31 Cheng Y, Li H, Deng Y, et al. Kræftassocierede fibroblaster inducerer PDL1+-neutrofiler gennem IL6-STAT3-vejen, der fremmer immunsuppression i hepatocellulært karcinom. Celledød Dis 2018;9:422.

32 Lau J, Cheung J, Navarro A, et al. Tumor- og værtscelle PD-L1 er påkrævet for at mediere undertrykkelse af antitumorimmunitet hos mus. Nat Commun 2017;8:14572.

33 Hartley GP, Chow L. Programmeret celledødsligand 1 (PD-L1) signalering regulerer makrofagproliferation og aktivering 2018;6:1260–73.

34 Chaudhri A, Xiao Y, Klee AN, et al. Pd-L1 binder kun til B7-1 i cis på den samme celleoverflade. cancerimmunologisk forskning 2018;6:921–9.

35 Burrack AL, Spartz EJ, Raynor JF, et al. Kombinationen af ​​PD-1 og PD-L1 blokade fremmer holdbar neoantigen-specifik T-celle-medieret immunitet i pancreas duktalt adenokarcinom. Cell Rep 2019;28:2140–55.

36 Frasca L, Nasso M, Spensieri F, et al. IFN- Bevæbner menneskelige dendritiske celler til at udføre flere effektorfunktioner. J Immunol 2008;180:1471-81.

37 He T, Tang C, Xu S, et al. Interferon gamma stimulerer cellulær modning af dendritisk cellelinje DC2.4, hvilket fører til induktion af effektive cytotoksiske T-celleresponser og antitumorimmunitet. Cell Mol Immunol 2007;4:105-11.

38 Garris CS, Arlauckas SP, Kohler RH, et al. Succesfuld anti-PD-1 cancerimmunterapi kræver T T-celle-dendritisk cellekrydstale, der involverer cytokinerne IFN- og IL-12. Immunitet 2018;49:1148–61.

39 Lim TS, Chew V, Sieow JL, et al. PD-1-ekspression på dendritiske celler undertrykker CD8 + T-cellefunktion og antitumorimmunitet. Onkoimmunologi 2016;5:e1085146.

40 Krempski J, Karyampudi L, Behrens MD, et al. Tumor-infiltrerende programmeret dødsreceptor-1 + dendritiske celler medierer immunsuppression ved ovariecancer. Journal of Immunology 2011;186:6905–13.

41 Park SJ, Namkoong H, Doh J, et al. Negativ rolle af inducerbar PD-1 på overlevelse af aktiverede dendritiske celler. J Leukoc Biol 2014;95:621-9.

42 Yao S, Wang S, Zhu Y, et al. Pd-1 på dendritiske celler hæmmer medfødt immunitet mod bakteriel infektion. Blood 2009;113:5811–8.

43 Karyampudi L, Lamichhane P, Krempski J, et al. Pd-1 sløver funktionen af ​​ovarietumor-infiltrerende dendritiske celler ved at inaktivere NF-KB. Cancer Res 2016;76:239–50.

44 Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Forudsigende korrelater af respons på anti-PD-L1 antistoffet MPDL3280A hos cancerpatienter. Nature 2014;515:563–7.

45 Mayoux M, Roller A, Pulko V, et al. Dendritiske celler dikterer respons på PD-L1 blokade cancer immunterapi 2020;12.

46 Sponaas AM, Moharrami NN, Feyzi E, et al. PDL1-ekspression på plasma- og dendritiske celler i myelom-knoglemarv antyder fordelen ved målrettet anti-PD1-PDL1-behandling. PLoS One 2015;10:e0139867.

47 Yogev N, Frommer F, Lukas D, et al. Dendritiske celler forbedrer autoimmunitet i CNS ved at kontrollere homeostasen af ​​PD-1 Receptor+ regulatoriske T-celler. Immunitet 2012;37:264–75.

48 SA O, DC W, Cheung J, et al. Pd-L1-ekspression af dendritiske celler er en nøgleregulator for T-celle-immunitet i cancer. Naturkræft 2020;1:681–91.

49 Peng Q, Qiu X, Zhang Z, et al. Pd-L1 på dendritiske celler dæmper T-celleaktivering og regulerer respons på immun checkpoint blokade. Nat Commun 2020;11:4835.

50 Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, et al. Programmeret død-1-ligand 1 interagerer specifikt med det B7-1-costimulerende molekyle for at hæmme T-celle-responser. Immunitet 2007;27:111-22.

51 Radford KJ, Tullett KM, Lahoud MH. Dendritiske celler og cancerimmunterapi. Curr Opin Immunol 2014;27:26–32.

52 Gabrilovich DI, Ostrand-Rosenberg S, Bronte V. Koordineret regulering af myeloidceller af tumorer. Nat Rev Immunol 2012;12:253-68.

53 Weber J, Gibney G, Kudchadkar R, et al. Fase I/II-studie af patienter med metastatisk melanom behandlet med nivolumab, som havde udviklet sig efter ipilimumab. Cancer Immunology Research 2016;4:345–53.

54 Theivanthiran B, Evans KS, DeVito NC, et al. En tumor-iboende PD-L1/NLRP3 inflammasom signalvej driver resistens mod anti-PD-1 immunterapi. Journal of Clinical Investigation 2020;130:2570–86.

55 Ribas A, Shin DS, Zaretsky J, et al. Pd-1 blokade udvider intratumoral hukommelse T-celler. Cancer Immunology Research 2016;4:194–203.

56 Neubert NJ, Schmittnaegel M. T-celle-induceret CSF1 fremmer melanomresistens over for PD1-blokade 2018;10.

57 Steele CW, Karim SA, Leach JDG, et al. Cxcr2-hæmning undertrykker dybt metastaser og øger immunterapi i pancreas duktalt adenokarcinom. Cancer Cell 2016;29:832–45.

58 Nam S, Lee A, Lim J, et al. Analyse af ekspressionen og reguleringen af ​​PD-1-protein på overfladen af ​​myeloid-afledte suppressorceller (MDSC'er). Biomol Ther 2019;27:63–70.

59 Lu C, Redd PS, Lee JR, et al. Ekspressionsprofilerne og reguleringen af ​​PD-L1 i tumor-inducerede myeloid-afledte suppressorceller. Onkoimmunologi 2016;5:e1247135.

60 Görgün G, Samur MK, Cowens KB, et al. Lenalidomid øger immunkontrolpunktet Blokade-induceret immunrespons ved myelomatose. Klinisk Kræftforskning 2015;21:4607–18.

61 GT Y, LL B, Huang CF, et al. Pd-1-blokade dæmper immunsuppressive myeloidceller på grund af inhibering af CD47/SIRPalpha-aksen i HPV-negativt hoved- og halspladecellecarcinom. Oncotarget 2015;6:42067–80.

62 Noman MZ, Desantis G, Janji B, et al. Pd-L1 er et nyt direkte mål for HIF-1 og dets blokade under hypoxiforstærket MDSC-medieret T-celleaktivering. Journal of Experimental Medicine 2014;211:781–90.

63 Ballbach M, Dannert A, Singh A, et al. Ekspression af checkpoint-molekyler på myeloid-afledte suppressorceller. Immunol Lett 2017;192:1-6.

64 Benson DM, Bakan CE, Mishra A, et al. PD-1/PD-L1-aksen modulerer effekten af ​​den naturlige dræbercelle versus myelomatose: et terapeutisk mål for CT-011, et nyt monoklonalt anti-PD-1-antistof. Blood 2010;116:2286–94.

65 Tumino N, Martini S, Munari E, et al. Tilstedeværelse af medfødte lymfoide celler i pleurale effusioner af primære og metastatiske tumorer: funktionel analyse og ekspression af PD -1 receptor 2019; 145: 1660-8.

66 Damele L, Ottonello S, Mingari MC, et al. Målrettede terapier: Venner eller fjender til patientens NK-cellemedierede tumorimmunovervågning? Kræft 2020;12:774.