SARS-CoV-2-vacciner, vaccineudviklingsteknologier og betydelige bestræbelser på vaccineudvikling under pandemien: De lærte erfaringer kan hjælpe med at bekæmpe den næste pandemi

Abstrakt:

Vi nærmer os i øjeblikket tre år siden begyndelsen af ​​pandemien med coronavirus sygdom 2019 (COVID-19). SARS-CoV-2 har forårsaget omfattende forstyrrelser i hverdagen, folkesundheden og den globale økonomi. Indtil videre har vaccinen virket bedre end forventet mod virussen. Under pandemien oplevede vi flere ting, såsom virussen og dens patogenese, kliniske manifestationer og behandlinger; nye varianter; forskellige vacciner; og vaccineudviklingsprocesserne. Denne anmeldelse beskriver, hvordan hver enkelt vaccine er blevet udviklet og godkendt ved hjælp af moderne teknologi. Vi diskuterer også kritiske milepæle under vaccineudviklingsprocessen. Der blev lært adskillige erfaringer fra forskellige lande i løbet af de to år med vaccineforskning, -udvikling, kliniske forsøg og vaccination. Erfaringerne fra vaccineudviklingsprocessen vil hjælpe med at bekæmpe den næste pandemi.

Nøgleord:vacciner; COVID-19-pandemi; lektion lært; SARS-CoV-2}}

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

1. Introduktion

Pandemien med coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) har været en chokerende og elendig periode, og det er nu tid til at se tilbage. COVID-19 opstod i december 2019, da det første tilfælde blev opdaget i Wuhan, Kina [1]. WHO erklærede en folkesundhedsnødsituation af international bekymring (PHEIC) den 30. januar 2020 på grund af den hurtige spredning af virussen uden for Kina. Efterfølgende erklærede WHO en pandemi den 11. marts 2020 [2]. I juni 2020 var de fleste store lande blevet ramt af pandemien. Virussen har inficeret mere end 200 lande verden over. En høj dødelighedsrate (CFR) blev fundet i den ældre mandlige befolkning. I denne gruppe var den gennemsnitlige CFR 1-7% [3]. Når man ser tilbage på den landemæssige CFR, blev den højeste rapporteret i Mexico. Den næsthøjeste blev registreret i Italien. Andre væsentlige CFR'er blev noteret i Storbritannien, Spanien, Frankrig og Rusland [3]. Der er en signifikant højere risiko for COVID-19-infektion hos patienter med komorbiditeter, såsom diabetes mellitus, hjerteproblemer og hypertension [4]. Pr. 30. december 2022 blev mere end 660 millioner tilfælde af COVID-19 identificeret, og mere end 6,69 millioner dødsfald blev rapporteret. Adskillige terapeutiske og immunterapeutiske molekyler er blevet identificeret til at kontrollere infektionen [5,6]. De terapeutiske molekyler omfatter remdesivir, favipiravir og dexamethason [7,8]. De immunterapeutiske molekyler omfatter mavrilimumab og tocilizumab [7,9-11]. Adskillige kliniske forsøg er blevet udført for at evaluere genbrugte behandlinger mod SARS-CoV-2.

Vaccinationer spiller en væsentlig rolle for global sundhed. De hjælper med at øge et langt sundt liv og den forventede levetid. Vaccination er en nyttig metode til at forebygge adskillige dødelige og infektionssygdomme. Det er blevet bemærket at være en af ​​de mest betydningsfulde måder at bekæmpe en pandemi på [12,13]. Eksempler på dets anvendelighed er udryddelse af kopper og polio [14,15]. På grund af indførelsen af ​​vaccination er hyppigheden af ​​adskillige børnesygdomme, såsom mæslinger og polio, blevet betydeligt reduceret [16,17]. I øjeblikket administreres influenzavaccination i vid udstrækning hvert år for at sikre sikkerheden mod sæsoninfluenza [18,19]. Derfor har forskere vist, at vaccination er en af ​​de mest effektive måder at kontrollere spredningen af ​​en infektionssygdom på.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Adskillige undersøgelser er blevet udført på andre former for coronavirus, såsom SARS-CoV og MERS-CoV [20]. Vacciner er endnu ikke udviklet og frigivet til disse. Tidligere undersøgelser af SARS-CoV- og MERS-CoV-vaccineindsatsen har imidlertid givet vital information vedrørende strukturel biologi, molekylærbiologi og vaccineforskning. Bemærkelsesværdigt er spidsglykoproteinets antigenicitet og strukturerne af disse to vira (SARS-CoV og MERS-CoV) [21,22]. Spike-glycoproteinet er et vaccinemål for disse to vira. Forskere har også rapporteret, at spike-glycoproteinet af SARS-CoV-2 er det vigtigste mål for vaccineudvikling [23,24].

Efter at have identificeret SARS-CoV-2 i Kina, sekventerede kinesiske forskere virussens genom. Zhang et al. sekventerede genomet af SARS-CoV-2 ved Fudan University. Genomsekvensen blev straks gjort offentligt tilgængelig i GenBank [25,26]. Genomsekventering igangsatte den immuninformatikbaserede vaccineforskning for at bekæmpe SARS-CoV-2. Adskillige forskere udviklede COVID-19-vaccinekontrakter ved hjælp af immuninformatik [27]. Parallelt startede farmaceutiske virksomheder udvikling af vacciner for at bekæmpe virussen. Først indledte Moderna et klinisk forsøg med mRNA-1273 fra Moderna-vaccinen i maj 2020. Efterfølgende indledte Pfizer et klinisk forsøg med vaccinekandidaterne BNT162b1 og BNT162b2 i samarbejde med et tysk firma, BioNTech [28]. To mRNA-vacciner (mRNA-1273 fra Moderna og bnt162b2 fra Pfizer) modtog første godkendelse (Emergency Use Authorization, EUA) af USFDA og EMA i slutningen af ​​2020 eller begyndelsen af ​​2021 (figur 1) [29]. Fra december 2022 var 50 COVID-19-vaccinekandidater blevet godkendt af mindst ét ​​land på verdensplan. Samtidig er det blevet rapporteret, at 201 lande har vaccineret deres befolkninger med godkendte COVID-19-vacciner.

Figur 1. Tidslinjen beskriver de forskellige milepælsresultater for vaccineudvikling.

Tilsvarende har 11 COVID-19-vacciner indtil i dag fået tildelt en Emergency Use Listing (EUL) af WHO [30]. Der er udviklet adskillige vaccinekandidater, som er gået ind i kliniske forsøg over tid [31]. I alt er 242 vaccinekandidater under klinisk udvikling. Blandt dem er 66 i fase-I udviklingsfasen. Tilsvarende er 72 vacciner i fase II, og 92 er i fase III [30].

Denne gennemgang diskuterer SARS-CoV-2-vacciner, vaccineudviklingsteknologier og vaccineudviklingsbestræbelser i løbet af pandemiens to år. Vi diskuterer også de vigtigste resultater under vaccineudvikling og vaccination. Adskillige erfaringer blev lært af forskellige lande, som kunne hjælpe med at bekæmpe den næste pandemi.

2. De første godkendte vacciner mod SARS-CoV-2

De første godkendte vacciner var Pfizer-BioNTech (vaccine: BNT162b) og Moderna (mRNA-1273) mRNA-vacciner [29,32]. Disse to vacciner blev godkendt af EMA og FDA (USA) og har fået EUA til brug i USA og Europa [29]. Den første vaccine, Pfizer-BioNTech, modtog EUA fra USFDA den 11. december 2020 [33] og fra EMA den 21. december 2020 [34]. Samtidig modtog Moderna mRNA-vaccinen EUA fra USFDA den 18. december 2020 [35]. Samtidig modtog vaccinen (Modernes mRNA) EUA af EMA den 6. januar 2020 [36] (figur 1). Adskillige vacciner er blevet godkendt i forskellige dele af verden, såsom CoronaVac, BBIBP CorV, CoviVac, Covaxin, Oxford-AstraZeneca-vaccine (ChAdOx1 nCoV-19), Sputnik V, Johnson & Johnson-vaccinen, Convidicea, RBD- Dimer og EpiVacCorona (tabel 1). I en artikel publiceret i september 2020 skrev Parker et al. anførte, at ca. 200 vaccinekandidater var involveret i forskellige udviklingsstadier. Blandt disse gik nogle vaccinekandidater ind i fase III klinisk forskning [37].

Tabel 1. Forskellige godkendte COVID-19-vacciner.

Tabel 1. Forts.

3. Vaccinerne blev udviklet med pandemisk hastighed

Vacciner blev hurtigt konceptualiseret i kampen mod COVID-19, og vaccineudvikling blev igangsat mod virussen. Vaccinkandidaterne blev først udviklet og gik derefter straks ind i kliniske forsøg fra forsøgsstadiet. Verden har ikke set så hurtig vaccineudvikling i de seneste år [50]. Vaccinationsudviklingsprogrammerne, efterfulgt af det første kliniske forsøg, blev afsluttet i december 2020. Derfor blev COVID-19-vaccinen udviklet hurtigere end tidligere udviklede vacciner [51,52]. Det skal dog bemærkes, at tidligere erfaringer med vaccineudvikling førte til den hurtigere udvikling af COVID-19-vacciner. Pfizer–BioNTech mRNA-vaccinen blev udviklet og godkendt inden for otte måneder, og Modernas mRNA-vaccine blev udviklet og godkendt inden for få dage. Disse to vacciner blev udviklet og modtog hurtig regulatorisk godkendelse (EUA) under pandemien (figur 2).

Figur 2. De forskellige væsentlige resultater af udviklingen af ​​den første vaccine og dens godkendelsesproces. Den første vaccine (Pfizer–BioNTech mRNA) blev udviklet inden for otte måneder. Adskillige forskere kalder hastigheden af ​​vaccineudvikling for "pandemihastighed".

Tidligere forskning har dog hjulpet med at opnå viden om SARS og MERS og hjulpet i processen med vaccineudvikling mod SARS-CoV-2. Forskere har fokuseret på disse to coronavirus i årevis [50].

4. COVID-19-vaccineplatformen

I betragtning af alle de vacciner, der er udviklet i kliniske forsøg, kan vacciner opdeles i to brede kategorier: helvirus- og komponentvirusvacciner. Helvirusvacciner kan opdeles i to brede kategorier: levende svækkede og inaktiverede. På samme måde kan komponentvirusvacciner opdeles i flere brede kategorier: DNA-baserede, RNA-baserede, proteinunderenheder, viruslignende partikler (VLP'er)-replikerede virale vektorer og ikke-replikerede virale vektorer [53,54] (Figur 3A) . Aktuelt godkendte vacciner er baseret på den inaktiverede virus (n=11), DNA (n=1), RNA (n=4), proteinunderenheder (n=16), VLP'er (n=1), og ikke-replikerede virale vektorer (n=7) [55]; blandt disse var 11 vacciner EUL'er godkendt af WHO. I alt 175 vacciner er i øjeblikket i forskellige kliniske udviklingsfaser ved hjælp af proteinunderenheder (n=56), virale vektorer (ikke-replikerende; n=23), DNA (n=16) , inaktiveret virus (n=22), RNA (n=41), virale vektorer (replikerende; n=4), viruslignende partikler (n=7), VVr + antigen-præsenterende celler (n=2), levende svækket virus (n=2), VVnr + antigen-præsenterende celler (n=1) og bakteriel antigen-spore-ekspressionsvektor (n {{ 36}}). Vi udviklede en statistisk model ved hjælp af disse vacciner med en andenordens polynomialligning (figur 3B) og bestemte procentdelen af ​​hver (figur 3C).

Figur 3. Forts.

Figur 3. Forskellige vaccineplatforme og forskellige kliniske forsøg med vacciner. (A) Et skematisk diagram, der beskriver forskellige vaccineplatforme. (B) En statistisk model blev udviklet ved hjælp af antallet af kliniske forsøg. (C) Procentandele af vaccineplatforme er beskrevet gennem et cirkeldiagram.

5. Forskellige godkendte vacciner og deres teknologiske platforme

De godkendte vacciner kan opdeles i fire kategorier i henhold til typen af ​​anvendt vaccineplatform: mRNA-vacciner, konventionelle inaktiverede vacciner, virale vektorvacciner og protein-underenhedsvacciner (tabel 1). Blandt disse er to mRNA-vacciner, fire konventionelle inaktiverede vacciner, fire virale vektorvacciner og to protein-underenhedsvacciner blevet godkendt. De autoriserede mRNA-vacciner er Moderna- og Pfizer-BioNTech-vaccinerne; konventionelle inaktiverede vacciner inkluderer CoronaVac, Covaxin, BBIBP-CorV og CoviVac; virale vektorvacciner omfatter Sputnik V, Oxford-AstraZeneca-vaccinen, Johnson & Johnson-vaccinen og Convidicea; og protein-underenhedsvacciner inkluderer RBD-Dimer og EpiVacCorona. Moderna og Pfizer/BioNTech mRNA-vacciner udtrykker COVID-19 spike-glykoproteinet [56]. Vacciner fra Oxford-AstraZeneca udtrykker spidsproteiner ved hjælp af adenovirus-vektorplatforme [57]. Sinopharm udviklede en hel inaktiveret virusvaccine (BBIBP-CorV) under anvendelse af aluminiumhydroxid som adjuvans [58]. På samme måde blev en helvirion-inaktiveret virusvaccine udviklet af BharatBiotech (Covaxin), og denne vaccine blev formuleret med et TRL-7/TRL-8-agonistmolekyle, der blev adsorberet på alun (AlgelorAlgel-IMDG) [ 47]. ZF2001 (RBD-Dimer) er en proteinvaccine udviklet ved hjælp af receptorbindingsdomænet (RBD) fra virusets spikeprotein [56]. Denne vaccine bruger aluminium som adjuvans. EpiVacCoron består af kemisk syntetiserede epitoper konjugeret til en rekombinant proteinbærer. Denne COVID-19-vaccine adsorberes på aluminiumhydroxid [59]. Sputnik V er en viral-vektorvaccine udviklet på en rekombinant adenovirusplatform ved hjælp af adenovirus 26 og adenovirus 5 (henholdsvis Ad26 og Ad5) vektorer til at udtrykke spidsproteinet af SARS-CoV-2 [41,60,61].

Inaktiverede helvacciner fremstilles gennem helvirusvaccinepræparater, såsom CoronaVac (Sinovac), Covilo (Sinopharm) og Covaxin (Bharat Biotech). Disse vacciner har inaktiveret celler via kemisk inaktivering. Oprensning og blanding med bestemte forbindelser kan udføres for at stimulere immunceller. Denne specifikke forbindelse er en adjuvans, der forstærker immunresponser. Et eksempel på en adjuvans er aluminiumhydroxid [62]. Det er blevet bemærket, at varmeinaktiverede, bestrålede eller kemisk inaktiverede patogener kan miste deres immunogenicitet, og denne platform er mindre effektiv end levende svækkede patogenplatforme [62].

Baseret på humane eller animalske replikationsdefekte adenovirusvektorer er ikke-replikerede virale vektorvacciner, såsom Covishield eller Vaxzevria, blevet godkendt til human brug. Vaxzevria er af Oxford/AstraZeneca. På den anden side er Covishield fremstillet af to organisationer: Serum Institute of India og Fiocruz—Brasilien. Covishield blev udviklet og formuleret af Oxford og AstraZeneca under anvendelse af et chimpanseadenovirus, der koder for SARS-CoV-2S-glykoproteinet [63,64]. Ad26.COV2.S er en replikationsinkompetent rekombinant human adenovirus type 26 vektor, der udtrykker S-proteinet, fra Janssen/Johnson & Johnson, og har en meget stabiliseret konformation [65].

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

6. Spike Protein er centrum for tiltrækning i vaccineudvikling 

Et centralt budskab fra pandemisk vaccineudvikling er, at de fleste vaccineudviklingsindsatser var relateret til brugen af ​​S-proteinet, hvor der blev udført adskillige prækliniske undersøgelser. S-proteinet er meget immunogent. De seneste teknologier, herunder immunoinformatik, har afsløret dens immunogene natur. Strukturelle proteiner er de mest almindelige antigene proteiner. Martínez-Flores et al. rapporterede træk ved S-glycoproteiner, såsom tilstedeværelsen af ​​korte epitoper inden for spike- og antigene domæner i RBD [66]. Adskillige andre videnskabsmænd har også rapporteret, at SARS-CoV-2S-proteinet er det vigtigste mål for vaccineudvikling [23,24]. Af de ovennævnte grunde blev spidsen valgt til vaccineudvikling (figur 4).

Figur 4. Et spikeproteins 3D-struktur og dets karakterer gør det til det centrale tiltrækningspunkt for vaccineudvikling. Her skildrer vi nogle væsentlige mutationer i S-proteiner, såsom P681R, N501Y, K444R, K41N/K og D614G.

7. Prisen for vaccinen

Prisen på vaccinen er en væsentlig faktor for COVID-19-vaccination og er relateret til den verdensomspændende tilgængelighed af vaccinen. Fra 2023 sælger Moderna sin mRNA-1273-vaccine til en pris på 25-37 USD. BioNTech/Pfizer sælger sin BNT162b-vaccine til ca. USD 19 pr. dosis. AstraZeneca sælger sin vaccine til ca. USD 3-4. Denne virksomhed sælger vaccinen til mellem- og lavindkomstlande på non-profit basis for at prioritere bekæmpelse af pandemien [67].

Indien producerer også billige vacciner [68]. Serum Institute of India er blevet enige med Oxford University om at producere mere end én milliard doser af COVID-19-vaccinen. De kan levere inde i landet og levere vacciner til lav- og mellemindkomstlande til en pris af 3 USD pr. dosis [69]. I øjeblikket er prisen på vaccinen 8-10 USD pr. dosis.

8. Største samarbejdsindsats i det 21. århundrede under vaccineudvikling og kliniske forsøg

Der er gjort en omfattende samarbejdsindsats under udvikling af vaccine og kliniske forsøg. Adskillige offentlig-private partnerskaber er blevet dannet [70]. Akademisk og statslig involvering blev også noteret på forskellige niveauer for at lette vurderingen af ​​endepunkter og statistisk analytisk analyse. Industriens deltagelse med den akademiske verden er også blevet noteret. Et eksempel er Oxford/AstraZeneca-samarbejdet. Et andet samarbejde er mellem AstraZeneca og Serum Institute for fremstilling af Covishield. Vi opfordrede under den tidlige pandemi til et samarbejde på forskellige niveauer for at bekæmpe pandemien [71]. Der blev dog observeret omfattende teamwork og samarbejde under udviklingen af ​​COVID-19-vaccine. Et andet eksempel på samarbejde er samarbejdet mellem tre store organisationer: Gavi, Coalition for Epidemic Preparedness Innovation (CEPI) og WHO. Disse tre organisationer havde til formål at levere to milliarder vaccinedoser globalt inden udgangen af ​​2021 [72]. De ville sandsynligvis få succes i denne retning.

9. Den virkelige verden-data om COVID-19-vaccineeffektivitet

Adskillige undersøgelser har forsøgt at evaluere den virkelige verden vaccineeffektivitet (VE) over hele kloden. COVID-19 fase III-forsøg har rapporteret høj VE for adskillige vacciner mod SARS-CoV-2. Pfizer-BioNTechs mRNA-vaccines VE blev rapporteret til at være 95 %; Modernas mRNA-1273-vaccine, 94,1 %; Oxford-AstraZenecas ChAdOx1 nCoV-19-vaccine, 70,4 %; og CoronaVac's absorberede inaktiverede vaccine, 50,7% [73,74] (tabel 2). Fase III kliniske forsøg har dog hovedsageligt inkluderet unge patienter. Derfor skal VE hos ældre patienter forstås [75].

Tabel 2. Godkendte COVID-19-vacciner og deres effektivitet

10. Reduceret COVID-19-vaccineeffektivitet mod de nye varianter

De fleste af de førende COVID-19-vacciner, herunder Novavax, Johnson & Johnson, Pfizer/BioNTech og Moderna, har vist reduceret COVID-19 VE over tid. Undersøgelser har vist, at vaccinens effektivitet er reduceret på grund af oprindelsen af ​​nye varianter. Nye varianter kan delvist undslippe vacciner [89-91]. Adskillige mutationer blev noteret for immunudslip og vaccineudslip, og de rapporterede vitale mutationer inkluderer D614G, P681R, E484K, N439K, K417N/T, K444R og N501Y [89,92,93]. Desuden er vacciner mindre effektive til at beskytte mod infektion fra nyligt opståede virale varianter, såsom Omicron. Mindre effektivitet blev bemærket, selv efter administration af en boosterdosis [81,94]. Nogle undersøgelser rapporterede, at VE'er af den mRNA-baserede BioNTech, Pfizer-vaccine og mRNA-Moderna mRNA-1273 mod alfa svarede til dem mod den tidligere variant [95,96]. De fleste vacciner har dog reduceret neutraliseringskapacitet mod Beta-varianten. Sputnik V Ad26/Ad5, ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222, CoronaVac, BNT162b2, mRNA-1273 og BBIBP-CorV-vaccinerne viste reduceret neutraliseringseffektivitet mod Beta [97,98]. Tilsvarende viste Omicron-varianten reduceret neutraliseringskapacitet af immunsera fremkaldt af vacciner, selv efter en booster [99] (tabel 3).

Tabel 3. Reduceret vaccineeffektivitet af forskellige signifikante COVID-19-vacciner mod SARS-CoV-2-varianter.

11. Digitale platforme i den virkelige verden til overvågning af alle landes status for COVID-19-vaccination

Efter den hurtige udvikling af COVID-19-vaccinen begyndte hvert land at vaccinere sin befolkning med det samme. De har udviklet strategier til at vaccinere deres befolkninger. De fleste lande vaccinerer deres ældre befolkning først, fordi de er den mest sårbare gruppe i landet. Amerikanske data viser, at de først vaccinerede den ældre befolkning [106]. Der er dog udviklet adskillige databaser til at bestemme status for COVID-19-vaccination i hvert land. Disse databaser giver information om hvert lands vaccinationsstatus i forhold til den "mindst én dosis"-vaccinerede befolkning eller fuldt vaccinerede befolkning, som en procentdel af antallet af vaccine-administrerede individer. Disse databaser indeholder også data om antallet af doser administreret globalt og antallet af doser administreret pr. dag. Nogle kritiske databaser er Our World in Data og COVID-19-Vaccine Tracker. De fleste lande har deres egne databaser til at informere om deres vaccinestatus, såsom CDC i USA og Co-WIN i Indien. Den digitale portal i Indien, Co-WIN, hjalp alle indiske borgere med at modtage COVID-19-vaccinen. Den digitale platform hjalp Indien med at gennemføre verdens mest betydningsfulde vaccination [107]. Verden har dog ikke set denne type vaccine- og vaccinationsindsats før.

12. Godkendelse af intranasal vaccine fra Bharat Biotech og inhalationsvaccine fra CanSino Biologics: Vil disse vacciner være gamechangers?

For nylig er to næste generations COVID-19-vacciner blevet godkendt af Indien og Kina: henholdsvis den intranasale vaccine fra Bharat Biotech og den inhalerede vaccine fra CanSino Biologics Inc. (Tianjin, Kina), [106-110]. Disse er slimhindevacciner, og begge virksomheder har produceret vaccinerne gennem "viral vektor"-vacciner. CanSinoBIO brugte en rekombinant viral vektorplatform (adenovirus fra Adenovirus Type 5-vektoren) til at udvikle deres vaccine. Disse vacciner forventes at inducere slimhindeimmunitet.

13. Effektiv næstegenerationsvaccinedesignforskning mod nye varianter af SARS-CoV-2: En nylig opdatering

13.1. Ny eller ændret vaccine

De nye SARS-CoV-2-varianter, såsom Delta og Omicron, har fået immunundvigende karakteristika på grund af mutationer i deres genomer for at overmande den eksisterende COVID-19-vaccine-inducerede immunbeskyttelse af neutraliserende antistoffer (nAbs) , der overgår behandlingen med antistofbaserede terapier og resulterer i gennembrudsinfektioner [20,93,111,112]. I mellemtiden er det blevet bemærket, at disse varianter, Delta og Omicron, har højere overførbare egenskaber end den vilde stamme. Visse spørgsmål opstår. Hvad sker der, hvis nogle varianter med øget transmissibilitet får højere virulens ved at erhverve tilstrækkelige mutationer eller rekombinationshændelser? Vil strategien med at producere vacciner ved hjælp af en forfædres metode til at koncentrere sig om den virale spidssekvens blive videreført? Desuden, vil disse forfædres vacciner beskytte mod de kommende varianter med højere overførbarhed eller virulens? Der er behov for en avanceret vaccine, der kan give en bred vifte af beskyttelse mod alle nye varianter eller kommende varianter af SARS-CoV-2. Samtidig skal vi forberede os på den næste pandemi. For at holde trit med den fortsatte fremkomst af SARS-CoV-2-varianter er det derfor vigtigt at opdatere og ændre aktuelt tilgængelige vacciner og designe og udvikle ny generation af vaccinationer. Ny generation af vacciner omfatter variantspecifikke vacciner [113], multivariant (multiple antigen-baserede) vacciner, mutationssikre vacciner, pan-coronavirus og universelle vacciner [114], multi-epitopvacciner [115.116], CRISPR-baserede vacciner [ 117], kunstig intelligens-baserede vacciner [118.119], immuninformatik- og immunomikbaserede vacciner [120], nanoteknologibaserede vacciner/nano-vacciner [19.121-123], nukleinsyrebaserede og proteinunderenhedsbaserede vacciner, cytotoksiske T cellebaserede vacciner [124] og intranasale vacciner [125]. Ny generation af vacciner ville være passende effektive til at tackle flere nye varianter og fremtidige varianter ved at forhindre immunudslip og yde tilstrækkelig beskyttelse mod COVID-19 [109.123-130]. Derfor forsøger flere forskere at udvikle modificerede eller nye vacciner, der kan give bred beskyttelse mod varianter [129,131].

I betragtning af ovenstående forsøger forskere at udvikle en pan-coronavirus-beskyttelsesvaccine som en futuristisk tilgang. Disse videnskabsmænd udvikler strategier til at beskytte mod VOC'er. I et klinisk forsøg overvejede forskere en mRNA-vaccine baseret på stigningen i Wuhan-stammen eller spidserne af hurtigt kommende VOC'er (mRNA-1273/mRNA- 1273.211/1273.351). Disse vacciner er blevet testet i booster-kohorter og har vist overlegne antistoftitre mod varianterne. Under formuleringen af ​​disse vacciner er lipidnanopartikler blevet brugt som vaccineleveringssystemer [132]. For at udvikle andengenerationsvacciner til at tackle flere VOC'er er der designet en alfavirus-baseret replikerende RNA-vaccine, der udtrykker spidsproteiner af den originale SARS-CoV-2 Alpha-variant og nyere VOC'er. Denne vaccine bruger en lipid-uorganisk nanopartikelplatform til in vivo-levering. Denne SARS-CoV-2 variantspecifikke replikerende RNA-vaccine beskyttede mod sygdomsudvikling hos mus og syriske guldhamstere efter udfordring med heterolog VOC, hvilket fremkalder stærke neutraliserende titere mod homolog VOC. Det viste imidlertid nedsatte titere mod heterologe udfordringer og signifikant reduceret udskillelse af infektiøse vira. Sådanne vaccineplatforme kunne potentielt udforskes for at målrette nye VOC'er [113].

På den anden side har forskere udviklet adjuverede RBD nanopartikler til pan-coronavirus beskyttelse. Saunders et al. (2021) formulerede nanopartikler konjugeret med RBD af SARS-CoV-2. Vaccinen blev adjuveret med alun og 3M-052 [133]. Adskillige COVID-19 intranasale vacciner er under udvikling, som udover at fremkalde systematisk immunitet (både humoral og cellemedieret immunitet), også kan give stærk slimhindeimmunitet via IgA-antistoffer. Det kan hæmme virussen på slimhindeniveau (næsehulen og lungerne), forhindre viral infektion og replikation, reducere virusudskillelse og hindre sygdomsudvikling og derved forhindre yderligere overførsel og spredning [11,134]. I denne retning udviklede forskere en vaccine til intranasal administration af viruslignende partikler (VLP'er), der udviser RBD af SARS-CoV-2, som er blevet testet i en murin model. Det kan inducere nAbs mod Wuhan-stammen af ​​SARS-CoV-2 og andre VOC'er [135]. For nylig har Wang et al. (2022) udviklede en multi-epitop peptidvaccine (UB-612) indeholdende S1-RBD-sFc proteinet og epitoper fra spike (S2) proteiner, membran (M) og nucleocapsid (N) proteiner . Efter fase-I eller II kliniske forsøg viste denne vaccine et robust booster-resultat mod VOC'er og en god sikkerhedsprofil. Det udviste også en bred vifte af T-celle- og langvarig B-celle-immunitet [116].

13.2. Nanopartikler Stiplede "mosaik"-vacciner med forskellige RBD'er fra SARS-CoV-2 og Coronaviruses

For nylig udviklede forskere ved Caltech (California Institute of Technology) en vaccine med nanopartikler, der indeholder adskillige RBD'er fra SARS-CoV-2. Det kan også indeholde RBD'er fra andre coronavirus. Når en B-celle genkender flere RBD'er, udvikler den evnen til at producere flere antistoffer. Vaccinen kan også udløse flere hukommelses-B-celler til at bekæmpe fremtidige infektioner [136].

13.3. Ny vaccine mod SARS-CoV-2 ved hjælp af en immunoinformatisk tilgang

At designe multi-epitopvacciner ved at anvende immunoinformatiske/beregningsbaserede tilgange til SARS-CoV-2 virker lovende, især når man udforsker B- og T-celleepitoper. Immunoinformatiske/beregningsbaserede multi-epitopvacciner kunne give nye og formodede vaccinekonstruktioner og potentielle kandidater til at udvikle vacciner til at tackle COVID-19 [137]. Forskere har brugt antigene epitoper fra både vildtype-stammen og muterede varianter i denne retning. Vi udviklede en in silico-peptidbaseret vaccinekonstruktion ved hjælp af alternative antigene epitoper fra Wuhan-stammen og andre VOC'er, som kan booste immuniteten mod disse varianter af SARS-CoV-2 [138]. En beregningsvaccine designet som en glycoprotein-multi-epitop-underenhedsvaccinekandidat til gamle og nye sydafrikanske SARS-CoV-2-stammer har været lovende, men kræver yderligere evaluering i dyremodeller [115].

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

13.4. Andre seneste tilgange

Forskere forsøger også at udvikle mutationssikre COVID-19-vacciner. Wang et al. (2022) udarbejdede en liste over femogtyve mutationer i RBD. De udviklede ni kommutationssæt af mutationer, der er ansvarlige for høj infektivitet, transmissibilitet, eksisterende vaccineudslip og monoklonalt antistof (mAb)-udslip [139]. 13.5. Moderne værktøjer og teknologi til næste generations vaccineudvikling mod SARS-CoV-2 varianter

Tilsvarende anvender forskere moderne værktøjer og teknologier, såsom kunstig intelligens (AI) og CRISPR-teknologi (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) til næste generations vaccinedesign og -udvikling. Malone et al. (2020) anvendte AI til at udarbejde en plan af antigene epitoper til at designe universelle COVID-19-vacciner. Ved hjælp af Monte Carlo-analyse evaluerede de epitop-hotspots til global epitop-identifikation [140]. AI og maskinlæringsteknikker har lettet tilegnelsen af ​​solid viden om de genomiske sekvenser af SARS-CoV-2-virussen og dens varianter (VOC'er) og kunne hjælpe med at designe potentielle vacciner og lægemidler til at tackle COVID{{6} } pandemi [118,119]. Zhu et al. (2021) udviklede en universel platform til at designe og udvikle SARS-CoV-2-vaccinekandidater ved hjælp af multiplex bakteriofag T4-nanopartikler, som inducerede bred immunogenicitet og ydede fuld beskyttelse mod virusudfordringsundersøgelser i en musemodel. I denne undersøgelse blev CRISPR-teknologi anvendt til at udvikle en robust nanopartikelplatform [141]. Ny nano-vaccinekonstruktion ved hjælp af CRISPR-teknologi kan muliggøre hurtig udnyttelse af adjuvansfri, effektive, nanopartikel-associerede fag-baserede vacciner mod enhver variant af SARS-CoV-2 eller enhver fremtidig patogen. Udforskning af CRISPR-konstruktion af T4-bakteriofager for at udvikle effektive vacciner mod SARS-CoV-2 og andre nye patogener er blevet beskrevet detaljeret af Zhu et al. [141]. Alle disse strategier bliver brugt af forskere til at give beskyttende immunitet mod SARS-CoV-2 og kommende VOC'er til næste generations vaccineudvikling. Næste generations eller modificerede vacciner vil være sikrere og mere effektive end de nuværende vacciner.

14. Begrænsninger af COVID-19-vacciner

Nogle vaccinerede personer udviklede alvorlige former for COVID-19. Dette skete på grund af "vaccine escape" af SARS-CoV-2 varianter. På grund af mutationer er der udviklet flere varianter i naturen. Vaccineflugt er et bemærkelsesværdigt fænomen i disse varianter. Den seneste SARS-CoV-2 Omicron-variant og dens undervarianter er de mest betydningsfulde kandidater til vaccineescape og indeholder adskillige flugtmutationer [89.142-148]. Forskere forsøger løbende at løse dette problem ved at skabe næste generations vacciner med en bred vifte af immunitet. Disse vacciner kan producere et betydeligt antal antistoffer og udløse flere hukommelses-B-celler til at bekæmpe fremtidige infektioner. Et eksempel er den nanopartikel-prikkede "mosaik"-vaccine fra Caltech [136]. Forskere nærmer sig dette spørgsmål fra forskellige retninger. Vi håber, at problemet med vaccineflugt vil blive løst i den nærmeste fremtid.

15. Tag-hjem-meddelelser og endelige overvejelser

Her præsenterer vi adskillige eksempler på vaccineudvikling, som kan være beskeder og endelige overvejelser i denne artikel. Disse tilfælde tjener som eksempler på retningslinjer for at bekæmpe fremtidige pandemier. For det første, efter fremkomsten af ​​SARS-CoV-2, blev der udviklet en hurtig og vellykket COVID-19-vaccine inden for et år. Denne type hurtige vaccineudvikling er aldrig blevet rapporteret. Vacciner mod andre sygdomme er blevet udviklet over flere år. Derfor kan denne succesfulde vaccineudviklingsstrategi vedtages for at bekæmpe fremtidige pandemier. For det andet er samarbejde mellem offentlig-private partnerskaber afgørende for succesen med hurtig vaccineudvikling. Derfor er fælles indsats afgørende for at bekæmpe fremtidige pandemier. For det tredje har vaccineforskning lagt grundlaget for langsigtede effekter. Denne forskning er igangsat i forskellige retninger, både grundlæggende og anvendte. Der er også blevet forsket i nye vaccineteknologier. Samtidig blev immunoinformatik-baseret forskning iværksat for at kortlægge antigene epitoper og udvikle næste generations vaccinekandidater, som ikke kun vil understøtte svar på fremtidige pandemier, men også berige vaccineforskning på verdensplan. Endelig har videnskabsmænd bemærket, at vaccineflugt er et almindeligt fænomen forårsaget af både varianter og subvarianter. For at beskytte mod varianter og undervarianter har forskere forsøgt at udvikle næste generation af vacciner med bredere og mere holdbare beskyttelsesmekanismer. Adskillige forskere har igangsat forskning i et "vaccinebibliotek" for forskellige virusfamilier for at bekæmpe enhver fremtidig pandemi og give omfattende forberedelse til fremtidige trusler. Det er dog nødvendigt at sikre ligelig global adgang til vacciner, især i mellem- til lavindkomstlande.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

16. Konklusioner

Endelig er forskere stolte af succesen med at udvikle en COVID-19-vaccine. Det er første gang, en pandemivaccine er gået fra "bænk til klinik" inden for et år. Indvirkningen af ​​vaccineudviklingsprocessen vil strække sig ud over COVID-19-pandemien. Succesen med mRNA-vacciner har tilskyndet det farmaceutiske samfund til at investere i bredere anvendelser for forskellige andre infektionssygdomme. Denne teknologi kan anvendes på forskellige stofskiftesygdomme og kræftformer. Tiden er inde til at gøre en yderligere indsats for at samarbejde på forskellige niveauer. Forskning bør udvikle "bredspektrede" COVID-19-vacciner, der kan beskytte mod VUM'er, VOI'er og VOC'er. Samtidig skal forskerne udvikle vacciner til alle smitsomme vira, der kan udløse en pandemi. Erfaringerne under COVID-19-vaccineudviklingen vil hjælpe med at bekæmpe de fremtidige pandemier.

Referencer

1. Lu, R.; Zhao, X.; Li, J.; Niu, P.; Yang, B.; Wu, H.; Wang, W.; Sang, H.; Huang, B.; Zhu, N.; et al. Genomisk karakterisering og epidemiologi af 2019 ny coronavirus: Implikationer for virusoprindelse og receptorbinding. Lancet 2020, 395, 565-574. [CrossRef] [PubMed]

2. da Silva, SJR; do Nascimento, JCF; Germano Mendes, RP; Guarines, KM; da Silva, CTA; da Silva, PG; de Magalhaes, JJF; Vigar, JRJ; Silva-Junior, A.; Kohl, A.; et al. To år inde i COVID-19-pandemien: erfaringer. ACS Infect. Dis. 2022, 8, 1758-1814. [CrossRef] [PubMed]

3. Bhattacharjee, A.; Saha, M.; Halder, A.; Debnath, A.; Mukherjee, O. Therapeutics and Vaccines: Strengthening Our Fight Against the Global Pandemic COVID-19. Curr. Microbiol. 2021, 78, 435-448. [CrossRef] [PubMed]

4. Kumar, R.; Rai, AK; Phukan, MM; Hussain, A.; Borah, D.; Gogoi, B.; Chakraborty, P.; Buragohain, AK Akkumulerende indvirkning af rygning og komorbiditeter på sværhedsgraden og dødeligheden af ​​COVID-19-infektion: En systematisk gennemgang og meta-analyse. Curr. Genom. 2021, 22, 339-352. [CrossRef] [PubMed]

5. Saha, RP; Sharma, AR; Singh, MK; Samanta, S.; Bhakta, S.; Mandal, S.; Bhattacharya, M.; Lee, SS; Chakraborty, C. Genanvendelse af narkotika, igangværende vaccine og nye terapeutiske udviklingsinitiativer mod COVID-19. Foran. Pharmacol. 2020, 11, 1258. [CrossRef]

6. Baden, LR; Rubin, EJ COVID-19 – Søgen efter effektiv terapi. N. Engl. J. Med. 2020, 382, ​​1851-1852. [CrossRef]

7. Chakraborty, C.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Agoramoorthy, G.; Lee, SS The Drug Repurposing for COVID-19 Clinical Trials giver meget effektive terapeutiske kombinationer: Lessons Learned from Major Clinical Studies. Foran. Pharmacol. 2021, 12, 704205. [CrossRef]

8. Saha, A.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Lee, SS; Chakraborty, C. Probable Molecular Mechanism of Remdesivir for the Treatment of COVID-19: Need to Know More. Arch. Med. Res. 2020, 51, 585-586. [CrossRef]

9. Esmaeilzadeh, A.; Elahi, R. Immunbiologi og immunterapi af COVID-19: En klinisk opdateret oversigt. J. Cell. Physiol. 2021, 236, 2519-2543. [CrossRef]

10. Saha, A.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Lee, SS; Chakraborty, C. Tocilizumab: A Therapeutic Option for the Treatment of Cytokine Storm Syndrome in COVID-19. Arch. Med. Res. 2020, 51, 595-597. [CrossRef]

11. Dhama, K.; Singh Malik, Y.; Rabaan, AA; Rodriguez-Morales, AJ Særligt fokus 'SARS-CoV-2/COVID-19: Fremskridt inden for udvikling af vacciner og immunterapi'. Hum. Vaccine. Immunother. 2020, 16, 2888-2890. [CrossRef]

12. Greenwood, B. Vaccinationens bidrag til global sundhed: Fortid, nutid og fremtid. Philos. Trans. R. Soc. Lond. Ser. B Biol. Sci. 2014, 369, 20130433. [CrossRef]

13. Andre, FE; Booy, R.; Bock, HL; Clemens, J.; Datta, SK; John, TJ; Lee, BW; Lolekha, S.; Peltola, H.; Ruff, TA; et al. Vaccination reducerer i høj grad sygdom, handicap, død og ulighed på verdensplan. Tyr. Verdenssundhedsorgan. 2008, 86, 140-146. [CrossRef]

14. Okwo-Bele, JM; Cherian, T. Det udvidede program om immunisering: En varig arv efter koppeudryddelse. Vaccine 2011, 29 (Suppl. S4), D74–D79. [CrossRef]

15. Javed, H.; Rizvi, MA; Fahim, Z.; Ehsan, M.; Javed, M.; Raza, MA Global polioudryddelse; kan vi gentage koppernes succeshistorie? Rev. Med. Virol. 2022, e2409. [CrossRef]

16. Benn, CS; Fisker, AB; Rieckmann, A.; Sorup, S.; Aaby, P. Vaccinologi: Tid til at ændre paradigmet? Lancet Infect. Dis. 2020, 20, e274–e283. [CrossRef]

17. Chabot, I.; Goetghebeur, MM; Gregoire, JP Den samfundsmæssige værdi af universel børnevaccination. Vaccine 2004, 22, 1992-2005. [CrossRef]

18. Kim, YH; Hong, KJ; Kim, H.; Nam, JH Influenzavacciner: Fortid, nutid og fremtid. Rev. Med. Virol. 2022, 32, e2243. [CrossRef]

19. Chen, JR; Liu, YM; Tseng, YC; Ma, C. Bedre influenzavacciner: Et industriperspektiv. J. Biomed. Sci. 2020, 27, 33. [CrossRef]

20. Cevik, M.; Tate, M.; Lloyd, O.; Maraolo, AE; Schafers, J.; Ho, A. SARS-CoV-2, SARS-CoV og MERS-CoV viral belastningsdynamik, varighed af viral udskillelse og smitsomhed: En systematisk gennemgang og metaanalyse. Lancet Microbe 2021, 2, e13–e22. [CrossRef]

21. Yuan, Y.; Cao, D.; Zhang, Y.; Ma, J.; Qi, J.; Wang, Q.; Lu, G.; Wu, Y.; Yan, J.; Shi, Y.; et al. Cryo-EM-strukturer af MERS-CoV og SARS-CoV spike glycoproteiner afslører de dynamiske receptorbindingsdomæner. Nat. Commun. 2017, 8, 15092. [CrossRef] [PubMed]

22. Saha, A.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Lee, SS; Chakraborty, C. Svar på: Status for Remdesivir: Endnu ikke ud over spørgsmål! Arch. Med. Res. 2021, 52, 104-106. [CrossRef] [PubMed]

23. Salvatori, G.; Luberto, L.; Maffei, M.; Aurisicchio, L.; Roscilli, G.; Palombo, F.; Marra, E. SARS-CoV-2 SPIKE PROTEIN: Et optimalt immunologisk mål for vacciner. J. Transl. Med. 2020, 18, 222. [CrossRef]

24. Bhattacharya, M.; Sharma, AR; Patra, P.; Ghosh, P.; Sharma, G.; Patra, BC; Lee, SS; Chakraborty, C. Udvikling af epitop-baseret peptidvaccine mod ny coronavirus 2019 (SARS-CoV-2): Immunoinformatiktilgang. J. Med. Virol. 2020, 92, 618-631. [CrossRef] [PubMed]

25. Wu, F.; Zhao, S.; Yu, B.; Chen, YM; Wang, W.; Sang, ZG; Hu, Y.; Tao, ZW; Tian, ​​JH; Pei, YY; et al. En ny coronavirus forbundet med menneskelig luftvejssygdom i Kina. Nature 2020, 579, 265-269. [CrossRef]

26. Triggle, CR; Bansal, D.; Farag, E.; Ding, H.; Sultan, AA COVID-19: Lær af lektier for at vejlede behandling og forebyggende interventioner. mSphere 2020, 5, e00317-20. [CrossRef]

27. Chakraborty, C.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Lee, SS Erfaringer fra banebrydende immuninformatik om næste generation af COVID-19-vaccineforskning. Int. J. Pept. Res. Ther. 2021, 27, 2303-2311. [CrossRef]

28. Krammer, F. SARS-CoV-2-vacciner under udvikling. Nature 2020, 586, 516–527. [CrossRef]

29. Fortner, A.; Schumacher, D. Første COVID-19-vacciner, der modtager den amerikanske FDA- og EMA-nødbrugstilladelse. Discoveries 2021, 9, e122. [CrossRef]

30. COVID-19 Vaccine Tracer 2020. Tilgængelig online: https://covid19.trackvaccines.org/ (tilgængelig den 30. december 2021). 31. Chakraborty, C.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Saha, RP; Lee, SS Igangværende kliniske forsøg med vacciner til bekæmpelse af COVID-19-pandemi. Immunnetw. 2021, 21, e5. [CrossRef]

32. Hogan, MJ; Pardi, N. mRNA Vaccines in the COVID-19 Pandemic and Beyond. Annu. Rev. Med. 2022, 73, 17-39. [CrossRef]

33. US Food and Drug Administration. Pfizer-BioNTech COVID-19-vaccine. 2020. Tilgængelig online: https://www.fda.gov/ emergency-preparedness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/pfizer-biontech-covid-19-vaccine ( tilgået den 30. december 2022).

34. Det Europæiske Lægemiddelagentur. Comirnaty. 2020. Tilgængelig online: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ comirnaty (tilgængelig den 30. december 2021).

35. US Food and Drug Administration. Moderna COVID-19-vaccine. 2021. Tilgængelig online: https://www.fda.gov/emergency prepareness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/moderna-covid-19-vaccine (tilgået den 30. december 2021).

36. Det Europæiske Lægemiddelagentur. COVID-19 Vaccine Moderna. 2021. Tilgængelig online: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/ human/summaries-opinion/covid-19-vaccine-moderna (tilgængelig den 30. december 2021).

37. Parker, EPK; Shrotri, M.; Kampmann, B. Holder styr på SARS-CoV-2-vaccinepipeline. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 650. [CrossRef]

38. Polack, FP; Thomas, SJ; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perez, JL; Pérez Marc, G.; Moreira, ED; Zerbini, C. Sikkerhed og effektivitet af BNT162b2 mRNA COVID-19-vaccinen. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 2603-2615. [CrossRef]

39. Baden, LR; El Sahly, HM; Essink, B.; Kotloff, K.; Frey, S.; Novak, R.; Diemert, D.; Spector, SA; Rouphael, N.; Creech, CB Effekt og sikkerhed af mRNA-1273 SARS-CoV-2-vaccinen. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 403-416. [CrossRef]

40. Voysey, M.; Clemens, SAC; Madhi, SA; Weckx, LY; Folegatti, premierminister; Aley, PK; Angus, B.; Baillie, VL; Barnabas, SL; Bhorat, QE Enkeltdosisadministration og indflydelsen af ​​tidspunktet for boosterdosis på immunogenicitet og effektivitet af ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222)-vaccine: En samlet analyse af fire randomiserede forsøg. Lancet 2021, 397, 881-891. [CrossRef]

41. Logunov, DY; Dolzhikova, IV; Shcheblyakov, DV; Tukhvatulin, AI; Zubkova, OV; Dzharullaeva, AS; Kovyrshina, AV; Lubenets, NL; Grousova, DM; Erokhova, AS; et al. Sikkerhed og effektivitet af en rAd26- og rAd5-vektorbaseret heterolog prime-boost COVID-19-vaccine: En foreløbig analyse af et randomiseret kontrolleret fase 3-forsøg i Rusland. Lancet 2021, 397, 671-681. [CrossRef]

42. Ledford, H. J&J's one-shot COVID-19-vaccine giver håb om hurtigere beskyttelse. Nature 2021, foran tryk. [CrossRef] 43. Zhu, F.-C.; Guan, X.-H.; Li, Y.-H.; Huang, J.-Y.; Jiang, T.; Hou, L.-H.; Li, J.-X.; Yang, B.-F.; Wang, L.; Wang, W.-J. Immunogenicitet og sikkerhed af en rekombinant adenovirus type-5-vektoreret COVID-19-vaccine hos raske voksne på 18 år eller ældre: Et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret fase 2-forsøg. Lancet 2020, 396, 479-488. [CrossRef]

44. Xia, S.; Zhang, Y.; Wang, Y.; Wang, H.; Yang, Y.; Gao, GF; Tan, W.; Wu, G.; Xu, M.; Lou, Z. Sikkerhed og immunogenicitet af en inaktiveret SARS-CoV-2-vaccine, BBIBP-CorV: Et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret fase 1/2-forsøg. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 39-51. [CrossRef]

45. Zhao, X.; Zheng, A.; Li, D.; Zhang, R.; Sun, H.; Wang, Q.; Gao, GF; Han, P.; Dai, L. Neutralisering af ZF2001-fremkaldt antisera mod SARS-CoV-2 varianter. Lancet Microbe 2021, 2, e494. [CrossRef]

46. ​​Wu, Z.; Hu, Y.; Xu, M.; Chen, Z.; Yang, W.; Jiang, Z.; Li, M.; Jin, H.; Cui, G.; Chen, P. Sikkerhed, tolerabilitet og immunogenicitet af en inaktiveret SARS-CoV-2-vaccine (CoronaVac) hos raske voksne i alderen 60 år og ældre: En randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, fase 1/2 klinisk forsøg. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 803-812. [CrossRef] [PubMed]

47. Ella, R.; Vadrevu, KM; Jogdand, H.; Prasad, S.; Reddy, S.; Sarangi, V.; Ganneru, B.; Sapkal, G.; Yadav, P.; Abraham, P.; et al. Sikkerhed og immunogenicitet af en inaktiveret SARS-CoV-2-vaccine, BBV152: Et dobbeltblindt, randomiseret fase 1-forsøg. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 637-646. [CrossRef] [PubMed]

48. Rogo˙za, J.; Wi´sniewska, I. Rusland i det globale 'Vaccine Race'; OSW-kommentar 2020-10-28; Center for østlige studier: Warszawa, Polen, 2020.

49. Khan, SF En gennemgang af, hvordan præcis covid-19-vaccination virker. GSC Biol. Pharm. Sci. 2021, 14, 075-081. [CrossRef]

50. Ball, P. Den lynhurtige søgen efter COVID-vacciner – Og hvad det betyder for andre sygdomme. Nature 2021, 589, 16-18. [CrossRef] [PubMed]

51. Lurie, N.; Saville, M.; Hatchett, R.; Halton, J. Udvikling af COVID-19-vacciner med pandemihastighed. N. Engl. J. Med. 2020, 382, ​​1969-1973. [CrossRef]

52. Graham, BS Hurtig COVID-19-vaccineudvikling. Science 2020, 368, 945-946. [CrossRef]

53. Nagy, A.; Alhatlani, B. En oversigt over aktuelle COVID-19-vaccineplatforme. Comput. Struktur. Biotechnol. J. 2021, 19, 2508-2517. [CrossRef]

54. Kudlay, D.; Svistunov, A.; Satyshev, O. COVID-19-vacciner: En opdateret oversigt over forskellige platforme. Bioengineering 2022, 9, 714. [CrossRef]

55. Godkendte Vacciner. 2022. Tilgængelig online: https://covid19.trackvaccines.org/vaccines/approved/ (tilgængelig den 30. december 2022).

56. Dai, L.; Gao, GF Virale mål for vacciner mod COVID-19. Nat. Rev. Immunol. 2021, 21, 73-82. [CrossRef]

57. Folegatti, PM; Ewer, KJ; Aley, PK; Angus, B.; Becker, S.; Belij-Rammerstorfer, S.; Bellamy, D.; Bibi, S.; Bittaye, M.; Clutterbuck, EA; et al. Sikkerhed og immunogenicitet af ChAdOx1 nCoV-19-vaccinen mod SARS-CoV-2: En foreløbig rapport fra et fase 1/2, enkeltblindt, randomiseret kontrolleret forsøg. Lancet 2020, 396, 467-478. [CrossRef]

58. Wang, H.; Zhang, Y.; Huang, B.; Deng, W.; Quan, Y.; Wang, W.; Xu, W.; Zhao, Y.; Li, N.; Zhang, J.; et al. Udvikling af en inaktiveret vaccinekandidat, BBIBP-CorV, med potent beskyttelse mod SARS-CoV-2. Celle 2020, 182, 713-721.e719. [CrossRef]

59. Pollet, J.; Chen, WH; Strych, U. Rekombinante proteinvacciner, en gennemprøvet tilgang mod coronavirus-pandemier. Adv. Drug Deliv. Rev. 2021, 170, 71-82. [CrossRef]

60. Jones, I.; Roy, P. Sputnik V COVID-19 vaccinekandidat virker sikker og effektiv. Lancet 2021, 397, 642-643. [CrossRef]

61. Balakrishnan, VS Ankomsten af ​​Sputnik V. Lancet. Inficere. Dis. 2020, 20, 1128. [CrossRef]

62. Kyriakidis, NC; Lopez-Cortes, A.; Gonzalez, EV; Grimaldos, AB; Prado, EO SARS-CoV-2-vaccinestrategier: En omfattende gennemgang af fase 3-kandidater. Npj Vaccines 2021, 6, 28. [CrossRef]

63. Mendonca, SA; Lorincz, R.; Boucher, P.; Curiel, DT Adenoviral vektorvaccineplatforme i SARS-CoV-2-pandemien. Npj Vaccines 2021, 6, 97. [CrossRef]

64. Kurup, D.; Schnell, MJ SARS-CoV-2-vacciner – Det største medicinske forskningsprojekt i det 21. århundrede. Curr. Opin. Virol. 2021, 49, 52-57. [CrossRef]

65. Granados-Riveron, JT; Aquino-Jarquin, G. Engineering af de nuværende nukleosid-modificerede mRNA-LNP-vacciner mod SARS-CoV-2. Biomed. Pharmacother. Biomed. Pharmacother. 2021, 142, 111953. [CrossRef]

66. Martinez-Flores, D.; Zepeda-Cervantes, J.; Cruz-Resendiz, A.; Aguirre-Sampieri, S.; Sampieri, A.; Vaca, L. SARS-CoV-2-vacciner baseret på spike glycoprotein og implikationer af nye virale varianter. Foran. Immunol. 2021, 12, 701501. [CrossRef]

67. Burgos, RM; Badowski, ME; Drwiega, E.; Ghassemi, S.; Griffith, N.; Herald, F.; Johnson, M.; Smith, RO; Michienzi, SM Kapløbet mod en COVID-19-vaccine: Muligheder og udfordringer i udvikling og distribution. Narkotikakontekst 2021, 10, 1-10. [CrossRef]

68. Chakraborty, C.; Ranjan Sharma, A.; Bhattacharya, M.; Lee, SS; Agoramoorthy, G. COVID-19-vaccine: Udfordringer i udviklingslande og Indiens initiativer. Infez. Med. 2021, 29, 165-166. [PubMed]