Punicic Acid og dens rolle i forebyggelsen af neurologiske lidelser: En gennemgang, del 3
Mar 12, 2024
3.2. Punicic syre virkninger på neurodegenerativ sygdom
Punicinsyre kan relateres til forebyggelse af neurodegeneration gennem flere forskellige veje, herunder (1) intracellulære mekanismer relateret til oxidativ skade gennem peroxisomproliferatoraktiverede receptorer (PPAR) og højdensitetslipoprotein (HDL)-associeret paraoxonase 1 (PON1); (2) lokalt vævsmiljø såsom synaptisk funktion via calpains, og (3) systemisk miljø såsom inflammation og lipidmetabolisme viaPPAR'er og glucosemetabolisme med glucosetransportør type 4 (GLUT4) (tabel 1).
Exosomer er stoffer i celler, der spiller en vigtig rolle i opretholdelsen af cellers normale fysiologiske funktioner. Forskning i de senere år har fundet ud af, at peroxisomer er tæt beslægtet med menneskelig hukommelse og spiller en vigtig rolle i at forbedre menneskets kognitive evner.
For det første kan exosomer fremme energistofskiftet i celler og øge kroppens energiniveau. Dette er især tydeligt i den menneskelige hjerne, fordi hjernen er et af de mest komplekse organer i den menneskelige krop og kræver en stor mængde energi for at understøtte folks tænkning, hukommelse og andre funktioner. Hvis niveauet af peroxisomer i kroppen effektivt kan opretholdes, vil folks hukommelse være mere stabil og langtidsholdbar.
For det andet kan exosomer fremme fjernelse af frie radikaler i kroppen og forhindre celler i at blive beskadiget af frie radikaler. Frie radikaler er produkter af cellemetabolisme. De findes i enorme mængder i den menneskelige krop og kan beskadige strukturen og funktionen af molekyler i celler. Hvis peroxisomerne i kroppen effektivt kan fjerne disse frie radikaler, kan cellernes sundhed og stabilitet opretholdes og derved forbedre folks hukommelse og kognitive evner.
Endelig kan oxisomer også forbedre folks antioxidantkapacitet og dermed beskytte kroppen mod sygdom. Folks helbredstilstand er tæt forbundet med hukommelsen. Hvis kroppen er i en sund tilstand, vil folks hukommelse og kognitive evner også være stærkere. Oxisosomer er gode antioxidanter, der beskytter kroppen mod frie radikaler og forhindrer kroppen i at blive svag på grund af sygdom.
Kort sagt har exosomer en meget betydelig indflydelse på menneskets hukommelse og kognitive evner. De kan opretholde det normale stofskifte af celler, beskytte cellerne mod frie radikaler og forbedre menneskets antioxidantkapacitet. Derfor bør vi aktivt opretholde niveauet af peroxisomer i kroppen for yderligere at forbedre vores hukommelse og kognitive evner. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balancen af neurotransmittere, såsom at øge niveauet af acetylcholin og vækstfaktorer. Disse stoffer er meget vigtige for hukommelse og indlæring. Derudover kan Cistanche deserticola også forbedre blodgennemstrømningen og fremme ilttilførsel, hvilket kan sikre, at hjernen får tilstrækkelige næringsstoffer og energi, og derved forbedre hjernens vitalitet og udholdenhed.
Klik på kend 10 måder at forbedre hukommelsen på
Punicicacid kan fungere som en agonist af PPAR, hvilket øger mRNA-ekspression af PPAR-, PPAR-, PPAR- og PPAR- og binder til både PPAR- og PPAR- [83,84]. Det øger GLUT4-proteinekspression [85] og øger de antioxidative egenskaber af HDL- og PON1-aktivitet [86,87].
Endelig kan punicinsyre virke som en hæmmer af calpain, som spiller en nøglerolle i ROS-generering, og calpain kan spille en rolle i mitokondriel ROS-generering og HDL-nedbrydning [88].
3.2.1. Punicinsyre øger ekspressionen af peroxisomproliferatoraktiverede receptorer (PPAR'er)
Der er en sammenhæng mellem rollen af PPAR'er såsom PPAR-, PPAR-/δ og PPAR- og neurodegenerativ sygdom, især Alzheimers. Inde i hjernen omfatter aktiviteter, der tilskrives PPAR-, reduktion af oxidativt stress, neuroinflammation, tauhyperphosphorylering, mindre A-dannelse og aggregering, glukosemetabolisme, autofagi, neurotransmission og aspekter af lipidmetabolisme, såsom fedtacyl-CoA-oxidation og PUFA-biosyntese.
På samme måde regulerer PPAR-/δ myeliniseringsprocessen i centralnervesystemet, mens PPAR- er involveret i neuronbiogenese, neuroinflammation og neurodegeneration [89,90]. Hos patienter med neurologiske sygdomme er PPAR'er nedreguleret [91].
Effekten af puninsyre på PPAR'er er blevet undersøgt over tid. Beviserne viser, at punicinsyre reducerer inflammation induceret af pro-inflammatoriske cytokiner Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF- ) og Interleukin 6 (IL-6) på 3T3-L1 præ-adipocytter.
Ligeledes dæmper punicinsyre-forstærket proteinekspression af PPAR- transkriptionel aktivitet af Nuclear Factor Kappa B (NFκB) p65-underenhed, reducerer mRNA-ekspression af suppressor af cytokinsignalering 3 (SOCS3) og dæmper proteintyrosinphosphatase 1B (PTP1B)-induceret af [83,84].
En nyere undersøgelse af mus lever fodret med en kost med højt fedtindhold suppleret med PSO nanoemulsioner viste, at punicinsyre øgede ekspressionen af lipidmetabolisme-relaterede gener PPAR-, PPAR- og PPAR-, fedtsyresyntase (Fasn) og binding af sterolregulerende elementer transkriptionsfaktor (Srbp1), sammen med antioxidantgener (aldehydoxidase 1 (Aox1), glutathion S-transferase A4 (Gst4), NAD(P)H quinon dehydrogenase 1 (Nqo1), Nrf2 og peroxiredoxin 1 (Prdx1) og faldt niveauer af IL-6 og TNF- [12].
Punicinsyre-effekten over PPAR'er er også relateret til HDL-metabolisme. Kaniner suppleret med mikroindkapslet granatæble viste en modificeret lipidsammensætning af HDL-partikler. PPAR og PPAR kan omdanne HDL-strukturen gennem reguleringen af ekspressionen af gener relateret til HDL-metabolisme [86].
3.2.2. Punicic Acid Deltagelse i Calpain Hyperactivation Inhibition
Calpains er calciumafhængige cysteinproteaser, der har været impliceret i adskillige neurodegenerative sygdomme, såsom Alzheimers og Huntingtons sygdom. Calpains er vigtige for synaptisk funktion og neuroplasticitet, da de udøver en neurobeskyttende effekt ved baseekspression, mens overaktivering fører til neurotoksicitet. Calpain-1 og calpain-2er rigeligt i hjernen, og deres hyperaktivering er impliceret i de sene stadier af neurodegenerative sygdomme [92].
Calpain-1 er overudtrykt i de sene stadier af Alzheimers og genererer toksiske fragmenter af tau som reaktion på A-aggregatbehandling. Calpain-2 viste sig på den anden side at vise øget tidlig aktivitet i patogenesen af Alzheimers i en musemodel og var korreleret med nedsat kognitiv funktion og øget A i neokortikale vævsprøver fra Alzheimers patienter [92,93].
Mus med induceret Machado-Joseph Disease (MJD) fænologi præsenterede en overaktiveret calpain system baseline og førte til øget celledød i cerebellum. Elimination af calpain-2 hos mus med induceret MJD-fænologi resulterede i reduceret neurotoksicitet og øget overlevelse af musene [94].
Calpain-hæmmere er kendt for at have neurobeskyttende virkninger; derfor udviklede farmaceutiske virksomheder calpain-hæmmere som potentielle terapeutiske lægemidler mod Alzheimers, blandt andre ND'er [95].
Calpain-hæmmende virkninger bidrog til de neurobeskyttende virkninger udvist af PSO-nanoformuleringen kommercialiseret som produktet GranaGard®. Formuleringen indeholder høje niveauer af punicinsyre og resulterede i tilbageholdelse af Creutzfeldt-Jakobs sygdom (CJD) i 60-80 dage, efterfulgt af langsommere sygdomsprogression [88]. Den samme formulering viste sig at reducere A-dannelse, cyclinafhængig kinase 5 (cdk5) akkumulering og det centrale mitokondrielle enzym Cytochrom c-oxidase i transgene mus [43].
Derudover bekræftede dukningsundersøgelser, at punicinsyres metabolit, CLA, hæmmer det aktive sted af µ-calpain, udøver neurobeskyttende virkninger mod H2O2 og inducerede A-nedbrydning inhumane neuroblastomcellelinjer [96].
3.2.3. Punicinsyre inducerede et højere udtryk for GLUT4
En anden almindelig forekomst for flere neurodegenerative sygdomme er en forstyrrelse af inglucosemetabolismen og funktionen og ekspressionen af glucosetransportører. For eksempel forekommer hypometabolisme af glucose på grund af et fald i ekspressionen af glucosetransportører i hjernen ved Alzheimers sygdom [97].
Tilsvarende foreslås energi- og glukosemetabolismeforstyrrelser at spille en rolle i udviklingen af Huntingtons sygdomspatologi [98]. Den menneskelige hjerne udtrykker ti forskellige natrium-uafhængige glucosetransportere (GLUT'er), som sammen med natrium-afhængige glucose cotransporters (SGLT'er) og uniporter SWEET protein, er ansvarlige for glucoseoptagelsen.
GLUT4 er en insulinfølsom glukosetransportør udtrykt i hypothalamus, sensorimotorisk cortex, cerebellum, hippocampus og hypofysen. Dets fysiologiske rolle er ukendt, men nogle af dets foreslåede funktioner er dets involvering i glukosesensing, insulinmoduleringen af glukosetransport i forskellige hjerneområder og transporten af glukose, i tilfælde af høj efterspørgsel, til de motoriske neuroner [97,98].
Ved Alzheimers, sammen med nedsat glukoseoptagelse i meget aktive områder af hjernen, såsom cortex, hippocampus og cerebrale mikrokar, falder glukosetransportører (GLUT) [98,99]. Nedsat ekspression af GLUT-4 i hippocampus neuroner kan være relateret til korttidshukommelsestab og desorientering hos Alzheimers patienter [100].
Tilskud med tre daglige kapsler PSO hos 52 overvægtige patienter med type 2-diabetes viste en stigning i ekspressionen af GLUT-4-genet og et fald i fastende blodsukker [85]. Ligeledes blev en stigning i mRNA og proteinekspression af GLUT4 observeret i 3T3-L1-adipocytter behandlet med puninsyre [83].
3.2.4. Effekt af Punicic Acid over HDL og PON1
En anden mekanisme relateret til oxidativ stress-relaterede sygdomme er ændringen af paraoxonase 1 (PON1) i kredsløbsplasma. Paraoxonase (PON) familien af enzymer er en gruppe af polymorfe lactonaser med bred substratspecificitet, der har potente antioxidante, anti-inflammatoriske og anti-apoptotiske egenskaber.
De findes i høj grad i HDL'er, og PON1 forbundet med HDL hjælper med at forhindre LDL-oxidation [101,102]. Lave niveauer af PON1- og HDL-kolesterol er forbundet med en høj sårbarhed over for oxidativ beskadigelse af lipider, proteiner og DNA og forhøjet immun-inflammatorisk respons.
Nedsat PON1-indhold er også relateret til de neurotoksiske virkninger af de immun-inflammatoriske og nitrooxidative veje hos mennesker, der lider af neuroprogressive lidelser såsom svær depressiv lidelse, bipolar lidelse og skizofreni [103]. I ND'er blev ændringer i cirkulatorisk plasma PON1 rapporteret [101]. Derudover er reduktion i PON1-niveauer almindelig hos PD-patienter sammenlignet med raske mennesker [104].
Granatæble inducerer modifikationer af high-density lipoproteins (HDL) lipidsammensætning og funktionalitet. Kaniner blev suppleret i løbet af 30 dage med mikroindkapslet granatæble, hvilket inducerede en stigning i HDL-kolesterol og HDL-phospholipider, nedsatte non-HDL-sphingomyelin-niveauer og sænkede indholdet af triglycerider-phospholipider-forholdet. Der var en stigning i HDL-funktionalitet og forbedret oxidationsmodstand, højst sandsynligt som et resultat af reducerede triglyceridniveauer af HDL og en stigning i PON1-aktivitet [86].
I en lignende undersøgelse blev kvinder med akut koronarsyndrom suppleret med mikroindkapslet granatæble i 30 dage, hvilket skiftede fordelingen fra store HDL til mellemstore og små partikler, og et fald i intriglyceridværdier og en stigning i PON1-aktivitet blev observeret. HDL-ombygning ændrede ikke affiniteten af lipoprotein til PON1, da PON1-aktivitet forblev konstant før eller efter tilskud.
Dette betyder, at den højere PON1-aktivitet efter tilskud af granatæbler skyldes dets højere syntese [87]. Derudover hjælper CLA-isomerer, især c9 og t11, med at beskytte PON1 mod oxidativ oxidation og stabilisering på en koncentrationsafhængig måde ved at binde til et specifikt bindingssted på et PON1-molekyle [102].
Fordi mikroindkapslet granatæble er sammensat af mange gavnlige næringskomponenter, herunder punicinsyre, skal der udføres nye undersøgelser for at undersøge den direkte effekt af punicinsyre på PON1 og HDL. Sammenfattende kan punicinsyre (PuA) fungere som (1) en agonist af PPAR'er , som reducerer neuroinflammation og tau-hyperfosforylering og udfører mindre A-dannelse og aggregering.
Punicinsyre reducerer A-dannelsen ved (2) at hæmme aktiveringen af calpain og cyclinafhængig kinase 5 (cdk5), hvilket begrænser hyperphosphoryleringen af tau-protein. Ligeledes øger (3) PuA GLUT4-proteinekspression, der regulerer glukosehjernemetabolismen, reducerer insulinresistens og reducerer hyperphosphoryleringen af tau-proteiner. Som en del af dets stærke antioxidantvirkninger (4) øgede PuA de antioxidative egenskaber af HDL- og PON1-aktivitet, hvilket reducerede ROS-dannelse og lipidperoxidation (figur 6).
4. Afsluttende bemærkninger og fremtidsperspektiver
Punicinsyre er en vigtig nutraceutisk forbindelse i forebyggelsen og behandlingen af neurodegenerative sygdomme som Alzheimers, Parkinsons og Huntingtons sygdom.
Punicinsyre kan mindske oxidativ skade og inflammation ved at øge ekspressionen af peroxisomproliferator-aktiverede receptorer. Derudover kan det reducere dannelsen af beta-amyloidaflejringer og tau-hyperphosphorylering ved at øge ekspressionen af GLUT4protein og hæmningen af calpain-hyperaktivering. Mikroindkapslet granatæble, med høje niveauer af punicinsyre, øger PON1 antioxidantaktivitet i HDL.
Ligeledes har indkapslede granatæbleformuleringer med høje niveauer af punicinsyre vist en stigning i PON1-antioxidantaktivitet i HDL. Imidlertid viser punicinsyre meget lav permeabilitet over blod-hjerne-barrieren, hvilket resulterer i meget begrænsede effekter på neurologiske lidelser.
For at overvinde denne udfordring har hjernemålrettede formuleringer, der omgår BBB, bedre resultater til at mindske ND's symptomer, såsom nedsat genekspression af amyloidprecursorprotein, oxidativt stress og neuroinflammation. Fremtidige undersøgelser, der fokuserer på effekten af punicinsyre på neurodegeneration, skal være opmærksomme på effekten af BBB på hjernebiotilgængeligheden af det bioaktive molekyle og forsøge at udvikle specifikke leveringsmekanismer, der tillader udøvelsen af lokaliserede effekter.
Forfatterbidrag: Conceptualization, MA-R. og DG-F.; undersøgelse, CMG-V.; skrive-original udkast til forberedelse, CMG-V.; skrive-gennemgang og redigering, MA-R., MM-Á., DG-F. og C.MG-V.; visualisering, MA-R., DG-F. og MM-Á. Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.
Finansiering: Dette arbejde blev støttet af Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT)[CVU1078786] Claudia Melissa Guerra Vázquez-stipendiet og School of Engineering and Sciences i Tecnológico de Monterrey.
Udtalelse fra det institutionelle bedømmelsesudvalg: Ikke relevant.
Erklæring om informeret samtykke: Ikke relevant.
Anerkendelser: Forfattere takker Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) for Claudia Melissa Guerra Vázquez-stipendium [CVU 1078786] og Nutriomics and EmergingTechnologies og Bioprocess Research Chairs of Tecnológico de Monterrey. Figurer blev skabt med BioRender.com.
Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.
Referencer
1. Wyss-Coray, T. Aldring, neurodegeneration og hjerneforyngelse. Natur 2016, 539, 180–186. [CrossRef] [PubMed]
2. Checkoway, H.; Lundin, JI; Kelada, SN Neurodegenerative sygdomme. IARC Sci. Publ. 2011, 163, 407-419.
3. Prins, M.; Bryce, R.; Albanese, E.; Wimo, A.; Ribeiro, W.; Ferri, CP Den globale udbredelse af demens: En systematisk gennemgang og metaanalyse. Alzheimers demens. 2013, 9, 63. [CrossRef] [PubMed]
4. Akbar, M.; Song, B.-J.; Essa, MM; Khan, M. Granatæble: En ideel frugt til menneskers sundhed. Int. J. Nutr. Pharm. Neurol. Dis.2015, 5, 141. [CrossRef]
5. Viuda-Martos, M.; Fernández-López, J.; Pérez-Álvarez, JA Granatæble og dets mange funktionelle komponenter i relation til menneskelig sundhed: En gennemgang. Kompr. Rev. Food Sci. Food Saf. 2010, 9, 635-654. [CrossRef] [PubMed]
6. Jalal, H.; Pal, MA; Hamdani, H.; Rovida, M.; Khan, NN Antioxidantaktivitet af granatæbleskræl- og frøpulverekstrakter. J. Pharmacogn. Phytochem. 2018, 7, 992-997.
7. Kýralan, M.; Gölükcü, M.; Tokgöz, H. Olie og konjugeret linolensyre indhold af frø fra vigtige granatæblekultivarer (Punica Granatum L.) dyrket i Tyrkiet. J. Am. Olie Chem. Soc. 2009, 86, 985-990. [CrossRef]
8. Peng, Y. Sammenlignende analyse af de biologiske komponenter i granatæblefrø fra forskellige sorter. Int. J. Food Prop.2019, 22, 784–794. [CrossRef]
9. Kaseke, T.; Opara, UL; Fawole, OA Effekter af enzymatisk forbehandling af frø på de fysisk-kemiske egenskaber, bioaktive forbindelser og antioxidantaktivitet af granatæblefrøolie. Molecules 2021, 26, 4575. [CrossRef]
10. Shaban, NZ; Talaat, IM; Elrashidy, FH; Hegazy, AY; Sultan, AS Terapeutisk rolle af Punica Granatum (granatæble) frøolieekstrakt på knogleomsætning og resorption induceret hos ovariektomiserede rotter. J. Nutr. Health Aging 2017, 21, 1299-1306.[CrossRef]
For more information:1950477648nn@gmail.com
