Gavnlige virkninger af eksogene ketogene kosttilskud på aldringsprocesser og aldersrelaterede neurodegenerative sygdomme, del 4

Det er blevet påvist, at eliminering af senescerende celler ved hjælp af senolytika (sådan assenolytiske cocktails indeholdende quercetin og dasatinib) kan fremkalde lindrende virkninger på aldersrelaterede sygdomme, såsom Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom, og forbedre sundheden hos ældre mennesker [192,203,219].

Med forlængelsen af ​​menneskets levetid har anti-aldringsmedicin tiltrukket sig mere og mere opmærksomhed. Ud over at bremse muskelatrofi og reducere kronisk sygdom, kan anti-aldringsmedicin også påvirke hukommelsen positivt.

Først og fremmest har anti-aldringsmedicin ofte antioxidantfunktioner. Skader fra frie radikaler er en af ​​årsagerne til aldring, og antioxidanter kan hjælpe med at reducere skader forårsaget af frie radikaler. Nogle undersøgelser har peget på, at antioxidante stoffer som C-vitamin, E-vitamin osv. effektivt kan forebygge hjernecelleskader og dermed have en positiv indvirkning på hukommelsen.

For det andet kan nogle anti-aldringsmedicin også fremme væksten af ​​hjerneneuroner og forbedre indlærings- og hukommelsesevner. For eksempel har noget langtidsindtag af kosttilskud, cerebrovasoaktive lægemidler, amidaser og andre lægemidler vist potentielle effekter på at forbedre hukommelsen.

Endelig kan de modulerende virkninger af anti-aging lægemidler også hjælpe med at forbedre hukommelsen. For eksempel kan nogle steroidlægemidler spille en positiv rolle i at forbedre hukommelsen ved at regulere balancen mellem neurotransmittere i hjernen.

Det er vigtigt at bemærke, at anti-aldringsmedicin kun kan hjælpe med at lindre tendensen til hukommelsestab, ikke ændre hukommelsens gave. Derudover er det bedst at vælge sikre og pålidelige anti-aging lægemidler og bruge dem i henhold til anbefalingerne i lægemiddelinstruktionerne for at undgå bivirkninger.

Generelt er der en positiv sammenhæng mellem anti-aging medicin og hukommelse. Ved at bruge anti-aging medicin på passende vis, opretholde tilstrækkelig søvn og spise sundt, kan vi bremse aldringsprocessen og samtidig bevare god hukommelse og kognitiv funktion. Vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola er et traditionelt kinesisk medicinsk materiale med mange unikke effekter, hvoraf den ene er at forbedre hukommelsen. Virkningen af ​​Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingredienser, den indeholder, herunder garvesyre, polysaccharider, flavonoidglycosider osv. Disse ingredienser kan fremme hjernens sundhed gennem en række forskellige veje.

Klik på kender 10 måder at forbedre hukommelsen

En anden kemoterapeutisk strategi er administration af xenomorfe stoffer (f.eks. metformin og rapamycin) for at lindre (afskaffe) træk ved alderdom (f.eks. fald i produktion og frigivelse af SASP-faktorer) (figur 1) uden eliminering af senescerende celler, hvilket kan forsinke både aldring og udvikling af aldersrelaterede sygdomme [194]. Det blev foreslået, at mTOR har en rolle i blandt andet levetidskontrol [220].

Faktisk rapamycin (sirolimus; som en mTOR-hæmmer) (Figur 1 viser risikoen for udvikling af aldersrelaterede sygdomme, såsom neurodegenerative sygdomme, for at forbedre aldersrelateret fald i hukommelse og indlæringsfunktioner og forlænge levetiden [74,220].

Rapamycin reducerer sed-akkumulering af A og Tau, hvilket fører til nedsat tab af neuroner, svækket neuroinflammation, tion og lindret kognitiv dysfunktion i musemodeller af Alzheimers sygdom [221]. Resveratrol fremmer også clearance af A-peptider [95], sandsynligvis via inhibering af mTOR og aktivering af AMPK [,5], og forhindrer kognitiv svækkelse [222] i forskellige cellelinjer og modeller af Alzheimers sygdom.

Disse resultater tyder således på, at resveratrol og rapamycin udøver neurobeskyttende, lindrende virkninger på helbred, levetid og aldersrelaterede sygdomme, sandsynligvis ved modulering af autofagi og proteostase (via mTOR-hæmning), såvel som inflammation, blandt andre [211.212.220] (Figur 1) .

Rapamycin og metformin (et antidiabetisk lægemiddel, der reducerer IGF-niveauer, insulinresistens, én gang og insulinniveauer) reducerede akkumuleringen af ​​-synuclein og forbedrede adfærdsmæssige svækkelser i modeller for Parkinsons sygdom [74.220.223].

Desuden hæmmer metformin den mitokondrielle elektrontransportkæde (ETC kompleks I: NADH/ubiquinonoxidoreduktase; derved oxidativ phosphorylering), følgelig blev cytoplasmatiske AMP/ATP og ADP/ATP-forhold øget, hvilket resulterede i gdirekte aktivering (phosphorylering) af AMPK5] og fald i AMPK5] og fald i AMPK5] [224, ROS-niveau [226]. Aktivering af AMPK (f.eks. med metformin) (figur 1) øger mitokondriel biogenese (viaSIRT1/PGC-1) og lipid beta-oxidation (via ACC'er), hæmmer leverglucoseproduktion og lindrer proteostase (via mTOR-hæmning), øger autofagi (via mTOR-hæmning og aktivering af ULK1), fremkalder hypoglykæmi (faldende plasmaglukoseniveauer, f.eks. via forbedret insulinfølsomhed i leveren, hvilket fører til fald i leverglukoseproduktion), forbedrer næringsstofsansen (via IIS/mTOR/SIRT1) pathways), hæmmer NF-KB, forbedrer DNA-reparation og reducerer niveauet af proinflammatoriske cytokiner (f.eks. via aktivering af SIRT1) [6,12,225-228], hvilket fører til afhjælpende virkninger på ældningsprocesser og relaterede neurodegenerative sygdomme.

Som AMPK-uafhængige påvirkninger kan metformin hæmme ROS-produktion (via f.eks. hæmning af mitokondriel ETC og aktivering af antioxidanttranskriptionsfaktor nuklear faktor erythroid 2-relateret faktor 2/Nrf2) (figur 1), øge autofagi (gennem direkte hæmning af mTOR ), øger SIRT1-aktivitet (især når NAD+-niveau stærkt reduceret), aktiverer DNA-skadelignende respons (og letter DNA-reparation sandsynligvis via p53), dæmper NF-KB-signalering og syntese (frigivelse) af proinflammatoriske cytokiner, hæmmer SASP-faktorer via Nrf2 og reducerer niveau af insulin og IGF-1-niveauer, derved insulin/IGF-1-signalering (hvorved reducerer mTOR-aktivitet) [66,86,225,229-232].

Alle disse processer kan forlænge levetiden og fremkalde lindrende virkninger på både aldring og aldersrelaterede sygdomme, såsom Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom [224,225,233]. Desuden hæmmer metformicanto for tidlig stamcelleældning (via Nrf2), øger stamcelleforyngelse (gennem AMPK) ) [234], påvirker histonmodifikationer (f.eks. via aktivering af SIRT1, hæmning af klasse II HDAC'er og HAT-phosphorylering) gennem AMPK-afhængige og uafhængige veje [235], øger niveauerne af adskillige miRNA'er, som er impliceret i reguleringen af ​​aldring og cellulær senescens, sandsynligvis via AMPK [236] og reduceret telomerforkortelse (f.eks. via AMKP/PGC-1 /telomer gentagelsesholdig RNA/TERRApathway; TERRA transskriberes fra telomerer og har en vigtig rolle i beskyttelsen af ​​telomerintegritet) [225,237,238 ] (Figur 1).

Det blev faktisk påvist, at aktivering afAMPK både kan øge genekspression (f.eks. ved phosphorylering/inaktivering af HDAC'er og aktivering af HAT1-fremkaldt acetylering af histoner) og hæmme gentranskription (f.eks. via forbedrede cellulære NAD+-niveauer, og som en konsekvens øget SIRT1-deacetyleringsaktivitet) [235]. Desuden kan resveratrol også forlænge levetiden og forhindre neurodegenerative sygdomme [239].

For eksempel kan resveratrol generere antiinflammatoriske og antioxidative virkninger (f.eks. sænker niveauet af ROS, p53, NF-κB og proinflammatoriske cytokiner, såsom TNF- og IL-1) [5] og øge middellevetiden og maksimal levetid i modeller for Alzheimers sygdom [240]. Desuden forbedrede resveratrol motorneuronfunktionen og forlængede levetiden i en musemodel af amyotrofisk lateral sklerose [241].

Det blev foreslået, at resveratrol kan udøve sine virkninger via aktivering af AMPK/SIRT1-modulerede pathways [242] (figur 1), hvorved dette lægemiddel kan deacetylere adskillige substrater, såsom asp53, PGC-1, FOXO'er (f.eks. FOXO3) og SREBP1, der fører til induktion af cellecyklusstop, mitokondriel biogenese, DNA-reparation, oxidativ stressrespons, autofagi og regulering af lipidmetabolisme [6.101.243]. For eksempel kan SIRT1 reducere ROS- og NF-κB-fremkaldte effekter (f.eks. neuroinflammation) via Nrf2 [5] (Figur 1).

Det blev dog også foreslået, at ikke kun SIRT, men også PGC1- kan øge ekspressionen af ​​Nrf2 [244.245] ogAMPK forbedrer den nukleare translokation af Nrf2 [246]. Baseret på disse resultater blev mere effektive sirtuin-aktiverende forbindelser udviklet, såsom SRT2104, hvilket lægemiddel måske er et lovende anti-aldringslægemiddel (fx øgede det levetiden og reducerede inflammatoriske processer) [247].

Andre naturlige produkter, såsom curcumin, beriberi,ne og quercetin [6] kan også generere positive effekter på levetiden (ved at bremse aldring), alder og aldersrelaterede sygdomme, for eksempel gennem AMPK-aktivering og mTOR-hæmning (f.eks. for at inducere autofagi), aktivering af SIRT1 (for at fremme mitokondriel biogenese) og antiinflammatoriske virkninger [74.248-250].

Således tyder administration af kemoterapeutiske lægemidler på, at terapeutiske værktøjer og lægemidler modificerer ældningsprocesser gennem aktivering eller hæmning af visse signalveje og kan også slette udviklingen (eller forbedre symptomerne) af neurodegenerative sygdomme (såsom Alzheimers sygdom og Parkinsons side og amyotrofisk lateralsklerose) , forbedre hukommelse og indlæringsfunktioner, samt forlænge levetiden.

3. Lindring af virkninger af ketose på levetid, aldring og aldersrelaterede neurodegenerative sygdomme

3.1. Ketose-fremkaldte neurobeskyttende effekter og downstream-signalveje

Det er blevet påvist, at ketose og administration af HB (som et alternativt energibrændstof til glucose) kan øge mitokondriel ATP-produktion og ATP-frigivelse, hvilket fører til øget ekstracellulært niveau af purin-nukleosid-adenosin (via metabolisme af ATP) [251-253].

Adenosin kan aktivere dets receptorer, hvilket fører til reduceret oxidativt stress (ROS-niveau) [254] og reducerede inflammatoriske processer [255]. Faktisk kan et øget niveau af ROS aktivere (åben) mPTporese og derved afkoble elektrontransportsystemet fra ATP-produktion, et HB-fremkaldt fald i ROS-produktion [94] kan forbedre mitokondriel respiration og ATP-produktion [49].

Det blev også foreslået, at terapeutisk ketose kan øge de hæmmende GABAerge virkninger [22.256], reducere glutamatfrigivelse og glutamat-induceret neuronal excitabilitet [256,25,7] og modulere (øge) niveauet af dopamin, adrenalin, noradrenalin, ne og serotonin 258.259].

Som en epigenetisk genregulator kan HB hæmme aktiviteten af ​​den klassiske HDAC-familie (Klasse I og Klasse IIa HDAC'er), hvilket fører til øget acetylering af histonrest s, hvorved DNA kan tilgås for transkriptionsfaktorer, såsom FOXO3A [53.132.260].

FOXO3A genererer øget ekspression af forskellige antioxidantgener, forbedrer mitokondriel homeostase (fx ved regulering af mitokondriel biogenese og ATP-syntese) og reducerer oxidativt stress [260,261]. Desuden kan et fald i oxidativt stress også genereres af HB-fremkaldt hæmning af HDAC'er via dæmpning af ER-stress [262].

Det er også blevet påvist, at ekspressionen af ​​hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) kan øges gennem HB-fremkaldt hæmning af HDAC'er [263], hvorved HB fremkalder anti-inflammatoriske virkninger (via hæmning af både NLRP3, NF-, KB og proinflammatorisk cytokin niveauer) [264.265], øger mitokondriel respiration og ATP-niveauer [266], øger aktiviteten af ​​antioxidantenzymer (såsom SOD) og beskytter væv mod glutamat-induceret excitotoksicitet [267.268].

Det er også blevet påvist, at HB kan modulere genekspression gennem ugh fremme af histon og ikke-histon acetylering af HAT'er [266,269]. Kan desuden direkte binde til et RNA-bindende protein hnRNPA1 (heterogent nuklear ribonukleoprotein A1), hvilket protein regulerer for eksempel RNA-behandling og -funktion samt stabilisering af mRNA [59,270,271].

Tidligere undersøgelser har vist, at HB gennem HCAR2 aktiverer AMPK, hvilket fører til NAD+-generering, hvilket øger aktiviteten af ​​SIRT'er (f.eks. SIRT1 og SIRT3; HB/HCAR2/NAD+/SIRTs veje) [272] (Figur 1) og derved fremkalde neurobeskyttende effekter [53,83,273,274]. Gennem både HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-KB pathway og HB/HCAR2/AMPK/mTORpathway kan HB generere anti-inflammatoriske effekter ved for eksempel hæmning af proinflammatorisk transkription faktor NF-KB og forstærkning af autofagi, henholdsvis [55,272,275], hvilket fører til nedsat niveau af proinflammatoriske midler (f.eks. TNF-, IL-1) [50,55,57,276]. HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A-vej kan fremkalde antioxidantpåvirkninger, mindske oxidativt stress ved øget ekspression af gener fra antioxidanterne (f.eks. mangansuperoxiddismutase/MnSOD: HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSOD4pathway,7) [7] . Ketonlegemer øger ekspressionen af ​​ikke kun HCAR2 [278.279], men også SIRT'er (f.eks. SIRT1 og SIRT3) og PGC1- [164.278.280].

Disse resultater tyder på, at både HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1-- og HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1--veje kan fungere i CNS. Faktisk kan neurobeskyttende påvirkninger af PGC 1- (f.eks. antiinflammatoriske virkninger og fremme af mitokondriefunktioner) moduleres gennem ikke kun SRT1, men også SIRT3 [278,281-283]. Det blev også foreslået, at HBevoked-effekter på mitokondrielle funktioner (f.eks. mitokondriel biogenese) kan genereres gennem HB/HDAC/BDNF/PGC1--vejen [284].

Ydermere kan ketose øge ekspressionen af ​​PPAR'er og aktiviteten af ​​Nrf2 i hjernen sandsynligvis gennem HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 eller HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC1-/Nrf2 pathway [285-287].

Det er blevet foreslået, at ketose kan øge ekspressionen af ​​UCP'er og derfor reducere produktionen af ​​ROS [23.288.289] og forsvare mitokondrier og mitokondriefunktioner (f.eks. ved reduktion af oxidativt stress) gennem aktivering af HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{5 }} /UCP1-sti [283] og/eller HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2-sti [278].

Desuden kan ikke kun ketose (HB, men også et fald i glukoseniveauet afbøde inflammatoriske processer gennem nedsat NLRP3-inflammasomaktivitet. HB er nemlig en endogen hæmmer af NLRP3-inflammasom, sandsynligvis via HB/NLRP3/IL-1R( IL-1 receptor)/NF-KB pathway, hvorimod øget glucoseniveau kan øge aktiviteten af ​​NLRP3 og inflammatoriske processer.

Derudover øger øget glukoseniveau generelt insulevelsevel, hvilket fører til et fald i ketonlegemesyntese [290-292]. EKS'er blev bevist for at sænke glukoseniveauer [21,26,28,36,293], hvorved de kan øge aktiviteten af ​​AMK/SIRT's signalveje og hæmme mTOR-fremkaldte effekter (figur 1).

Baseret på tidligere undersøgelser, HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR og HB/NLRP3/IL-1R/NF-κB-veje (anti-inflammatoriske virkninger) , HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A-vej (forbedring af mitokondriefunktioner, antioxidantpåvirkninger), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{18} } /Nrf2- og HCAR2/AMPK/Nrf2-veje (forbedring af mitokondriefunktioner, antioxidant- og antiinflammatoriske virkninger), HB/HDAC/BDNF/PGC1--vej (forbedring af mitokondriefunktioner; antioxidant og antiinflammatorisk påvirkninger), HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP1 og/eller HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2-veje (antioxidant- og antiinflammatoriske virkninger, der forbedrer mitokondrielle funktioner) og modulerende virkninger af HB på neurotransmission (f.eks. purinerge, GABAerge, dopaminerge, noradrenerge og glutamaterge systemer), genekspression (f.eks. øget acetylering af histonrester via HB/HDAC'er, fremme af histon- og ikke-histonacetylering gennem HB/ HAT'er og hydroxybutyrylering af histoner) og RNA-funktioner (f.eks. via RNA-bidende proteiner) kan aktiveres under ketose (figur 2).

Følgelig kan EKSs-fremkaldt ketose (stigning i blod-HB-niveauer) påvirke alle ovennævnte (f.eks. mTOR-, AMPK- og SIRT-fremkaldte) downstream-signalveje og modulerende effekter, hvilket kan føre til generering af lindrende effekter (f.eks. anti-inflammatoriske virkninger) på aldersrelaterede processer (aldringskendetegn) (figur 1 og 2).

Desuden, teoretisk set, kan EKSs-genereret modulering af disse signalveje og effekter muligvis forbedre symptomer og/eller forsinke udviklingen af ​​ikke-aldringsrelaterede kendetegn (såsom ændringer i aktivitets-næringsstofsansende veje, afkortning af telomerer, genomisk ustabilitet, epigenetisk ændringer, mitokondriel dysfunktion, ændret intercellulær kommunikation, cellulær senescens, tab af proteostase og stamcelleudmattelse), men også aldersrelaterede neurodegenerative sygdomme og for at forlænge levetiden (gennem både øget HB-niveau og nedsat glukoseniveau-fremkaldte ændringer i aktiviteten af ​​flere signalveje ) (figur 1 og 2).

For more information:1950477648nn@gmail.com