Prostatakræft strålebehandling og tilfældig testikelbestråling: Indvirkning på gonadal funktion

Den langsigtede virkning af androgenundertrykkelse er stort set blevet påvist hos patienter med prostatacancer (PCa) med en lang række hormon-inducerede bivirkninger, herunder en øget risiko for hjertebegivenheder, osteoporose, metabolisk syndrom og nedsat seksuel funktion [1 ,2]. Mens tilfældig testikelbestråling hos PCa-patienter længe har været kendt for at påvirke Leydig-cellefunktion og testosteronproduktion [3,4], forbliver omfanget og den kliniske effekt af testosteronfald efter eksklusiv strålebehandling stort set undervurderet.

Klik for at finde fordele for testosteron

Hermed sigter vi på at belyse den eksisterende evidens om tilfældig testikelbestråling og strålingsinduceret hypogonadisme under PCa-strålebehandling og diskutere fremtidige tekniske udviklinger for at minimere testikelbestråling. Eksistensen af ​​et dosis-respons-forhold mellem den tilfældige testikelbestråling og faldet i testosteronniveauer efter helbredende ekstern strålebehandling (EBRT) for PCa er langt tilbage at være veletableret (tabel 1).

Hos patienter, der blev behandlet til 68 Gy med standardfraktionering ved hjælp af en 3-dimensional konform strålebehandling (3D-CRT) teknik og modtog en gennemsnitlig dosis på 2 Gy til testiklen, Zagars et al. estimerede et fald på 9 procent i testosteronniveauer 3 måneder efter bestråling, men det lykkedes ikke at påvise en klar sammenhæng mellem testikeldoser og en potentiel hypogonadal effekt [5].

På den anden side er et lineært forhold mellem dosis leveret til testiklerne og risikoen for at udvikle strålingsinduceret hypogonadisme blevet observeret af Ishiyama et al. [6]: Ved afgivelse af en dosis på 76 Gy med en intensitetsmoduleret stråleterapi (IMRT) teknik, steg den gennemsnitlige dosis leveret til testiklerne proportionalt med 5,3 Gy. En dosis på 7 Gy leveret til testiklen resulterede i en 2-fold reduktion af testosteronniveauet.

Efter eksklusiv EBRT [7] oplevede 75 procent af patienterne et signifikant fald i testosteronniveauet, med et medianfald fra baseline til nadir på 30 procent og en mediantid til det første fald på 6,4 måneder. Op til 45 procent af patienterne oplevede biokemisk hypogonadisme efter helbredende EBRT, med en lavere chance for testosterongendannelse observeret især hos patienter med højt kropsmasseindeks, fremskreden alder og lavere testosteron-nadir.

Mens der hos de fleste patienter ses en fuldstændig genopretning af testosteronniveauer 12 til 18 måneder efter EBRT-afslutningen [8,9], er op til 40 procent af patienterne ikke i stand til at genvinde deres baseline testosteronniveauer [9]. Selvom virkningen af ​​tilfældig testikelbestråling på gonadal funktion er bestemt, er den yderligere indvirkning på seksuel funktion indtil videre spekulativ.

Som demonstreret af Yuan et al., på trods af testosteronniveauerne 19 måneder efter SBRT vendte tilbage til baseline og EPIC hormonelle score forblev stabile, viste patienterne et fald på 10,9 point i de EPIC seksuelle score ved 19- til 24- månedsperiode, hvilket tyder på en mere kompleks ætiologi af seksuel dysfunktion hos patienter behandlet med helbredende strålebehandling [10].

Selvom dette fald i EPIC seksuelle domæne-scores kun var i overensstemmelse med en lille klinisk påviselig forskel, var opmærksomhed på at minimere den tilfældige testikelbestråling sammen med dosisoptimering til risikoorganer såsom penispæren, pudendale arterier eller de neurovaskulære bundter [ 11–14] bør foreslås i et forsøg på at bevare den erektile funktion. Forholdet mellem den tilfældige testikeldosis og restitutionstiden for testosteron til normale niveauer er blevet undersøgt af Pickles et al. [15].

Højere doser leveret til testiklerne er normalt forbundet med en dybere og længerevarende testosteron-nadir og en længere testosteron-restitutionstid. Hvorvidt en forlænget testosterongendannelse induceret af testikelbestråling er forbundet med bedre biokemisk sygdomsbekæmpelse på lang sigt, forbliver et ubesvaret og rent spekulativt spørgsmål [16].

Det er værd at bemærke, at tid til testosteron-restitution efter højdosis strålebehandling kombineret med androgenmangel ikke har vist sig at påvirke klinisk svigt i det randomiserede DART01/05 fase III-studie [17]. Hvad angår strålebehandlingsteknikkerne, fortjener nogle punkter særlig overvejelse. For det første, mens den udbredte brug af stereotaktisk kropsstrålebehandling (SBRT) har potentialet til at reducere den integrerede dosis til testiklerne sammenlignet med standardfraktionerede regimer, er forsigtighed påkrævet for at undgå stråler, der går direkte gennem testiklerne og begrænse den spredte dosis, når ikke- coplanar robotarm enheder bruges [18].

I en serie på 26 patienter behandlet til 36,25 Gy i 5 fraktioner med en CyberKnife [19], var den gennemsnitlige dosis leveret til testiklen 2,1 Gy, svarende til andre serier, der anvender 3D-CRT [20,21] eller IMRT [6] teknikker , men forholdsmæssigt højere sammenlignet med skemaer med højere samlede afgivne doser. Ikke desto mindre, i denne serie, med et median absolut fald på 3,3 nmol/L efter 1 år (–23 procent), oplevede ingen patient behandlingsrelateret hypogonadisme efter behandling. I den største serie på 636 patienter behandlet med SBRT, Yuan et al. var ude af stand til at påvise en signifikant ændring i testosteronniveauer, selvom undergruppen af ​​patienter med normal førbehandlingskirtelfunktion var den eneste, der oplevede et signifikant fald i testosteronniveauet i alle perioder (ca. 20 procent) [10].

For det andet repræsenterer rutinemæssig brug af billedvejledning ved hjælp af kilovoltage cone-beam computed tomography (kVCBCT) en yderligere kilde til tilfældig bestråling, hvilket resulterer i op til 300 procent stigning i testikeldosis [22]. Mens den dosimetriske indvirkning af online tumorsporing på den kumulative dosis leveret til testiklerne ikke er blevet undersøgt til dato, kan ikke-ioniserende sporingssystemer repræsentere et ikke-bestrålende alternativ til intrafraktionel bevægelseskontrol [23].

Tilsvarende kan brugen af ​​adaptive systemer, der anvender magnetisk resonansstyret strålebehandling (MRgRT) repræsentere et yderligere skridt fremad i at reducere strålingsinducerede toksiciteter som demonstreret af MIRAGE fase III forsøget [24]. Sammenfattende, i det brede spektrum af strålingsinducerede toksiciteter, udgør hypogonadisme induceret af tilfældig testikelbestråling en ofte overset og undervurderet bivirkning observeret hos mænd med PCa behandlet med helbredende strålebehandling. Selvom forholdet mellem seksuel funktion og sygdomsbekæmpelse stadig mangler at blive belyst, er tilgange til planlægningsoptimering og billedvejledning, der forsøger at begrænse testikeldoser, derfor stærkt opmuntret, når man bestråler kurativt PCa-patienter.

Referencer

[1] D'Amico AV, Denham JW, Crook J, Chen MH, Goldhaber SZ, Lamb DS, et al. Indflydelse af androgensuppressionsterapi for prostatacancer på hyppigheden og timingen af ​​fatale myokardieinfarkter. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2007;25(17):2420–5.

[2] Bruchovsky N, Klotz L, Crook J, Phillips N, Abersbach J, Goldenberg SL. Resultater af livskvalitet, sygelighed og dødelighed af et prospektivt fase II-studie af intermitterende androgenundertrykkelse for mænd med tegn på prostataspecifikt antigentilbagefald efter strålebehandling for lokalt fremskreden prostatacancer. Clin Genitourin Cancer 2008;6(1):46–52.

[3] Rowley MJ, Leach DR, Warner GA, Heller CG. Effekt af graderede doser af ioniserende stråling på den menneskelige testikel. Radiat Res 1974;59:665-78.

[4] Izard MA. Leydig-cellefunktion og stråling: en gennemgang af litteraturen. Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol 1995;34(1):1–8.

[5] Zagars GK, Pollack A. Serumtestosteronniveauer efter ekstern strålestråling for klinisk lokaliseret prostatacancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39(1):85–9.

[6] Ishiyama H, Teh BS, Paulino AC, Yogeswaren S, Mai WY, Xu Bo, et al. Serumtestosteronniveau efter intensitetsmoduleret strålebehandling hos patienter med lav-risiko prostatacancer: korrelerer testikeldosis med testosteronniveau? J Radiat Oncol 2012;1(2):173–7.

[7] Pompe RS, Karakiewicz PI, Zaffuto E, Smith A, Bandini M, Marchioni M, et al. Ekstern strålebehandling påvirker serumtestosteron hos patienter med lokaliseret prostatakræft. J Sex Med 2017;14:876–82.

[8] Markovina S, Weschenfelder DC, Gay H, McCandless A, Carey B, DeWees T, et al. Lav forekomst af ny biokemisk hypogonadisme efter intensitetsmoduleret strålebehandling for prostatacancer. Practice Radiat Oncol 2014;4(6):430–6.

[9] Pickles T, Agranovich A, Berthelet E, Duncan GG, Keyes M, Kwan W, et al. Testosterongendannelse efter langvarig adjuverende androgenablation for prostatakarcinom. Cancer 2002;94(2):362–7.

[10] Yuan Ye, Aghdam N, King CR, Fuller DB, Weng J, Chu FI, et al. Testosteronniveauer og seksuel livskvalitet efter stereotaktisk kropsstrålebehandling for prostatacancer: en multi-institutionel analyse af prospektive forsøg. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019;105(1):149–54.

[11] Roach M, Nam J, Gagliardi G, El Naqa I, Deasy JO, Marks LB. Stråling dosis-volumen effekter og penis pære. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:S130-134.

[12] Spratt DE, Lee JY, Dess RT, Narayana V, Evans C, Liss A, et al. Karbesparende strålebehandling til lokaliseret prostatacancer for at bevare erektil funktion: Et enkeltarms fase 2-forsøg. Eur Urol 2017;72(4):617–24.

[13] Teunissen FR. Neurovaskulær-besparende MR-guidet adaptiv strålebehandling ved prostatacancer; Definition af den potentielle befolkning for erektil funktionsbesparende behandling. J Sex Med nd:5.

[14] Teunissen FR, Wortel RC, Hes J, Willigenburg T, de Groot-van Breugel EN, de Boer JCJ, et al. Adaptiv magnetisk resonansstyret neurovaskulær-besparende strålebehandling til bevarelse af erektil funktion hos prostatacancerpatienter. Phys Imaging Radiat Oncol 2021;20:5–10.

[15] Pickles Tom, Graham Peter. Medlemmer af British Columbia Cancer Agency Prostate Cohort Outcomes Initiative. Hvad sker der med testosteron efter monoterapi med prostatastråling, og betyder det noget? J Urol 2002;167(6):2448-52.

[16] Kong CR, Kapp DS. For at behandle bækkenknuder eller ej: kan den større testikelspredningsdosis fra hele bækkenfelter forvirre resultaterne af prostatacancerforsøg? J Clin Oncol 2009;27(36):6076–8.

[17] Zapatero A, Alvarez ´A, Guerrero A, Maldonado X, Gonz´ alez San Segundo C, Cabeza MA, et al. Prognostisk værdi af testosteronkastrationsniveauer efter androgenmangel og højdosis strålebehandling ved lokaliseret prostatacancer: Resultater fra et fase III-forsøg. Radiother Oncol 2021;160:115–9.

[18] King CR, Lo A, Kapp DS. Testikeldosis fra prostata-cyberkniv: en advarsel. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73(2):636–7.

[19] Oermann EK, Suy S, Hanscom HN, Kim JS, Lei S, Yu X, et al. Lav forekomst af ny biokemisk og klinisk hypogonadisme efter hypofraktioneret stereotaktisk kropsstrålebehandling (SBRT) monoterapi for lav- til middelrisiko prostatacancer. J Hematol OncolJ Hematol Oncol 2011;4(1).

[20] Grigsby PW, Perez CA. Virkningerne af ekstern strålebehandling på endokrin funktion hos patienter med karcinom i prostata. J Urol 1986;135:726–7.https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)45831-9.

[21] Tomi´c R, Bergman B, Bamber JE, Littbranb B, Lofroth ¨ PO. Effekter af ekstern strålebehandling for kræft i prostata på serumkoncentrationerne af testosteron, follikelstimulerende hormon, luteiniserende hormon og prolaktin. J Urol 1983;130(2):287-9.

[22] Deng J, Chen Z, Yu JB, Roberts KB, Peschel RE, Nath R. Testikulære doser i billedstyret strålebehandling af prostatacancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82(1): e39–47.

[23] Bell LJ, Eade T, Kneebone A, Hruby G, Alfieri F, Bromley R, et al. Indledende erfaring med intra-fraktion bevægelsesovervågning ved hjælp af Calypso-guidet volumetrisk moduleret lysbueterapi til definitiv behandling af prostatacancer. J Med Radiat Sci 2017;64: 25–34.

[24] Kishan AU, Ma TM, Lamb JM, Casado M, Wilhalme H, Low DA, et al. Magnetic Resonance Imaging-Guided vs Computed Tomography-Guided Stereoctic Body Radiotherapy for Prostate Cancer: MIRAGE Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2023.