Fremme sund udvikling af for tidligt fødte spædbørn i navnet på udviklingsmæssig neurovidenskab: Beyond Advanced Life Support and Neuroprotection

for flere oplysninger:ali.ma@wecistanche.com

Osuke Iwata a,b,*, Sachiko Iwata a, Yung-Chieh Lin a,c,Shin Kato a, Yuko Mizutani a, Tadashi Hisano a, Masahiro Kinoshita c, Satoko Fukaya a, Koya Kawase a,Shinji Saitoh a

en afdeling for pædiatri og neonatologi, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, Nagoya, 467-8601, Japan

b Department of Peediatrics and Child Health, Kurume University School of Medicine, Fukuoka, 830- 0011, Japan

c Department of Pediatrics, National Cheng Kung University Hospital, College of Medicine, National Cheng-Kung University, Tainan, 70403, Taiwan

Modtaget 3. oktober 2020; accepteret 30. oktober 2020

Tilgængelig online 5. december 2020

Klik for atCistanche pulver sundhedsmæssige fordele til neurobeskyttelse

På trods af de øgede overlevelsesmuligheder for ekstremt præmature spædbørn, forbliver deres langsigtede kognitive resultater dårlige, med øget forekomst af kognitive svækkelser i barndommen og reducerede muligheder for at deltage i videregående uddannelse i ung voksen alder sammenlignet med deres terminsfødte jævnaldrende. I betragtning af, at en betydelig del af for tidligt fødte spædbørn udvikler kognitive svækkelser selv uden tilsyneladende sentinel-hændelser ved fødslen og cerebrale læsioner på MR vurderet ved terminsækvivalent alder, kan fremtidige strategier til at forbedre resultatet være nødt til at adressere cerebral dysfunktion, hvilket ikke kan forklares med klassisk forståelse af skadeskaskaden udløst af hypoxi-iskæmi omkring fødslen. Udviklingspleje er blevet foreslået for at minimere neuroudviklingsmæssige svækkelser relateret til for tidlig fødsel. Imidlertid ser det ud til, at betydelige former for pleje, miljømæssige indstillinger og procedurer, der leveres af udviklingsplejen i den nuværende stil, har ringe fordele for spædbørns sunde udvikling. Selvom det er indlysende, at avanceret livsstøtte ogneurobeskyttendebehandlinger er langt fra at kompensere for byrden ved for tidlig fødsel, er forskerne nødt til at gøre en yderligere indsats for at udfylde videnskløften i den cerebrale funktion hos fostre og nyfødte spædbørn før

1. Hvad moderne livsstøtteteknikker og neurobeskyttende behandlinger efterlader

Ifølge en undersøgelse fra det nationale register over japanske tertiære neonatale intensivcentre blev 41,6 procent af ekstremt for tidligt fødte børn født i en svangerskabsalder på 22 og 23 uger i en periode mellem 2003 og 2007 udskrevet til hjemmet, hvilket forbedrede til 67,8 procent i perioden mellem 2008 og 2012.1 I modsætning til den øgede over-

levemuligheder for disse sårbare spædbørn, er deres neurode-udviklingsresultater generelt dårlige, hvor 36,5 procent af de overlevende udvikler moderat til sværneuro- udviklingsforstyrrelser i perioden mellem 2003 og 2007, som forblev uændret på 34,9 procent for perioden mellem 2008 og 2012.1 Langsigtede opfølgningsundersøgelser af spædbørn med meget lav fødselsvægt viste signifikant lavere muligheder for disse spædbørn for at tage en videregående uddannelse hos unge voksenlivet end deres jævnaldrende med normal fødselsvægt2, hvilket fremhæver tilstedeværelsen af ​​en enorm kløft mellem overlevelse og langsigtede funktionelle resultater for præmature spædbørn.

2. Subtil cerebral skade og kognitive svækkelser

Billeddiagnostiske undersøgelser i de foregående årtier undersøgt for opstrømshændelser og kliniske tilstande, der er ansvarlige for neurodevelopmental svækkelse hos præmature spædbørn ved hjælp af ultralyds-sonografi og magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).3 Disse undersøgelser fandt robuste forhold mellem destruktive hjernelæsioner, såsom intraventrikulær hæmor. - rhage og periventrikulær leukomalaci, ogneuro- udviklingsmæssige resultater. Dog ud over fattigeneuroudviklingsresultater rapporteret hos meget for tidligt fødte spædbørn,4e6 nyere undersøgelser tydede på, at selv sent for tidligt fødte spædbørn (født mellem 34 og 36 svangerskabsuge), som sjældent udvikler destruktiv cerebral skade, har øget risiko for at udvikle højere kognitive dysfunktioner, såsom opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse, autisme spektrumforstyrrelser og indlæringsvanskeligheder.7 Disse fund tyder på, at kognitiv dysfunktion relateret til for tidlig fødsel er et kontinuum fra alvorlig hjerneskade hos ekstremt præmature spædbørn til mere subtil skade hos for tidligt fødte spædbørn. Faktisk er subtil, men unormal signalintensitet på hovedet MRI blevet forbundet med uønskede neuroudviklingsmæssige udfald af præmature spædbørn i ung barndom og skolealder; sammensatte MRI vurderingsskalaer, som inkorporerede disse subtile kvalitative fund, er nu blevet etableret som et standardværktøj til at estimere kognitive udfald hos for tidligt fødte spædbørn. at være rettet fra forebyggelsen af ​​destruktiv hjerneskade til den af ​​relativt mere subtil hjerneskade.

3. Cerebral dysfunktion uden skade: hvad der ikke kan forklares med klassisk skadeskaskade

Som beskrevet ovenfor vil cerebral skade og dysfunktion sandsynligvis udvikle sig selv i fravær af sentinel-hændelser. I overensstemmelse med denne hypotese viste et stort prospektivt kohortestudie udført i Det Forenede Kongerige, at nyfødte spædbørn, der krævede en form for genoplivning, men som ikke blev indlagt på neonatale intensive centre, havde øget risiko for at udvikle kognitive svækkelser ved 8 års alderen ( odds ratio, 1,65; 95 procent konfidensinterval, 1,13e2,43).10 Nyere undersøgelser pegede yderligere på vigtigheden af ​​at tage højde for andre uafhængige variabler end "klassiske" årsager til cerebral skade og dysfunktion. Kim og kolleger undersøgte sammenhængen mellem gestationsalder ved fødslen og skolepræstationer i matematik og læsning i en alder af 8 og fandt, at en højere gestationsalder konsekvent var forbundet med en højere præstation inden for intervallet 36e41 uger.10 Vores kliniske undersøgelser med 189 præmature og fuldbårne spædbørn antydede, at i en betydelig del af hjerneregionerne, inklusive corpus callosum og cerebellum, blev den regionale hjernestørrelse vurderet ved MR overvejende bestemt af svangerskabsalderen ved fødslen snarere end af postkonceptionsalderen ved fødslen. MR-scanninger og ernæringsstatus efter fødslen, hvilket tyder på, at hjernevækst efter for tidlig fødsel var betydeligt begrænset eller endda blev ubetydelig sammenlignet med den in utero.11 I betragtning af, at denne tendens konsekvent blev observeret for ekstremt præmature spædbørn og relativt mere modne spædbørn, er påvirkningen af ​​vækst begrænsning af den regionale hjerne skal muligvis overvejes for et bredt spektrum af præmature spædbørn.

Ud over den trofiske støtte til cerebral vækst, er smerte og stress i stigende grad blevet anerkendt som en anden potentiel uafhængig variabel for modificeret cerebral struktur og kognitive resultater hos præmature spædbørn. Miller og kolleger rapporterede, at for tidligt fødte spædbørn, der oplevede relativt mere smertefulde procedurer, havde mindre kompleks mikrostruktur af hvidt stof sammenlignet med deres jævnaldrende, når deres hjerner blev vurderet ved hjælp af diffusionstensor-billeddannelse.12,13 Disse undersøgelser fremhævede, at terapeutisk regime blot var rettet mod reduktion af hypoxi. -iskæmi og andre stressende begivenheder er muligvis ikke tilstrækkelige til at lindre kognitive svækkelser hos præmature spædbørn. Det kan være nødvendigt at være mere opmærksom på at inkorporere nye uafhængige variabler afneuroudviklingsmæssigtfunktionsnedsættelser, såsom underernæring, smerter og stress, miljø og døgnrytmer.

4. Nuværende strategi til fremme af neurologisk udvikling hos præmature spædbørn

For at forbedre resultatet af højrisiko nyfødte spædbørn er et sæt kliniske plejepraksis eller udviklingspleje blevet foreslået fra 1990'erne.14 Under den indledende fase af udviklingspleje forsøgte klinikere at give nyfødte spædbørn indlagt på neonatal intensiv. plejecentre med et miljø, der efterlignede intra-uterine tilstande.15,16 I livmoderen tilføres ilt og andre energisubstrater via placenta.17 Menneskefostre må dog kun bruge en begrænset mængde ilt, fordi den partielle ilt spændingen i det føtale arterielle blod forbliver typisk på under 25 mmHg.18 Det ville være relevant, at føtal cerebral funktion svækkes, så den matcher ekstremt lav iltforsyning, hvis niveau er endnu lavere sammenlignet med nyfødte spædbørn. 19 Det intrauterine miljø er varmt, blødt, mørkt og roligt med begrænsede lyde fra moderens hjerteslag og blodgennemstrømning gennem store kar, hvilket man mente var et ideelt miljø ment til at rumme for tidligt fødte børn.15,16 Ud over en varm og fugtig atmosfære i kuvøsen blev for tidligt fødte børn anbragt i en bøjelig stilling ved hjælp af positioneringsmadrasser og rede-/positioneringsværktøj.20 Samtaler med afdelingspersonale og besøgende forældre var kontrolleret, så det omgivende støjniveau ikke oversteg 45 db (dvs. svarende til niveauet for et stille bibliotek på 40 db, men lavere end normal samtale ved 60 db),21 som anbefalet af American Academy of Pediatrics.22 Baseret på mangel på den spontane daglige sekretion af melatonin fra pinealkirtlen hos fostre og nyfødte spædbørn før 12 leveuger (og efterfølgende mangel på daglige cyklusser i fysiologiske variabler og aktivitetsmønstre),23,24 blev kontinuerlig dæmpet belysning introduceret til neonatal intensiv plejecentre i 1980'erne og 1990'erne; den omgivende lysstyrke i inkubatoren blev typisk holdt under 5 lux.25 Als og kolleger anvendte et nøje udvalgt sæt udviklingsplejepraksis eller Newborn Individualized Developmental Care and Assessment Program (NID-CAP) på 38 spædbørn med meget lav fødselsvægt , hvilket resulterede i en kortere varighed af mekanisk ventilation [63,8 (72,9) dage mod 28,3 (23,3) dage; gennemsnit (standardafvigelse)], en bedre daglig vægtøgning [20 (6) g vs. 24 (7) g], et kortere hospitalsophold [151 (120) dage vs. 87 (26) dage] og en bedre mental udviklingsindeks ved 9 måneder efter befrugtningsalderen [94 (23) vs. 118 (17)].14 På trods af den dramatiske effekt af NIDCAP, der blev påvist i foreløbige undersøgelser, nyere undersøgelser med store nok undersøgelsespopulationer og pålidelige endepunkter med lange -semesterneuroudviklingsmæssigtresultaterne bekræftede ikke fordelene ved at forbedre resultatet af præmature spædbørn.26 I den seneste systematiske gennemgang og metaanalyse af NIDCAP for præmature spædbørn fandt Ohlsson og Jacobs ingen beviser til støtte for fordelene ved interventionen for at forbedre kortsigtet medicinske resultater og langsigtede neuro-udviklingsmæssige resultater. Forfatterne konkluderede, at implementering af plejen i sin nuværende form som standardpleje ikke anbefales til for tidligt fødte spædbørn i betragtning af ressourcen, arbejdskraften og udgifterne til at implementere og vedligeholde NIDCAP samt manglen på evidensstøtte.

5. Kløfter mellem det kliniske billede af for tidligt fødte børn, og hvem de virkelig er

Det kan virke kontraintuitivt, at en avanceret strategi for præmature spædbørn, der giver dem et roligt, naturligt og stressfrit miljø, ikke er blevet forbundet med forbedrede langsigtede resultater for berørte spædbørn sammenlignet med konventionel pleje. Men de seneste fremskridt inden for udviklingneurovidenskabfremhævede tilstedeværelsen af ​​et hul i forståelsen af ​​fosterets livmoderliv, som udviklingsplejen er baseret på.

5.1. Auditivt input

I 1980erne udførte Vince og kolleger en række eksperimenter med drægtige får for at undersøge, hvor meget auditivt input, der blev leveret til fosteret. Lyden af ​​moderens stemme vurderet ved hjælp af en hydrofon inde i fostersækken var lidt højere end den, der blev vurderet med en mikrofon ved siden af ​​moderen, hvorimod lyde produceret uden for moderfåret på niveauer svarende til den normale samtale blev leveret til foster på et lille, men hørbart niveau.27,28 Disse fund tyder på, at det intrauterine miljø for føtale lam (og måske menneskefostre) hverken er helt eller monotont, men det er sandsynligvis ækvivalent eller i det mindste sammenligneligt med det ekstrauterine miljø. med hensyn til lyd- og vokalstimuli. I overensstemmelse med denne spekulation kan nyfødte spædbørn skelne deres mors stemme fra andres stemme kort efter fødslen.29 Caskey og kolleger undersøgte antallet af ord, der blev talt til for tidligt fødte spædbørn indlagt på en NICU og fandt ud af, at antallet af voksne ord, der blev talt til spædbørnene ved 32 uger efter undfangelsesalderen tegnede sig for 12 procent af variansen i sproglige sammensatte scores og 20 procent af variansen i ekspressive kommunikationsresultater ved 18 måneders postconceptional alder.30 Pineda og kolleger fandt, at sprogsammensatte scores vurderet ved to års alderen var højere for præmature spædbørn, der blev indlagt på åben afdeling, sammenlignet med deres jævnaldrende, der var indlagt i privatværelse[91.9(11.4) vs.84.0(10.5), vist som middelværdi (standardafvigelse)],31 hvilket understøtter hypotesen om, at konsekvent eksponering for vokale og andre auditive stimuli kan være afgørende for den verbale udvikling af præterminfanter. Vi er i øjeblikket i gang med en prospektiv undersøgelse for at undersøge, om intermitterende eksponering af præmature spædbørn for optaget moderstemme forbedrer deres verbale og kognitive resultater.

5.2. Visuelt input og døgnrytme

Indtrængningen af ​​det omgivende lys til fosteret vurderes at være lav, og det er usandsynligt, at det vil medføre det føtale døgnur.32 Efterfølgende opnår føtal pinealkirtlen ikke sin spontane døgnrytme i udskillelsen af ​​melatonin.33 Men maternal melatonin passerer frit moderkagen, hvilket sammen med dagtimernes dominerende aktiviteter og samtaler med mødrene kan bidrage til udviklingen af ​​fosterets døgnrytmer i hjertefrekvens og aktivitet.34,35 Seron-Ferre og kolleger identificerede yderligere tilstedeværelsen af ​​en bemærkelsesværdig døgnrytme i serum-corticosteron-niveauet, som var medtaget i modfase til moderens rytme.36 I betragtning af disse konsistente observationer, der understøtter tilstedeværelsen af ​​daglig fysiologisk rytme i fosteret, rejses et vigtigt spørgsmål om, hvorfor tidligere undersøgelser ikke fandt nogen meningsfulde døgnændringer i blod- og spytkortisolniveauer hos nyfødte spædbørn forbundet med uret.

For at besvare spørgsmålet udførte vores gruppe en række undersøgelser, der adresserede kontrolvariabler for kortisolniveauer hos nyfødte spædbørn. Disse undersøgelser fremhævede, at serumkortisolniveauer næppe ville tjene som en surrogatmarkør for adrenal døgnrytme på grund af den signifikante påvirkning af proceduremæssige smerter ved blodprøvetagning på cortisolniveauet.37 Derudover, selv for ikke-invasivt indsamlede spytprøver, tidspunktet for prøveudtagning skal planlægges omhyggeligt under hensyntagen til fodringscyklussen på grund af en robust indflydelse af fodring på cortisolniveauer.38 Tidligere undersøgelser, som ikke inkorporerede disse afgørende uafhængige variabler for cortisolniveauer, kan være partiske (og derfor underpowered) for at detektere døgnrytmer hos nyfødte spædbørn kort efter fødslen. Derefter overvågede vi omhyggeligt tidsmæssige ændringer i spytkortisolniveauer hos nyfødte spædbørn, som var indlagt på et neonatalt intensivcenter. Efterfølgende observerede vi tilstedeværelsen af ​​en føtal-lignende døgnrytme af kortisol-niveauer, som var medtaget i antifase til voksen-type-rytmen. kortisolniveauet blev observeret få timer efter fødslen.39 Vi spekulerede i, at denne forbigående top i spytkortisol kunne være konsekvensen af ​​en medrivning på fødslen, og at dette kunne have påvirket resultaterne i tidligere undersøgelser, som fandt ikke døgnrytmen hos nyfødte spædbørn.

For spædbørn, der er indlagt på et neonatalt intensivcenter, og som er forsynet med dæmpet belysning i cyklen (f.eks. 100e200 Lux om dagen og 10e30 Lux om natten), blev føtal-typens døgnrytme i kortisolniveauer observeret selv efter fire uger af fødslen.40 I modsætning hertil, da søvnskemaet for 1302 raske nyfødte spædbørn blev undersøgt, var søvnvarigheden allerede nattedominerende i en måneds alder, hvis niveau afhang af slukningstiden for spædbørnene. soveværelse og fødselssæson.41 Disse fund tyder på, at nyfødte spædbørn er i stand til at bruge informationen fra både daglige og sæsonbestemte lyscyklusser til at erhverve en modnet dag- og natrytme inden for den første levemåned, selvom dagslyset på 100e200 Lux forekommer at være utilstrækkelig til at fremme processen. Fremtidige undersøgelser skal tage fat på den potentielle fordel ved relativt klarere lyscyklusser for nyfødte spædbørn for at fremme tidlig etablering af nattedominerende søvnmønstre. I betragtning af at spædbørns nattesøvnvarighed er en af ​​de primære uafhængige variabler for deres mødres søvn41, og at mødres utilstrækkelige søvnvarighed er en etableret uafhængig variabel for peripartum depression,42 kan forbedringen i lyscyklussen medvirke til at fremskynde tilegnelsen af en modnet søvncyklus og hjælper med at forhindre fødselsdepression og efterfølgende selvmord og omsorgssvigt hos børn.