Anden del Endotelcelledysfunktion og øget kardiovaskulær risiko hos patienter med kronisk nyresygdom

ØGET ENDOTELCELLEDYSFUNKTION I CKD

Endotelcelledysfunktion i forbindelse med CKD er blevet grundigt undersøgt både i dyreforsøg såvel som hos patienter (tabel 1). Samlet set afslørede disse undersøgelser reduceret endotelafhængig vasodilatation, endothelial glycocalyx-skade, øget endotelpermeabilitet samt øgede proinflammatoriske og protrombotiske egenskaber. Sammen med makrovaskulær endotelcelledysfunktion er CKD forbundet med mikrovaskulær dysfunktion og sjældenhed. CKD-patienter udviser også i stigende grad medial forkalkning, som er blevet forbundet med øget arteriel stivhed.77,78 Kombineret med aldringsassocierede karakteristika ved karvæggen og immunsystemet79, ligger disse patofysiologiske ændringer til grund for visionen om CKD som en proces af øget vaskulær aldring.80

1. Indsigt fra dyrestudier

Dyremodeller af CKD har givet os mange værdifulde indsigter i CKD-induceret endotelcelledysfunktion, da de tillader in vivo vurdering af endotel (celle) funktion. Induktion af CKD hos rotter har vist sig at føre til en reduceret endotelafhængig afslapning,81 en øget endotelpermeabilitet af thoraxaorta,82 og en stigning i mikrovaskulær permeabilitet, der var koblet til et tab af endoteloverfladelaget i en rottemodel af proteinurisk nyresygdom.83 Ydermere blev der påvist omfattende skader på glycocalyx hos 5/6-nephrektomiserede rotter, angivet ved en nedsat tykkelse af aorta-glycocalyx og øgede niveauer af glycocalyx-komponenten syndecan-1 i plasma .84 Også i musemodeller af CKD er endotelcelledysfunktion blevet påvist på makro- og mikrovaskulære niveauer, illustreret ved en signifikant reduktion i glycocalyx-tykkelse og -densitet, en opreguleret ekspression af glycocalyx-komponenter, nedsat endotel-afhængig afslapning som reaktion på acetylcholin af aortaringe og en øget endotelekspression af ICAM-1 og VCAM-1.85-87 Ydermere viste Ehling et al47 ved hjælp af mikrocomputertomografi af de preglomerulære arterier, at nyredysfunktion resulterede i en reduktion af karret diameter og karforgrening samt en stigning i karsnoning i 3 murine modeller af progressiv nyresygdom og nyrefibrose. I kombination med en baggrund med mangel på Apolipoprotein E resulterede CKD-induktion desuden i en højere plakbyrde, hvilket indikerer en højere aterosklerotisk risiko ved CKD.85

2. Indsigt fra patientundersøgelser

2.1 Reduceret makrovaskulær endotel-afhængig vasodilation ved CKD

Med hensyn til funktionelle responser af den perifere mikrovaskulatur, som vurderet af MKS, har adskillige undersøgelser vist, at CKD-patienter har en signifikant svækkelse i endotelafhængig vasodilatation,62-64, som stiger med stigende CKD-alvorlighed,64,88 forudsiger uafhængigt kardiovaskulært udfald64 og korrelerer med venstre ventrikulær hypertrofi.65 Endothel-uafhængig vasodilatation målt ved brachial MMD-analyse efter nitroglycerin-injektion blev også signifikant reduceret hos patienter med fremskreden CKD - ​​men ikke hos patienter med koronararteriesygdom og sund nyrefunktion - med vaskulær forkalkning foreslået som en potentiel underliggende mekanisme.89 Derudover viste flere undersøgelser, at efterhånden som CKD skrider frem, stiger arteriel stivhed,67,68,70, selvom andre ikke kunne bekræfte en sammenhæng mellem PWV og nyrefunktion efter justering af kovariater (herunder, men ikke begrænset til, alder, køn , følgesygdomme og medicinbrug).69

Klik her for at få virkningerne af Cistanche på nyren

2.2 MVD og sjældenhed ved CKD

CKD er blevet forbundet med en øget dysfunktion af både den perifere såvel som koronar mikrovaskulatur, og efterhånden som CKD skrider frem, falder den strukturelle og funktionelle kapillærtæthed. i gennemsnit 32 procent 49; det kunne allerede observeres ved CKD3-4 og blev ledsaget af øget endotel-til-mesenchymal overgang og myokardiefibrose.49,91 Selvom CKD-patienter ofte har komorbiditeter, der i høj grad bidrager til udviklingen af ​​MVD (f.eks. hypertension og diabetes), CKD-induceret MVD - eller uremisk angiopati - strækker sig ud over disse faktorer, med den resulterende dysfunktion af mikrovaskulaturen, der yderligere bidrager til progressionen af ​​CKD. Beviser stammer fra dyremodeller af CKD såvel som fra CKD-patientundersøgelser, hvor det blev vist, at CKD-induceret mikrovaskulær sjældenhed forekommer i et heterogent mønster, hvilket resulterer i udviklingen af ​​store avakulære områder.48,49

Venøs- og fingerplethysmografimålinger indikerede et kompromitteret endotelafhængigt vasodilatatorisk respons i ikke-dialyseafhængig CKD,61,66, selvom Wang et al.92 ikke observerede en korrelation mellem estimeret GFR og det reaktive hyperæmiindeks målt ved perifer arteriel tonometri. Med fokus på koronar mikrovaskulær dysfunktion indikerede et nyligt systematisk review med meta-analyse CKD-patienter har en signifikant lavere koronar flowreserve sammenlignet med ikke-CKD-patienter.59 Som i den generelle befolkning er reduceret coronar flowreserve som en udlæsning af koronar mikrovaskulær dysfunktion. prædiktiv for kardiovaskulær risiko hos CKD-patienter, selv efter justering for traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer.60,93 Genoprettelse af nyrefunktionen efter nyretransplantation forbedrede delvist mikrovaskulær funktion som vurderet ved analyse af den sublinguale mikrocirkulation og den koronare flowreserve, hvilket til en vis grad tyder på, at mikrovaskulære ændringer i CKD er reversible.94,95

2.3 Endothelial Glycocalyx-skade ved CKD

Hos patienter med CKD er øgede niveauer af glycocalyx-komponenterne syndecan-1 og hyaluronan i kombination med forhøjet hyaluronidase-aktivitet blevet påvist i serum, med de højeste niveauer observeret hos CKD-patienter i dialyse.71,84,96. linje, førte behandling af humane endotelceller in vitro med uremisk serum fra pædiatriske CKD-patienter eller voksne hæmodialysepatienter til et fald i glycocalyx-højden og stivning af endotelcellerne.97 Glycocalyx-beskadigelse blev bekræftet i dermale biopsier af CKD-patienter, hvor en alvorlig reduktion i farvning med ulex europaeus agglutinin-1 (et lectinbindende glykoprotein og glycolipider) blev observeret i biopsier opnået fra ikke-dialyseafhængige CKD-patienter såvel som hæmodialysepatienter.98 Målinger af den perfunderede grænseregion, som en indikator for tykkelsen af ​​glycocalyx, er mindre konsistente blandt undersøgelser. Mens Vlahu et al96 observerede en stigning i den perfunderede grænseregion og den perfunderede diameter, påviste Liew et al71 ingen signifikant forskel i den perfunderede grænseregion. Tre måneder efter nyretransplantation forbedredes markører for den endotheliale glycocalyx, da den perfunderede grænseregion faldt, og serumsyndecan-1-, sVCAM-1- og vWF-niveauer blev reduceret sammenlignet med niveauer før transplantation.99 Serumhyaluronanniveauer forblev. uændret.99

Cistanche ekstrakt kapsler

2.4 Opløselige biomarkører for endothelial sundhed ved CKD

Systemiske biomarkører er blevet brugt til at give indsigt i omfanget af endotelcelledysfunktion hos patienter med øget kardiovaskulær risiko (tabel 1). Dysfunktionelt endotel producerer typisk mindre NO gennem reduceret produktion eller aktivitet af eNOS, men den korte halveringstid af NO gør det til en vanskelig udlæsning for nøjagtigt at vurdere endotelcellefunktionen. Alternative systemiske biomarkører, der er blevet brugt ved undersøgelse af endotelcelledysfunktion, omfatter makulerede former for inflammationsinducerede celleoverfladeadhæsionsreceptorer (f.eks. opløselige former af VCAM-1, ICAM-1, P-selectin og E- selectin, hvor sidstnævnte betragtes som det mest selektive for endotelceller).100 Da endotelet spiller en vigtig regulerende rolle i hæmostase, kvantificeres også molekyler involveret i blodpladeaktivering og koagulation ofte for at vurdere de trombotiske reaktioner af et potentielt dysfunktionelt endotel. Dette omfatter systemiske niveauer af vWF, opløseligt trombomodulin, tPA (vævstype plasminogenaktivator) og PAI-1 (plasminogenaktiveringshæmmer-1; en fibrinolysehæmmer).100,101 Det skal dog bemærkes, at de fleste af disse systemiske biomarkører er ikke specifikke for betændt eller beskadiget endotel og giver kun indirekte indsigt i potentiel endotelcelledysfunktion.

Specifikt hos ikke-dialyseafhængige patienter i CKD-stadiet 3-5, plasma- og serumniveauer af asymmetrisk dimethylarginin (en eNOS-hæmmer), L-arginin (forstadiet til NO), sVCAM-1, sE-selectin, sP -selectin, s-thrombomodulin, tPA, uPA (urokinase-type plasminogenaktivator), TF og vWF var forhøjede (tabel 1).71-73,75,76,102 Disse markører for endotelaktivering er signifikant forbundet med albuminuri og en nedsat estimeret GFR som markører for sværhedsgraden af ​​CKD.62,71 Selv en mild svækkelse af nyrefunktionen er uafhængigt forbundet med plasmaniveauer af vWF og sVCAM-1 som markører for endotelaktivering.74 Virkningerne af CKD på systemiske niveauer af PAI{{18 }} og sICAM-1 er mindre tydelige, varierende fra uændrede62,74,76 til øgede niveauer hos ikke-dialyse-CKD-patienter.73,75

MEKANISTISK INDSIGT I ENDOTELCELLEDYSFUNKTION I CKD

En mangfoldighed af patofysiologiske processer er blevet identificeret for at bidrage til endotelcelledysfunktion ved CKD. Disse omfatter kronisk lavgradig inflammation, øget oxidativ stress, akkumulering af uremiske toksiner og associerede posttranslationelle modifikationer af proteiner og lipoproteinpartikler samt metabolisk acidose og høj sympatisk aktivering (figur 3 til 5). Endvidere viser patienter med kronisk nyreinsufficiens tegn på fremskreden vaskulær aldring og viser vaskulær forkalkning. I de følgende afsnit diskuteres interaktionen mellem hver af disse forskellige faktorer med endotelcelledysfunktion ved CKD. Effekter af traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer såsom hypertension og diabetes som hyppige komorbiditeter og årsager til CKD diskuteres ikke.

Cistanche tubulosa

Kronisk lavgradig inflammation

I den beskadigede nyre udløser uløst lavgradig inflammation residente nyreceller til at producere proinflammatoriske cytokiner og kemokiner og inducere aflejring af ECM, der bidrager til tubulointerstitiel fibrose. Derved er kronisk lavgradig inflammation en vigtig drivkraft for CKD-progression.60 Ydermere fører nyrernes reducerede filtrationsfunktion ved CKD til et systemisk uremisk miljø, som udløser systemisk, kronisk lavgradig inflammation ved at ændre udtrykket og frigivelsen af proinflammatoriske mediatorer, såsom cytokiner, i blodet.103 Kendetegn for lavgradig inflammation ved CKD er forhøjede systemiske niveauer af de proinflammatoriske cytokiner IL-1, IL-6, TNF (tumor necrosis factor)- , og hs-CRP (højfølsomt C-reaktivt protein), som ophobes i blodet på grund af en øget frigivelse samt en reduceret nyreclearance.104,105

Systemiske proinflammatoriske biomarkører er forbundet med CKD-progression106 såvel som med kardiovaskulær risiko hos patienter med CKD.107 For eksempel kunne serumniveauer af hs-CRP forudsige kardiovaskulære hændelser hos CKD-patienter,108.109 med en justeret risiko på 1,94 for kardiovaskulær dødelighed over en median opfølgning på 10 år for CKD3-4 patienter med høj CRP (Større end eller lig med 3 mg/L) sammenlignet med lav CRP (<3 mg/L).109 Also, systemic levels of IL-6 correlated with a poor outcome in CKD, and both IL-6 and TNF-α could predict all-cause mortality in CKD5D patients after adjustment for age, sex, diabetes, smoking, baseline kidney function, protein-energy wasting as well as other inflammation biomarkers as hsCRP (high-sensitivity C-reactive protein).104,107 On the other hand, also the antiinflammatory IL-10 is upregulated in patients with CKD through increased secretion by uremic monocytes and reduced kidney clearance, with IL-10 counteracting the activated inflammatory response.104 Increased IL-10 levels were found to be positively correlated with cardiovascular events in CKD patients at follow-up, with increased IL-10 levels interpreted as an increased compensatory effect in an overall proinflammatory state in CKD patients.110

Antistofmedieret blokade af IL-1 i CANTOS-studiet (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study) reducerede forekomsten af ​​alvorlige kardiovaskulære hændelser hos patienter med moderat CKD (CKD3a)-patienter over en gennemsnitlig opfølgning på 3,7 år .111 Blokering af IL-6 i 24 uger hos patienter med CKD3-5D og resterende inflammatorisk risiko i RESCUE-studiet reducerede signifikant hs-CRP som en systemisk inflammationsmarkør med ZEUS-undersøgelsen (Zlitivekimab Cardiovascular Outcomes Study ) evaluerer i øjeblikket en potentiel fordel på kardiovaskulært udfald hos CKD3-4 patienter med høj resterende inflammatorisk risiko.112

Cistanche piller og tør Cistanche

Kronisk inflammation såvel som de ovennævnte cytokiner er forbundet med endotelbetændelse og endotelcelledysfunktion. For eksempel er IL-6 kendt for at udløse CRP-produktion, hvor både IL-6113 og CRP114 reducerer endotelproduktion og/eller aktivering af eNOS og dermed NO som et afgørende molekyle i opretholdelsen af ​​vaskulær sundhed. IL-6 beskadiger også aktivt endotelbarrieren og øger endotelpermeabiliteten ved at reducere endotelekspression af adherens junction-proteinet VE-Cadherin via trans-signaleringsvejen115 samt junctional lokalisering af tight junction-proteinet ZO{{7} } via STAT3-phosphorylering.116 TNF-reduceret endotel-afhængig vasodilatation af museaorta ved at øge superoxidproduktionen ved aktivering af NADPH-oxidaserne,117 og både øget TNF- og reduceret NO kunne være kausalt forbundet med endotel-apoptose i gamle arterier hos rotter.118

Ud over forhøjede cytokinniveauer viser patienter med CKD øgede niveauer af fareassocierede molekylære mønstermolekyler såsom HMGB1, S100-proteiner og avancerede glycation slutprodukter (AGEs), som udløser proinflammatoriske responser over RAGE (receptor for avanceret glycation slutprodukt), TLR'er , og NLRP3-inflammasomaktivering.119.120 Desuden inducerer neutrofile ekstracellulære fælder, som produceres af aktiverede neutrofiler, endothelial inflammation og øget TF-ekspression og aktivitet, hvilket fremmer koagulation.121 Andre bidragydere til en kronisk inflammatorisk tilstand i CKD er tarmdysbiose79 (gut dysbiose79). diskuteret mere detaljeret nedenfor).

En lavgradig inflammatorisk tilstand observeres ikke kun ved CKD, men også ved andre kroniske sygdomme såvel som ved aldring, og omtales derfor som inflammation.79 Samlet set inducerer lavgradig inflammation endotelcelledysfunktion såvel som oxidativt stress, hvilket igen forstærker den inflammatoriske tilstand, som yderligere diskuteret nedenfor.

REFERENCER

59. Jain V, Gupta K, Bhatia K, Rajapreyar I, Singh A, Zhou W, Klein A, Nanda NC, Prabhu SD, Bajaj NS. Koronar flow abnormiteter i kronisk nyresygdom: en systematisk gennemgang og meta-analyse. Ekkokardiogr. 2022;39:1382– 1390. doi: 10.1111/echo.15445

60. Charytan DM, Skali H, Shah NR, Veeranna V, Cheezum MK, Taqueti VR, Kato T, Bibbo CR, Hainer J, Dorbala S, et al. Koronar flowreserve forudsiger risikoen for kardiovaskulær død uanset det kroniske nyresygdomsstadium. Nyre Int. 2018;93:501-509. doi 10.1016/j.kint.2017.07.025

61. Annuk M, Lind L, Linde T, Fellström B. Nedsat endotelafhængig vasodilatation ved nyresvigt hos mennesker. Nephrol skivetransplantation. 2001;16:302-306. doi: 10.1093/ndt/16.2.302

62. Chen J, Hamm LL, Mohler ER, Hudaihed A, Arora R, Chen CS, Liu Y, Browne G, Mills KT, Kleinpeter MA, et al. Indbyrdes sammenhæng mellem flere biomarkører for endoteldysfunktion med kronisk nyresygdom. PLoS One. 2015;10:e0132047. doi: 10.1371/journal.pone.0132047

63. Kruger A, Stewart J, Sahityani R, O-Riordan E, Thompson C, Adler S, Garrick R, Vallance P, Goligorsky MS. Laser Doppler flowmetri detektion af endotel dysfunktion hos patienter med nyresygdom i slutstadiet: sammenhæng med kardiovaskulær risiko. Nyre Int. 2006;70:157-164. doi: 10.1038/sj.ki.5001511

64. Yilmaz MI, Stenvinkel P, Sonmez A, Saglam M, Yaman H, Kilic S, Eyileten T, Caglar K, Oguz Y, Vural A, et al. Vaskulær sundhed, systemisk inflammation og progressiv reduktion i nyrefunktionen; kliniske determinanter og indflydelse på kardiovaskulære resultater. Nephrol skivetransplantation. 2011;26:3537-3543. doi: 10.1093/ndt/gfr081

65. Poulikakos D, Ross L, Recio-Mayoral A, Cole D, Andoh J, Chitalia N, Sharma R, Kaski JC, Banerjee D. Venstre ventrikulær hypertrofi og endotel dysfunktion ved kronisk nyresygdom. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014;15:56–61. doi: 10.1093/ehjci/jet120

66. Hirata Y, Sugiyama S, Yamamoto E, Matsuzawa Y, Akiyama E, Kusaka H, ​​Fujisue K, Kurokawa H, Matsubara J, Sugamura K, et al. Endotelfunktion og kardiovaskulære hændelser ved kronisk nyresygdom. Int J Cardiol. 2014;173:481-486. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.03.085

67. Briet M, Bozec E, Laurent S, Fassot C, London GM, Jacquot C, Froissart M, Houillier P, Boutouyrie P. Arteriel stivhed og forstørrelse ved mild til moderat kronisk nyresygdom. Nyre Int. 2006;69:350-357. doi: 10.1038/sj.ki.5000047

68. Yoon HE, Shin DI, J KD, Koh ES, Hwang HS, Chung S, Shin SJ. Brachialankle pulsbølgehastighed forudsiger et fald i nyrefunktionen og kardiovaskulære hændelser i de tidlige stadier af kronisk nyresygdom. Int J Med Sci. 2013;10:1430-1436. doi: 10.7150/ijms.6645

69. Kim CS, Kim HY, Kang YU, Choi JS, Bae EH, Ma SK, Kim SW. Sammenhæng mellem pulsbølgehastighed og pulstryk med et fald i nyrefunktionen. J Clin Hypertens (Greenwich). 2014;16:372-377. doi 10.1111/jch.12302

70. Weber T, Ammer M, Gündüz D, Bruckenberger P, Eber B, Wallner M. Sammenslutning af øgede arterielle bølgerefleksioner med et fald i nyrefunktionen i kronisk nyresygdom stadier 3 og 4. Am J Hypertens. 2011;24:762-769. doi 10.1038/ajh.2011.45

71. Liew H, Roberts MA, Pope A, McMahon LP. Endothelial glycocalyx-skade ved nyresygdom korrelerer med uræmiske toksiner og endoteldysfunktion. BMC Nephrol. 2021;22:21. doi: 10.1186/s12882-020-02219-4

72. Jacobson SH, Egberg N, Hylander B, Lundahl J. Korrelation mellem opløselige markører for endothelial dysfunktion hos patienter med nyresvigt. Am J Nephrol. 2002;22:42-47. doi: 10.1159/000046673

73. Bonomini M, Reale M, Santarelli P, Stuard S, Settefrati N, Albertazzi A. Serumniveauer af opløselige adhæsionsmolekyler hos kronisk nyresvigt og dialysepatienter. Nephron. 1998;79:399-407. doi: 10.1159/000045084

74. Stam F, van Guldener C, Becker A, Dekker JM, Heine RJ, Bouter LM, Stehouwer CDA. Endoteldysfunktion bidrager til nyrefunktionsassocieret kardiovaskulær dødelighed i en population med mild nyreinsufficiens: Hoorn-undersøgelsen. J Am Soc Nephrol. 2006;17:537-545. doi: 10.1681/ASN.2005080834

75. Kaminski TW, Pawlak K, Karbowska M, Mysliwiec M, Grzegorzewski W, Kuna J, Pawlak D. Sammenhæng mellem uremisk toksin-antranilsyre og fibrinolytisk systemaktivitet hos prædialysepatienter i forskellige stadier af kronisk nyresygdom. Int Urol Nephrol. 2018;50:127-135. doi: 10.1007/s11255-017-1729-1

76. Mezzano D, Tagle R, Panes O, Pérez M, Downey P, Muñoz B, Aranda E, Barja P, Thambo S, González F, et al. Endotelcellemarkører i kronisk uræmi: forhold til hæmostatiske defekter og sværhedsgraden af ​​nyresvigt. Thromb Res. 1997;88:6. doi: 10.1016/s0049-3848(97)00280-6

77. Guerin AP, London GM, Marchais SJ, Metivier F. Arteriel stivning og vaskulære forkalkninger i nyresygdom i slutstadiet. Nephrol skivetransplantation. 2000;15:1014-1021. doi: 10.1093/ndt/15.7.1014

78. Holmar J, de la Puente-Secades S, Floege J, Noels H, Jankowski J, Orth-Alampour S. Uremiske toksiner, der påvirker kardiovaskulær forkalkning: en systematisk gennemgang. Celler. 2020;9:2428. doi: 10.3390/cells9112428

79. Kooman JP, Dekker MJ, Usvyat LA, Kotanko P, van der Sande FM, Schalkwijk CG, Shiels PG, Stenvinkel P. Inflammation og for tidlig aldring ved fremskreden kronisk nyresygdom. Am J Physiol Renal Physiol. 2017;313:F938–F950. doi: 10.1152/ajprenal.00256.2017

80. Dai L, Qureshi AR, Witasp A, Lindholm B, Stenvinkel P. Tidlig vaskulær aldring og cellulær senescens ved kronisk nyresygdom. Comput Struct Biotechnol J. 2019;17:721–729. doi 10.1016/j.csbj.2019.06.015

81. Wu-Wong JR, Kawai M, Chen Y, Wessale JL, Huang CJ, Wu MT, Nakane M. To nye vitamin D-receptormodulatorer med lignende strukturer udviser forskellige hypercalcæmiske virkninger i 5/6 nefrektomiserede uremiske rotter. Am J Nephrol. 2013;37:310-319. doi: 10.1159/000348755

82. Vila Cuenca M, Ferrantelli E, Meinster E, Pouw SM, Kovacevic I, de Menezes R, Niessen HW, Beelen RJ, Hordijk PL, Vervloet MG. D-vitamin dæmper endoteldysfunktion hos uremiske rotter og opretholder human endotelstabilitet. J Am Heart Assoc. 2018;7:e008776. doi: 10.1161/JAHA.118.008776

83. Salmon AHJ, Ferguson JK, Burford JL, Gevorgyan H, Nakano D, Harper SJ, Bates DO, Peti-Peterdi J. Tab af den endoteliale glycocalyx forbinder albuminuri og vaskulær dysfunktion. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1339– 1350. doi: 10.1681/ASN.2012010017

84. Padberg JS, Wiesinger A, di Marco GS, Reuter S, Grabner A, Kentrup D, Lukasz A, Oberleithner H, Pavenstadt H, Brand M, et al. Beskadigelse af den endoteliale glycocalyx ved kronisk nyresygdom. Åreforkalkning. 2014;234:335– 343. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.03.016

85. Six I, Gross P, Rémond MC, Chillon JM, Poirot S, Drueke TB, Massy ZA. Skadelige vaskulære virkninger af indoxylsulfat og reversering af oral adsorbent AST-120. Åreforkalkning. 2015;243:248-256. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.09.019

86. Verkaik M, Juni RP, van Loon EPM, van Poelgeest EM, Kwekkeboom RFJ, Gam Z, Richards WG, Ter Wee PM, Hoenderop JG, Eringa EC, et al; NIGRAM konsortium. FGF23 svækker perifer mikrovaskulær funktion ved nyresvigt. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2018;315:H1414–H1424. doi: 10.1152/ajpheart.00272.2018

87. Ermert K, Buhl EM, Klinkhammer BM, Floege J, Boor P. Reduktion af endothelial glycocalyx på peritubulære kapillærer ved kronisk nyresygdom. Am J Pathol. 2023;193:138-147. doi: 10.1016/j.ajpath.2022.11.003

88. Theodorakopoulou MP, Schoina M, Sarafidis P. Vurdering af endotel- og mikrovaskulær funktion i CKD: ældre og nyere teknikker, associerede risikofaktorer og relationer med resultater. Am J Nephrol. 2020;51:931-949. doi: 10.1159/000512263

89. Kopel T, Kaufman JS, Hamburg N, Sampalis JS, Vita JA, Dember LM. Endotelafhængig og -uafhængig vaskulær funktion ved fremskreden kronisk nyresygdom. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:1588-1594. doi: 10.2215/CJN.12811216

90. Schoina M, Loutradis C, Memmos E, Dimitroulas T, Pagkopoulou E, Doumas M, Karagiannis A, Garyfallos A, Papagianni A, Sarafidis P. Mikrocirkulationsfunktionen forringes med fremadskridende stadier af kronisk nyresygdom uafhængigt af arteriel stivhed og aterosklerose. Hypertens Res. 2021;44:179-187. doi: 10.1038/s41440-020-0525-å

91. Charytan DM, Padera R, Helfand AM, Zeisberg M, Xu X, Liu X, Himmelfarb J, Cinelli A, Kalluri R, Zeisberg EM. Øget koncentration af cirkulerende angiogenese og nitrogenoxidhæmmere inducerer endotel- til mesenkymal overgang og myokardiefibrose hos patienter med kronisk nyresygdom. Int J Cardiol. 2014;176:99-109. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.06.062

92. Wang L, Huang X, He W, Liu W, Yang J. Digital mikrovaskulær reaktivitet falder ikke med nedsat nyrefunktion ved kronisk nyresygdom. BMC Nephrol. 2019;20:288. doi: 10.1186/s12882-019-1484-x

93. Nakanishi K, Fukuda S, Shimada K, Miyazaki C, Otsuka K, Kawarabayashi T, Watanabe H, Yoshikawa J, Yoshiyama M. Prognostisk værdi af koronar flowreserve på langsigtede kardiovaskulære udfald hos patienter med kronisk nyresygdom. Am J Cardiol. 2013;112:928–932. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.05.025

94. Caliskan Y, Oflaz H, Demirturk M, Yazici H, Turkmen A, Cimen A, Elitok A, Yildiz A. Dysfunktion af koronar flowreserve hos hæmodialyse- og nyretransplanterede patienter. Clin Transplantation. 2008;22:785-793. doi: 10.1111/j.1399-0012.2008.00879.x

95. Yeh YC, Chao A, Lee CY, Lee CT, Yeh CC, Liu CM, Tsai MK. En observationsundersøgelse af mikrocirkulation hos dialysepatienter og nyretransplanterede. Eur J Clin Invest. 2017;47:630–637. doi 10.1111/eci.12784

96. Vlahu CA, Lemkes BA, Struijk DG, Koopman MG, Krediet RT, Vink H. Skader på endothelial glycocalyx hos dialysepatienter. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1900-1908. doi: 10.1681/ASN.2011121181

97. Fels B, Beyer A, Cazana-Perez V, Giraldez T, Navarro-Gonzalez JF, Alvarez de la Rosa D, Schaefer F, Bayazit AK, Obrycki L, Ranchin B, et al. Effekter af kronisk nyresygdom på nanomekanikken i endotelglykokalyxen formidles af mineralocorticoid-receptoren. Int J Mol Sci. 2022;23:10659. doi: 10.3390/ijms231810659

98. Koch J, Hijmans RS, Ossa Builes M, Dam WA, Pol RA, Bakker SJL, Pas HH, Franssen CFM, van den Born J. Direkte beviser for endothelial dysfunktion og glycocalyx tab i dermale biopsier af patienter med kronisk nyresygdom og deres forbindelse med markører for volumen overbelastning. Front Cell Dev Biol. 2021;9:733015. doi: 10.3389/fcell.2021.733015

99. Liew H, Roberts MA, McMahon LP. Markører for den endoteliale glycocalyx forbedres efter nyretransplantation. Nyre Blodtryk Res. 2021;46:581-587. doi: 10.1159/000517317

100. Deanfield J, Halcox JP, Rabelink TJ. Endotelfunktion og dysfunktion: testning og klinisk relevans. Cirkulation. 2007;115:1285-1295. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.652859

101. Martin FA, Murphy RP, Cummins PM. Trombomodulin og det vaskulære endotel: indsigt i funktionelle, regulatoriske og terapeutiske aspekter. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;304:H1585–H1597. doi: 10.1152/ajpheart.00096.2013

102. Chen J, Hamm LL, Mohler ER, Hudaihed A, Arora R, Chen CS, Liu Y, Browne G, Mills KT, Kleinpeter MA, et al. Indbyrdes sammenhæng mellem flere biomarkører for endoteldysfunktion med kronisk nyresygdom. PLoS One. 2015;10:e0132047. doi: 10.1371/journal.pone.0132047

103. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, Enciu AM, Albulescu L, Necula LG, Mambet C, Anton G, Tanase C. Inflammationsrelaterede mekanismer i forudsigelse, progression og udfald af kronisk nyresygdom. J Immunol Res. 2018;2018:2180373. doi: 10.1155/2018/2180373

104. Stenvinkel P, Ketteler M, Johnson RJ, Lindholm B, Pecoits-Filho R, Riella M, Heimbürger O, Cederholm T, Girndt M. Il-10, IL-6 og TNF-alpha: centrale faktorer i det ændrede cytokinnetværk af uræmi -- det gode, det dårlige og det grimme. Nyre Int. 2005;67:1216-1233. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00200.x

105. Gupta J, Mitra N, Kanetsky PA, Devaney J, Wing MR, Reilly M, Shah VO, Balakrishnan VS, Guzman NJ, Girndt M, et al. Sammenhæng mellem albuminuri, nyrefunktion og inflammatorisk biomarkørprofil i CKD i CRIC. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7:1938-1946. doi: 10.2215/CJN.03500412

106. Amdur RL, Feldman HI, Gupta J, Yang W, Kanetsky P, Shlipak M, Rahman M, Lash JP, Townsend RR, Ojo A, et al. Inflammation og progression i CKD: CRIC-undersøgelsen. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:1546– 1556. doi: 10.2215/CJN.13121215

107. Sun J, Axelsson J, Machowska A, Heimbürger O, Bárány P, Lindholm B, Lindström K, Stenvinkel P, Qureshi AR. Biomarkører for kardiovaskulær sygdom og dødelighedsrisiko hos patienter med fremskreden CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:1163-1172. doi: 10.2215/CJN.10441015

108. Jalal D, Chonchol M, Etgen T, Sander D. C-reaktivt protein som en prædiktor for kardiovaskulære hændelser hos ældre patienter med kronisk nyresygdom. J Nephrol. 2012;25:719-725. doi: 10.5301/Jn.5000047

109. Menon V, Greene T, Wang X, Pereira AA, Marcovina SM, Beck GJ, Kusek JW, Collins AJ, Levey AS, Sarnak MJ. C-reaktivt protein og albumin som prædiktorer for alle årsager og kardiovaskulær dødelighed ved kronisk nyresygdom. Nyre Int. 2005;68:766-772. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00455.x

110. Yilmaz MI, Solak Y, Saglam M, Cayci T, Acikel C, Unal HU, Eyileten T, Oguz Y, Sari S, Carrero JJ, et al. Forholdet mellem IL-10-niveauer og kardiovaskulære hændelser hos patienter med CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:1207-1216. doi: 10.2215/CJN.08660813

111. Ridker PM, MacFadyen JG, Glynn RJ, Koenig W, Libby P, Everett BM, Lefkowitz M, Thuren T, Cornel JH. Hæmning af interleukin-1b af canakinumab og kardiovaskulære udfald hos patienter med kronisk nyresygdom. J Am Coll Cardiol. 2018;71:2405-2414. doi 10.1016/j.jacc.2018.03.490

112. Ridker PM. Fra RESCUE til ZEUS: vil interleukin-6-hæmning med ziltivekimab vise sig effektiv til reduktion af kardiovaskulær hændelse? Cardiovasc Res. 2021;117:e138–e140. doi: 10.1093/cvr/cvab231

113. Hung MJ, Cherng WJ, Hung MY, Wu HT, Pang JHS. Interleukin-6 hæmmer aktivering af endotelnitrogenoxidsyntase og øger endotelnitrogenoxidsyntasebinding til stabiliseret caveolin-1 i humane vaskulære endotelceller. J Hypertens. 2010;28:940-951. doi: 10.1097/HJH.0b013e32833992ef

114. Venugopal SK, Devaraj S, Yuhanna I, Shaul P, Jialal I. Demonstration af, at C-reaktivt protein nedsætter eNOS-ekspression og bioaktivitet i humane aorta-endotelceller. Cirkulation. 2002;106:1439-1441. doi 10.1161/01.cir.0000033116.22237.f9

115. Yang YC, Fu H, Zhang B, Wu YB. Interleukin-6 nedregulerer ekspressionen af ​​vaskulært endothelial cadherin og øger permeabiliteten i renale glomerulære endotelceller via trans-signalvejen. Betændelse. 2022;45:2544-2558. doi: 10.1007/s10753-022-01711-3

116. Alsaffar H, Martino N, Garrett JP, Adam AP. Interleukin-6 fremmer et vedvarende tab af endotelbarrierefunktion via Janus kinase-medieret STAT3-phosphorylering og de novo proteinsyntese. Am J Physiol Cell Physiol. 2018;314:C589-C602. doi: 10.1152/ajpcell.00235.2017

117. Huang Y, Yan L, Rong S, Haller H, Kirch T. TNF-a inducerer endothelial dysfunktion via PKC-z-afhængig NADPH-oxidaseaktivering. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2012;32:642-647. doi: 10.1007/s11596-012-1011-9

118. Csiszar A, Ungvari Z, Koller A, Edwards JG, Kaley G. Proinflammatorisk fænotype af kranspulsårer fremmer endotel apoptose ved aldring. Fysiol genomik. 2004;17:21-30. doi: 10.1152/physiolgenomics.00136.2003

119. Rosin DL, Okusa MD. Farer inden for: DAMP-reaktioner på skader og celledød ved nyresygdom. J Am Soc Nephrol. 2011;22:416-425. doi: 10.1681/ASN.2010040430

120. Hara M, Ando M, Morito T, Nokiba H, Iwasa Y, Tsuchiya K, Nitta K. S100A12-genekspression er øget i perifere leukocytter hos kronisk nyresygdomsstadium 4-5 patienter med kardiovaskulær sygdom. Nephron Clin Practice. 2013;123:202-208. doi: 10.1159/000353808

121. Folco EJ, Mawson T, Vromman A, Bernardes-Souza B, Franck G, Persson O, Nakamura M, Newton G, Luscinskas FW, Libby P. Neutrofile ekstracellulære fælder inducerer endotelcelleaktivering og vævsfaktorproduktion gennem interleukin{{2 }}a og cathepsin G. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018;38:1901-1912. doi: 10.1161/ATVBAHA.118.311150

Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels