Del 1 Den mangefacetterede rolle af nyretubuli mitokondriel dysfunktion i udvikling af nyresygdomme

Abstrakt

Mere end 800 millioner mennesker lider af nyresygdom. Genetiske undersøgelser, opfølgende dyremodeller og cellebiologiske eksperimenter indikerer nøglerollen for proksimal tubulimetabolisme. Nyren har en af ​​de højeste mitokondrielle tætheder. Mitokondriel biogenese, mitokondriel fusion, fission og mitokondriel genbrug, såsom mitofagi, er afgørende for korrekt mitokondriel funktion. Mitokondriel dysfunktion kan føre til en energisk krise, orkestrere forskellige typer celledød (apoptose, nekroptose, pyroptose, ferroptose) og påvirke cellulære calciumniveauer og redoxstatus. Samlet bidrager mitokondriel defekt i nyretubuli til epitelatrofi, betændelse eller celledød, hvilket orkestrerer udvikling af nyresygdom.

Nøgleord

Renal tubuli celle; nyre sygdom; mitokondrier; betændelse; celledød; mitofagi.

Klik her for at købe Cistanche ekstrakt kapsler

Nøglebidraget fra proksimal tubulimetabolisme til udvikling af nyresygdomme

Nyren vedligeholder elektrolytter, væskebalancen og udskiller hormoner. Mere end 800 millioner mennesker lider af nyresygdom. Nyredysfunktion vil forårsage toksiner, væske og elektrolytopbygning. Uden behandling kan nyresygdom udvikle sig til nyresvigt i slutstadiet, hvilket kræver livsopretholdende nyreudskiftningsterapi. Udvikling af nye lægemidler til nyresygdom er begrænset af vores dårlige mekanistiske forståelse af sygdomspatogenese. Nyrefunktionsgenetiske undersøgelser fremhævede den vigtige berigelse af sygdomsfremkaldende gener i nyrernes proksimale tubuli. Opfølgende dyremodel- og cellebiologiske eksperimenter fremhævede specifikke gener og veje, der understøtter nøglerollen af ​​metabolisme og mitokondriel dysfunktion i udvikling af nyresygdomme. Monogene genmutationer af mitokondrielle gener såsom MELAS (mitokondriel encefalomyopati, laktatacidose og slagtilfælde-lignende symptomer), MERRF (myoklonus, epilepsi med pjaltede røde fibre) og Leigh syndrom er også til stede med nyrefænotyper, der yderligere understøtter mitokondriers rolle og metabolisme ved nyresygdom [2].

Den renale glomerulus har størrelse og ladningsselektivitet, så alle metabolitter, elektrolytter og proteiner under 60 kD filtreres ind i tubuli. Nyrernes proksimale tubuli er ansvarlige for reabsorptionen af ​​alle filtrerede næringsstoffer, de fleste elektrolytter og udskillelsen af ​​nogle toksiner. Reabsorption af elektrolyt og næringsstoffer har et stort energibehov; derfor har nyretubuli et af de højeste mitokondrieindhold i kroppen[1].

Fedtsyrer er den foretrukne energikilde til nyretubuli, som derefter metaboliseres ved fedtsyreoxidation (FAO) og oxidativ phosphorylering (OX-PHOS). Ændringer i stofskiftet og den potentielle opbygning af mellemprodukter kan påvirke cellulære funktioner[3]. Beskadigede mitokondrier kan ikke levere tilstrækkelig ATP, hvilket forårsager et energisk underskud, hvilket resulterer i atrofi eller dedifferentiering af nyretubuliceller. Nyretubulicelleatrofi eller -dedifferentiering er defineret ved tabet af ekspression af markører for terminalt differentierede tubuliceller og nogle gange tabet af apikal og basal polaritet. En mere alvorlig hypoxisk eller toksisk skade på nyretubuliceller vil forårsage ikke kun dedifferentiering, men også epitelcelledød. Nøglemolekyler og interaktioner mellem cellulær dysfunktion og dødsveje, der spiller en rolle i nyresygdom, diskuteres i denne gennemgang.

Betændelse er et nøgletræk ved akut og kronisk nyresygdom. Mitokondrielle ændringer i tubuliceller er tilstrækkelige til at inducere steril inflammation observeret ved akut og kronisk nyresygdom. Generering af mitokondrielle reaktive oxygenarter spiller en rolle i inflammasomaktivering [4]. Mitokondrielle defekter eller forkert rensning af beskadigede mitokondrier kan føre til cytosolisk frigivelse af mitokondrielt DNA og aktivering af de cytosoliske nukleotidsensorer[5]. Inflammatoriske celledødsmekanismer, såsom pyroptose og ferroptose, tiltrækker immunceller på grund af cytokinfrigivelse[6]. Her vil vi gennemgå mitokondriers og proksimale tubulimetabolismes mangesidede rolle i nyresygdom og dysfunktion, herunder bidraget fra energiunderskud, dysfunktionel metabolisme, celledød og steril inflammation. At definere den molekylære mekanisme for nyredysfunktion ville muliggøre hårdt tiltrængt lægemiddeludvikling og anvendelse af præcisionsmedicinske værktøjer til nyresygdom.

Cistanche tubulosa

Energibalance

Mitokondriernes primære funktion er at generere ATP via en kæde af biokemiske reaktioner kaldet Krebs-cyklussen [7]. Nyretubuli, især proksimale tubuli, transporterer dagligt kilogram natriumchlorid, andre elektrolytter og næringsstoffer. Nyretubuliceller oxiderer fortrinsvis fedtsyrer for at generere energi (fig. 1). Det har været kendt, at nyretubuli også kan forbrænde ketoner og laktat. Mens glukoseudnyttelse næsten ikke kan påvises i proksimale nyretubuli, kan den bruges i distale tubulisegmenter [3]. Proksimale nyretubuliceller kan også generere glukose via en proces kaldet glukoneogenese [8]. Genekspressionsanalyse af syge nyrer afslørede lavere ekspression af gener forbundet med fedtsyreoxidation og oxidativ phosphorylering [9].

Det hastighedsbegrænsende enzym i mitokondriel oxidativ phosphorylering er carnitin palmitoyltransferase-1 (CPT1). Ekspression af CPT1A var lavere hos patienter og dyremodeller af nyrefibrose [10]. Akkumulering af kort- og mellemkædet acylcarnitin blev observeret i syge humane nyrer, hvilket sandsynligvis afspejler svækket FAO [11]. Hæmning af CPT1 med økonomisk forårsaget intracellulær lipidaflejring, ATP-udtømning og epitelial dedifferentiering hos mus, og cellulære ændringer blev observeret i AKI og CKD [10]. Omvendt havde tubuli-specifikke CPT1A-transgene mus forbedret FAO og var beskyttet mod fibrose og viste bedre nyrefunktion efter skade [11]. Den dysfunktionelle mitokondrier-inducerede epitelsvækkelse blev i vid udstrækning tilskrevet det energetiske underskud, men rollen som metabolisk mellemliggende opbygning kan ikke udelukkes.

Peroxisomproliferator-aktiveret receptor (PPARA) er en af ​​de vigtigste transkriptionelle regulatorer af lipidmetabolisme. PPARA er stærkt udtrykt af nyreproksimale tubuliceller. Genetisk deletion af PPARA i mus forårsagede øget lipidakkumulering på grund af reduceret FAO og forværret fibrose i aldring og diabetiske nyrer [12]. PPARA-agonisten, fenofibrat svækkede glomerulær skade hos overvægtige dyr. Fenofibrat sænkede også tubulointerstitiel skade i en musemodel af fedtsyreoverbelastning, folinsyreskade nefropati (FAN), unilateral ureteral obstruktion (UUO) skade og polycystisk nyresygdom [13, 14]. Hos patienter var brug af fenofibrat forbundet med reduceret albuminuri og langsommere eGFR-fald, uanset serumlipidniveauer. Desværre fører fenofibrat til en akut stigning i serumkreatinin, sandsynligvis på grund af direkte interferens med tubulus-kreatinin-sekretion [15].

Nikotinamid adenindinukleotid (NAD) er afgørende for mitokondriel respiration, da det er et af de vigtigste oxidationsmidler i celler. Det fungerer som et coenzym i redoxreaktioner, som donor i ADP-ribosyleringsreaktioner, som en forløber for den anden budbringer for cyklisk ADP-ribose, såvel som et substrat for sirtuiner, der fjerner acetylgrupper fra proteiner. Blandt de 7 pattedyrsirtuiner er SIRT3, SIRT4 og SIRT5 placeret i mitokondrierne [16]. SIRT3 interagerer med enzymer, der er ansvarlige for energigenerering og oxidativt stress, herunder det langkædede acyl-coenzym A-dehydrogenase [17], pyruvat-dehydrogenase [18] og MnSOD [19]. Sirt3 KO-mus viste øget oxidativ stress og apoptose, hvilket resulterede i en stigning i modtagelighed for iskæmisk, toksisk [20] eller obstruktiv (UUO) nyreskade [18]. Rollen som SIRT4 og 5 er fortsat kontroversiel. En undersøgelse rapporterede nedsat energimetabolisme og øget mitokondriel fragmentering i SIRT-5-mangelfulde humane proksimale tubulære epitelceller [21]. En anden undersøgelse viste forbedret nyrefunktion og mindre vævsskade efter enten iskæmi- eller cisplatin-induceret AKI i SIRT5 KO-mus [22]. Derudover, mens SIRT1 er lokaliseret til kernen, har det vist sig at regulere mitokondriel biogenese og fedtsyreoxidation ved at deacetylere den metaboliske transkriptionsfaktor PGC1a [23].

De novo biosyntese er en nøgleregulator af NAD-niveauer. Nedsat de novo NAD plus biosyntese er blevet rapporteret ved akut nyreskade (AKI). Mus med heterozygot tab af quinolinatphosphoribosyltransferase (QPRT) havde lavere NAD plus-niveauer og øget AKI-følsomhed [24]. NAD-tilskud viste sig at være beskyttende mod nyreskade. NAD-precursoren nikotinamid (NAM) genoprettede optagelsen af ​​opløst stof, oxygenforbrugshastighed (OCR) og lipidmetabolisme i akutte nyreskademodeller [25]. NAM-behandling reducerede også tubulær atrofi, apoptose og inflammation i nyrefibrose induceret af UUO [26]. Supplering med nikotinamidmononukleotid (NMN), en NAD plus precursor, genoprettet mitokondriel tæthed og renal SIRT1-aktivitet i aldrende mus og beskyttede mus mod cisplatin-induceret AKI [27]. Disse resultater indikerer, at NAD-prækursorer kunne være lovende for patienter med nyresygdom ved at forbedre mitokondriel dysfunktion [28].

Sammenfattende indikerede transkriptomprofilering og dyremodelundersøgelser en svækket FAO og OX-PHOS ved akut og kronisk nyresygdom, der førte til et energiunderskud og forårsagede tubuli-dedifferentiering eller atrofi. Forøgelse af aktiviteten af ​​PPARA, CPT1 eller supplering af mus med NAD eller dets forstadier kunne forbedre FAO og OX-PHOS og nyrefunktion, hvilket indikerer den nøglerolle, som tubuli energiunderskud spiller i nyresygdom.

Cistanche ekstrakt

Redoxregulering og Oxidativ stress

Defekte mitokondrier formår ikke at opretholde protongradienten over den indre mitokondriemembran og er hovedkilden til reaktive oxygenarter (ROS) i de fleste celler (fig. 2). Under fysiologiske forhold følger 0.2-2 procent af elektronerne i elektrontransportkæden ikke den normale overførsel, men siver direkte ud af elektrontransportkæden og interagerer med oxygen for at producere superoxid eller hydrogenperoxid. Complex I og Complex III anses for at være de vigtigste steder for ROS-produktion. Derudover kan NADPH-oxidaser placeret i mitokondrierne eller ved plasmamembranen også generere ROS. Nyrerne udnytter omkring 20 procent af hjertets output og er meget modtagelige for hypoxisk skade [30]. Oxygen er påkrævet til elektrontransportkædereaktionen, derfor fører hypoxi til ROS-produktion hovedsageligt ved komplekset III [29].

Celler har et robust ROS-forsvarssystem. mtROS (O2 -) omdannes først til H2O2 og nedbrydes yderligere til H2O af flere antioxidantenzymer såsom Cu/Zn SOD, MnSOD, katalase, thioredoxinperoxidase eller glutathionperoxidase. Rollen af ​​disse forsvarsenzymer i udvikling af nyresygdom er blevet påvist i flere tidligere undersøgelser. Katalase-mangelfulde mus præsenterede for øget mitokondriel oxidativ stress, når de blev diabetiske [31]. Tilsvarende viser endotelspecifikke thioredoxinreduktase 2 knockout-mus nyreabnormiteter med større oxidativt stress [32]. Transgene mus, der udtrykker glutathionperoxidase-1, havde lavere mitokondriel ROS og efterfølgende forbedret aldringsassocieret fibrose [33]. Frakobling af protein 2 (UCP2), en protontransportør sænker mtROS. Højere UCP2-ekspression blev observeret i UUO-nyrer [34]. Deletion af UCP2 forværret iskæmi [35] eller bakteriel lipopolysaccharid (LPS) injektion-induceret tubulær skade [36].

Flere antioxidanter er blevet udviklet og markedsført for at forhindre nyresygdom i dyremodeller. For eksempel reducerede Nox1/4-hæmmeren, GKT137831 ROS-produktion og sænkede efterfølgende ekspressionen af ​​proinflammatoriske og profibrotiske markører i dyremodeller af diabetisk nyresygdom [37]. Et klinisk forsøg med GKT137831 er blevet påbegyndt i 2013, men dets resultater er stadig ikke blevet offentliggjort (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02010242). Andre antioxidanter, for eksempel de citratfunktionaliserede Mn3O4 nanopartikler (C-Mn3O4 NP'er), biokompatibel redox nanomedicin øgede det intracellulære antioxidantforsvarssystem og beskyttede mod cisplatin-induceret nyretubuliskade [38]. SS31 er en peptidbaseret antioxidant med mitokondriel målretningsevne. SS31-behandling reducerede mitokondriel skade, oxidativt stress, inflammation og apoptose hos streptozotocin-inducerede diabetiske mus [39] eller iskæmi-reperfusion-induceret nyreskade [40]. MitoQ er endnu en mitokondriel antioxidant med potentiale til at sænke apoptose og oxidativt stress i humane nyretubuliceller udsat for høj glucose [41].

Mekanismen for øget ROS-induceret tubulusskade er ikke fuldt ud forstået. Mitokondriel ROS kan oxidere DNA, proteiner og lipider og sensibilisere dem over for inflammatoriske celledødsveje [4]. Mitokondriel ROS fremmer RIPK1 autophosphorylering, efterfulgt af rekruttering af RIPK3 og MLKL for at aktivere nekroptose [42]. Nekroptose spiller en vigtig rolle i nyredysfunktion [43]. RIPK3-deficiente mus [44], katalytisk inaktive RIPK1-mus [45], MLKL-knock-out-mus [44] eller mus behandlet med RIPK1-hæmmere; Necrostatin-1 [46] eller Cpd-71 [47] havde forbedret nyrefunktion og svækket akut tubulær skade. Rollen af ​​nekroptose i nyrefibrose og kronisk nyresygdom er også blevet påvist ved hjælp af RIPK3 knock-out mus [48] og ved Necrostatin-1 behandling [49]. På samme måde sænkede ROS-fjerneren NAC (N-acetyl-L-cystein) nekroptose og lindrede nyretubuliskade efter cisplatininjektion [50].

Standardiseret Cistanche

Mitokondriel ROS kan udløse aktiveringen af ​​NLRP3-inflammasomet, et nøglemolekyle i pyroptose-vejen [51]. NLRP3 kan aktivere caspase-1 og inducere gastrin D (GSDMD) spaltning, som er afgørende for poredannelse og inflammatorisk cytokinfrigivelse (IL-1B, IL-18). Caspase-1 KO-mus viste beskyttelse mod diabetisk nyresygdom og APOL1-associeret glomerulosklerose [52]. GSDMD knockout-mus udviste mindre tubulær skade efter toksisk (cisplatin) eller iskæmisk nyreskade [53]. Caspase-11 (human homolog caspase-4, -5) er også i stand til at spalte GSDMD. Caspase-11 KO-mus viste nedsat tubulusskade i kontrastinduceret akut nyreskade [54] og nyrefibrose i UUO-skademodellen [55]. IL-1B-blokade ved hjælp af et monoklonalt antistof i diabetiske db/db-mus svækket nyredysfunktion [56]. Effekten af ​​IL-18 i iskæmisk AKI er blevet påvist både i IL-18 KO-musene og via den terapeutiske neutralisering af IL-18 [57].

Ferroptose er en nyligt identificeret celledødsmekanisme karakteriseret ved lipidperoxidation. ROS frigivet af defekte mitokondrier kan inducere lipidperoxidation. Glutathionperoxidase 4 (GPX4) og den glutathion-uafhængige ferroptose suppressor 1 (FSP1) er de vigtigste cellulære forsvarssystemer mod ferroptose. GPX4 bruger reduceret glutathion (GSH) til at afgifte lipidhydroperoxid, og FSP1 reducerer ubiquinon (CoQ) til at danne ubiquinol (CoQH2). Øget tubulicelle ferroptose blev rapporteret både ved akut og kronisk nyreskade [58]. Hovedfænotypen af ​​de globale GPX4 KO-mus er tubuluscelledød og nyreskade, hvilket indikerer nøglerollen for GPX4 og ferroptose i nyretubuliceller [59]. Mens GPX4 og FSP1 hovedsageligt er placeret i plasmamembranen, identificerede et nyligt papir dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) som et andet ferroptoseforsvarssystem placeret i mitokondriemembranen, hvilket tyder på mitokondriers vigtige rolle i ferroptose [60]. DHODH katalyserer omdannelsen af ​​dihydroorotat til orotat og genererer ubiquinol for at sænke lipidperoxidation [60]. Ferrostatin-1 (Fer-1), en lille-molekylær hæmmer af lipidoxidation, forbedrede både iskæmisk skade og diabetisk nyresygdom [61, 62]. Nyudviklede ferroptosehæmmere, for eksempel XJB-5-131, viste en lignende beskyttende virkning [63].

Vigtigt at bemærke, at nyrefunktions-GWAS-undersøgelser indikerede rollen af ​​ferroptose pathway-gener i nyresygdom. Funktionel annotering af et eGFR genetisk locus prioriterede Dipeptidase 1 (DPEP1) og Charged Multivesicular Body Protein 1A (CHMP1A) som nyresygdomsrisikogener [64]. Gen-knock-out-eksperimenter bekræftede rollen af ​​CHMP1A og DPEP1 i nyresygdom. DPEP1 og CHMP1A synes at spille en rolle i henholdsvis jernimport og -eksport [65]. Højere jernkoncentration og øget ferroptose blev observeret i CHMP1A haploinsufficient renal tubuli. DPEP1 KO mus viste lavere, mens CHMP1A haploinsufficiens mus havde mere alvorlig cisplatin eller folinsyre injektion-induceret nyreskade [65].

Cistanche tillæg

Sammenfattende er den øgede akkumulering af reaktive oxygenarter i proksimale tubuli en væsentlig bidragyder til patologi. Forbindelser, der hæmmer ROS-generering eller forbedrer neutralisering, viste lovende i dyremodeller. Cellulær ROS er en vigtig trigger for inflammatoriske celledødsveje såsom pyroptose og ferroptose.

Referencer

1. Bhargava P og Schnellmann RG (2017) Mitokondriel energetik i nyren. Nat Rev Nephrol 13 (10), 629–646. [PubMed: 28804120]

2. O'Toole JF (2014) Nyremanifestationer af genetisk mitokondriel sygdom. Int J Nephrol Renovasc Dis 7, 57–67. [PubMed: 24516335]

3. Tian Z og Liang M (2021) Renal metabolisme og hypertension. Nat Commun 12 (1), 963. [PubMed: 33574248]

4. Linkermann A et al. (2014) Reguleret celledød i AKI. J Am Soc Nephrol 25 (12), 2689-701. [PubMed: 24925726]

5. Zhong F et al. (2019) Mitokondrie-DNA's nye rolle som en væsentlig drivkraft for inflammation og sygdomsprogression. Trends Immunol 40 (12), 1120-1133. [PubMed: 31744765]

6. McArthur K et al. (2018) BAK/BAX makroporer letter mitokondriel herniation og mtDNA efflux under apoptose. Science 359 (6378).

7. Mishra P og Chan DC (2016) Metabolisk regulering af mitokondriel dynamik. J Cell Biol 212 (4), 379-87. [PubMed: 26858267]

8. Hui S et al. (2020) Kvantitative fluxomics af cirkulerende metabolitter. Cell Metab 32 (4), 676- 688.e4. [PubMed: 32791100]

9. Hallan S et al. (2017) Metabolomics og genekspressionsanalyse afslører nedregulering af citronsyrecyklussen (TCA) hos ikke-diabetiske CKD-patienter. EBioMedicine 26, 68–77. [PubMed: 29128444]

10. Kang HM et al. (2015) Defekt fedtsyreoxidation i renale tubulære epitelceller har en nøglerolle i udviklingen af ​​nyrefibrose. Nat Med 21 (1), 37–46. [PubMed: 25419705]

11. Miguel V et al. (2021) Nyretubuli Cpt1a-overekspression beskytter mod nyrefibrose ved at genoprette mitokondriel homeostase. J Clin Invest 131 (5).

12. Chung KW et al. (2018) Forringelse af PPAR og fedtsyreoxidationsvejen forværrer nyrefibrose under aldring. J Am Soc Nephrol 29 (4), 1223-1237. [PubMed: 29440279]

13. Tanaka Y et al. (2011) Fenofibrat, en PPAR-agonist, har renobeskyttende virkninger hos mus ved at øge nyre-lipolyse. Nyre Int 79 (8), 871-82. [PubMed: 21270762]

14. Lakhia R et al. (2018) PPAR-agonist fenofibrat øger fedtsyreoxidation og dæmper polycystisk nyre- og leversygdom hos mus. Am J Physiol Renal Physiol 314 (1), F122–f131. [PubMed: 28903946]

15. Attridge RL et al. (2013) Fenofibrat-associeret nefrotoksicitet: en gennemgang af aktuelle beviser. Er J Health Syst Pharm 70 (14), 1219–25? [PubMed: 23820458]

16. Yang W et al. (2016) Mitochondrial Sirtuin Network afslører dynamisk SIRT3-afhængig deacetylering som svar på membrandepolarisering. Celle 167 (4), 985-1000.e21. [PubMed: 27881304]

17. Hirschey MD et al. (2010) SIRT3 regulerer mitokondriel fedtsyreoxidation ved reversibel enzymdeacetylering. Nature 464 (7285), 121–5. [PubMed: 20203611]

18. Zhang Y et al. (2021) Sirtuin 3 regulerer mitokondriel proteinacetylering og metabolisme i tubulære epitelceller under nyrefibrose. Cell Death Dis 12 (9), 847. [PubMed: 34518519]

19. Tao R et al. (2014) Regulering af MnSOD enzymatisk aktivitet af Sirt3 forbinder de mitokondrielle acetylomsignaleringsnetværk til aldring og carcinogenese. Antioxid Redox Signal 20 (10), 1646– 54. [PubMed: 23886445]

20. Morigi M et al. (2015) Sirtuin 3-afhængige mitokondrielle dynamiske forbedringer beskytter mod akut nyreskade. J Clin Invest 125 (2), 715–26. [PubMed: 25607838]

21. Haschler TN et al. (2021) Sirtuin 5-udtømning svækker mitokondriel funktion i humane proksimale tubulære epitelceller. Sci Rep 11 (1), 15510. [PubMed: 34330933]

22. Chiba T et al. (2019) Sirtuin 5 regulerer proksimal tubuli-fedtsyreoxidation for at beskytte mod AKI. J Am Soc Nephrol 30 (12), 2384-2398. [PubMed: 31575700]

23. Weinberg JM (2011) Mitokondriel biogenese i nyresygdom. J Am Soc Nephrol 22 (3), 431–6. [PubMed: 21355058]

24. Poyan Mehr A et al. (2018) De novo NAD(plus) biosyntetisk svækkelse ved akut nyreskade hos mennesker. Nat Med 24 (9), 1351-1359. [PubMed: 30127395]

25. Bugarski M et al. (2021) Ændringer i NAD og lipidmetabolisme driver acidose-induceret akut nyreskade. J Am Soc Nephrol 32 (2), 342-356. [PubMed: 33478973]

26. Zheng M et al. (2019) Nikotinamid reducerer nyre interstitiel fibrose ved at undertrykke tubulær skade og inflammation. J Cell Mol Med 23 (6), 3995-4004. [PubMed: 30993884]

27. Guan Y et al. (2017) Nikotinamidmononukleotid, en NAD( plus )-prækursor, redder aldersassocieret modtagelighed for AKI på en Sirtuin-1-afhængig måde. J Am Soc Nephrol 28 (8), 2337-2352. [PubMed: 28246130]

28. Tran MT et al. (2016) PGC1 driver NAD-biosyntese, der forbinder oxidativ metabolisme med nyrebeskyttelse. Nature 531 (7595), 528–32. [PubMed: 26982719]

29. Hamanaka RB og Chandel NS (2009) Mitokondrielle reaktive oxygenarter regulerer hypoxisk signalering. Curr Opin Cell Biol 21 (6), 894-9. [PubMed: 19781926]

30. Haase VH (2013) Mekanismer for hypoxiresponser i nyrevæv. J Am Soc Nephrol 24 (4), 537–41. [PubMed: 23334390]

31. Hwang I et al. (2012) Katalase-mangel fremskynder diabetisk nyreskade gennem peroxisomal dysfunktion. Diabetes 61 (3), 728-38. [PubMed: 22315314]

32. Kameritsch P et al. (2021) Det mitokondrielle thioredoxinreduktasesystem (TrxR2) i vaskulært endotel kontrollerer peroxynitritniveauer og vævsintegritet. Proc Natl Acad Sci USA 118 (7).

33. Chu Y et al. (2020) Glutathionperoxidase-1-overekspression reducerer oxidativt stress og forbedrer patologi og proteomomdannelse i nyrerne hos gamle mus. Aging Cell 19 (6), e13154. [PubMed: 32400101]

34. Jiang L et al. (2013) En mikroRNA-30e/mitokondriel afkoblingsprotein 2-akse medierer TGF- 1--induceret tubulær epitelcelle-ekstracellulær matrixproduktion og nyrefibrose. Nyre Int 84 (2), 285–96. [PubMed: 23515048]

35. Zhou Y et al. (2017) UCP2 dæmper apoptose af tubulære epitelceller i renal iskæmi-reperfusionsskade. Er J Physiol Renal Physiol 313 (4), F926–f937? [PubMed: 28424210]

36. Zhong X et al. (2019) UCP2 lindrer tubulær epitelcelle-apoptose i lipopolysaccharid-induceret akut nyreskade ved at reducere ROS-produktion. Biomed Pharmacother 115, 108914. [PubMed: 31071510]

37. Jha JC et al. (2014) Genetisk målretning eller farmakologisk hæmning af NADPH-oxidase nox4 giver genbeskyttelse ved langvarig diabetisk nefropati. J Am Soc Nephrol 25 (6), 1237-1254. [PubMed: 24511132]

38. Adhikari A et al. (2021) Redox nanomedicin forbedrer kronisk nyresygdom (CKD) ved mitokondriel rekonditionering hos mus. Commun Biol 4 (1), 1013. [PubMed: 34446827]

39. Yang SK et al. (2019) Mitokondrie-målrettet peptid SS31 dæmper nyre-tubulointerstitiel skade via inhibering af mitokondriel fission i diabetiske mus. Oxid Med Cell Longev 2019, 2346580. [PubMed: 31281569]

40. Liu D et al. (2020) ROS-responsivt chitosan-SS31 prodrug til AKI-terapi via hurtig distribution i nyrerne og langvarig retention i nyretubuli. Sci Adv 6 (41).

41. Xiao L et al. (2017) Den mitokondrie-målrettede antioxidant MitoQ forbedrede tubulær skade medieret af mitofagi ved diabetisk nyresygdom via Nrf2/PINK1. Redox Biol 11, 297-311. [PubMed: 28033563]

42. Zhang Y et al. (2017) RIP1-autofosforylering fremmes af mitokondriel ROS og er essentiel for RIP3-rekruttering til nekrosomet. Nat Commun 8, 14329. [PubMed: 28176780]

43. Belavgeni A et al. (2020) Ferroptose og nekroptose i nyren. Cell Chem Biol 27 (4), 448-462.

44. Chen H et al. (2018) RIPK3-MLKL-medieret nekroinflammation bidrager til AKI-progression til CKD. Cell Death Dis 9 (9), 878. [PubMed: 30158627]

45. Newton K et al. (2016) RIPK3-mangel eller katalytisk inaktiv RIPK1 giver større fordel end MLKL-mangel i musemodeller af inflammation og vævsskade. Celledød Differ 23 (9), 1565–76. [PubMed: 27177019]

46. ​​Linkermann A et al. (2013) RIP1-kinasehæmmeren necrostatin-1 forhindrer osmotisk nefrose og kontrastinduceret AKI hos mus. J Am Soc Nephrol 24 (10), 1545–57. [PubMed: 23833261]

47. Wang JN et al. (2019) RIPK1-hæmmer Cpd-71 dæmper nyreinsufficiens hos cisplatin-behandlede mus via dæmpende nekroptose, inflammation og oxidativt stress. Clin Sci (Lond) 133 (14), 1609-1627. [PubMed: 31315969]

48. Shi Y et al. (2020) RIPK3-blokade dæmper nyrefibrose i en folinsyremodel for nyreskade. Faseb j 34 (8), 10286-10298. [PubMed: 32542792]

49. Xiao X et al. (2017) Hæmning af nekroptose dæmper nyrebetændelse og interstitiel fibrose induceret af ensidig ureterobstruktion. Am J Nephrol 46 (2), 131-138? [PubMed: 28723681]

50. Meng XM et al. (2018) NADPH oxidase 4 fremmer cisplatin-induceret akut nyreskade via ROS-medieret programmeret celledød og inflammation. Lab Invest 98 (1), 63-78. [PubMed: 29106395]

51. Abais JM et al. (2015) Redox-regulering af NLRP3-inflammasomer: ROS som trigger eller effektor? Antioxid Redox Signal 22 (13), 1111-29. [PubMed: 25330206]

52. Shahzad K et al. (2016) Caspase-1, men ikke Caspase-3, fremmer diabetisk nefropati. J Am Soc Nephrol 27 (8), 2270–5. [PubMed: 26832955]

53. Miao N et al. (2019) Spaltningen af ​​gastrin D med caspase-11 fremmer tubulær epitelcellepyroptose og urin-IL-18-udskillelse ved akut nyreskade. Nyre Int 96 (5), 1105-1120. [PubMed: 31405732]

54. Zhang Z et al. (2018) Caspase-11-medieret tubulær epitelial pyroptose ligger til grund for kontrastinduceret akut nyreskade. Cell Death Dis 9 (10), 983. [PubMed: 30250284]

55. Miao NJ et al. (2019) Caspase-11 fremmer nyrefibrose ved at stimulere IL-1-modning ved at aktivere caspase-1. Acta Pharmacol Sin 40 (6), 790-800. [PubMed: 30382182]

56. Lei Y et al. (2019) Interleukin-1-hæmning for kronisk nyresygdom hos overvægtige mus med type 2-diabetes. Front Immunol 10, 1223. [PubMed: 31191559]

57. Wu H et al. (2008) IL-18 bidrager til nyreskade efter iskæmi-reperfusion. J Am Soc Nephrol 19 (12), 2331–41. [PubMed: 18815244]

58. Deng F et al. (2019) Myo-inositol oxygenase ekspressionsprofil modulerer patogen ferroptose i den renale proksimale tubuli. J Clin Invest 129 (11), 5033-5049. [PubMed: 31437128]

59. Friedmann Angeli JP et al. (2014) Inaktivering af ferroptoseregulatoren Gpx4 udløser akut nyresvigt hos mus. Nat Cell Biol 16 (12), 1180-91. [PubMed: 25402683]

60. Mao C et al. (2021) Forfatterkorrektion: DHODH-medieret ferroptoseforsvar er en målrettet sårbarhed i cancer. Nature 596 (7873), E13. [PubMed: 34341547]

61. Martin-Sanchez D et al. (2017) Ferroptose, men ikke nekroptose, er vigtigt i nefrotoksisk folinsyre-induceret AKI. J Am Soc Nephrol 28 (1), 218-229. [PubMed: 27352622]

62. Kim S et al. (2021) Korrektion: Karakterisering af ferroptose ved nyrertubulær celledød under diabetiske forhold. Celledød Dis 12 (4), 382. [PubMed: 33833214]

63. Zhao Z et al. (2020) XJB-5-131 hæmmede ferroptose i tubulære epitelceller efter iskæmi-reperfusionsskade. Celledød Dis 11 (8), 629. [PubMed: 32796819]

64. Doke T et al. (2021) Transkriptomdækkende associationsanalyse identificerer DACH1 som et nyresygdomsrisikogen, der bidrager til fibrose. J Clin Invest 131 (10).

65. Guan Y et al. (2021) Et enkelt genetisk locus kontrollerer både ekspression af DPEP1/CHMP1A og udvikling af nyresygdom via ferroptose. Nat Commun 12 (1), 5078. [PubMed: 34426578]

Tomohito Doke1,2, Katalin Susztak1,2

1. Institut for Medicin, Renal-Electrolyte and Hypertension Division, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA.

2. Institut for Genetik, University of Pennsylvania, Perelman School of Medicine, Philadelphia, PA 19104, USA