Del 3:Acteosid modvirker interleukin-1 -inducerede kataboliske processer gennem modulering af mitogen-aktiverede proteinkinaser og NFκB cellulære signalvej

Acteosid modvirker interleukin-1 -inducerede kataboliske processer gennem modulering af mitogen-aktiverede proteinkinaser og den cellulære NFκB-signalvej

HyangI Lim ,1 Do Kyung Kim ,1 Tae-Hyeon Kim ,1 Kyeong-Rok Kang ,1 Jeong-Yeon Seo ,1,2 Seung Sik Cho ,3 Younghee Yun ,4,5 Ye-yong Choi ,4,5 Jungtae Leem ,4,5 Hyoun-Woo Kim ,6 Geon-Ung Jo ,6

Chan-Jin Oh ,6 Deuk-Sil Oh ,6 Hong-Sung Chun ,2 og Jae-Sung Kim 1

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

1Institute of Dental Science, Chosun University, Gwangju 61452, Republikken Korea

2Departments of Biomedical Science, Chosun University, Gwangju 61452, Republikken Korea

3Department of Biomedicine, Health & Life Convergence Sciences, BK21 Four, College of Pharmacy, Mokpo National University,

Jeonnam 58554, Republikken Korea

4Chung-Yeon Medical Institute, Gwangju 61949, Republikken Korea

5Research and Development Institute, CY Pharma Co., Seoul 06224, Republikken Korea

6Jeollanamdo Forest Resources Institute, Naju, Jeollanamdo, 58213, Republikken Korea

Korrespondance skal rettes til Jae-Sung Kim; js_kim@chosun.ac.kr

Modtaget 2. juli 2020; Revideret 15. februar 2021; Accepteret 6. marts 2021; Udgivet 25. marts 2021

Akademisk redaktør: Joël R. Drevet

Copyright © 2021 HyangI Lim et al. Dette er en artikel med åben adgang distribueret under CreativeCommonsAttributionLicense,

som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat at det originale værk er korrekt citeret.

Slidgigt (OA) er den mest almindelige degenerative ledsygdom med kroniske ledsmerter forårsaget af progressiv degeneration af ledbrusk ved synovialleddene.Acteosid, et caffeoylphenylethanoid glycosid, har forskellige biologiske aktiviteter såsom antimikrobiel, anti-inflammatorisk, anticancer, antioxidativ, cytobeskyttende og neurobeskyttende effekt. Yderligere oral administration afakteosidved en høj dosis forårsager ikke genotoksicitet. Derfor er formålet med denne undersøgelse at verificere de antikataboliske virkninger afakteosidmod slidgigt og dens antikataboliske signalvej.Acteosidreducerede ikke levedygtigheden af ​​musefibroblast L929-celler, der blev brugt som normale celler og primære rottechondrocytter.Acteosidmodvirkede det IL-1 -inducerede proteoglycantab i chondrocytterne og ledbrusken ved at undertrykke ekspressionen og aktiveringen af ​​brusk-nedbrydende enzymer såsom matrix metalloproteinase- (MMP-) 13, MMP-1 og MMP{{ 6}}. Desuden undertrykte acteosid ekspressionen af ​​inflammatoriske mediatorer såsom inducerbar nitrogenoxidsyntase, cyclooxygenase-2, nitrogenoxid og prostaglandin E2 i de primære rottechondrocytter behandlet med IL-1. Efterfølgende blev ekspressionen af ​​proinflammatoriske cytokiner reduceret af acteosid i de primære rottechondrocytter behandlet med IL-1. Desuden undertrykte acteosid ikke kun phosphoryleringen af ​​mitogenaktiverede proteinkinaser i primære rottekhondrocytter behandlet med IL-1, men også translokationen af ​​NFκB fra cytosolen til kernen gennem suppression af dens phosphorylering. Oral administration af 5 og 10 mg/kgakteosidsvækket den progressive degeneration af ledbrusk i den slidgigtmusemodel frembragt ved destabilisering af den mediale menisk. Vores fund indikerer, at acteosid er et lovende potentielt antikatabolisk middel eller supplement til at svække eller forhindre progressiv degeneration af ledbrusk.

Venligst klik her til del 2

akteosidi cistanche kanbooste immunforsvaret

Forhøjede brusk-nedbrydende enzymer inklusive MMP-1, MMP-3, MMP-13, ADMITS-4 og ADAMTS-5 i synovialvæsken hos patienter med OA er nøgleenzymer, der er ansvarlige for den progressive degeneration af ledbrusk gennem nedbrydning af kollagen og ECM-komponent [26, 27]. Derfor synes inhiberingen af ​​MMP-ekspression og -aktivering at være en attraktiv terapeutisk strategi til at forhindre og dæmpe den progressive degeneration af ledbrusk for at opretholde den mekaniske funktion af synovialleddene [26]. I denne undersøgelse undertrykte acteosid effektivt ekspressionen og aktiveringen af ​​de brusk-nedbrydende enzymer i de primære rotte chondrocytter behandlet medproinflammatoriskcytokin IL-1 som vist i figur 4. Disse data indikerer, at acteosid kan svække den progressive degeneration af ledbrusk ved at undertrykke ekspression og aktivering af ledbrusk i synovialleddet med kataboliske tilstande.

Detinflammatoriskmediatorer såsom iNOS, NO, COX-2 og PGE2 er integrerede i OA-patogenesen [28]. Især,proinflammatoriskcytokiner såsom IL-1 og TNF opregulerer produktionen af ​​NO og PGE2 gennem stigningen af ​​henholdsvis iNOS og COX2 i synovialleddet med OA [29, 30]. Opreguleret NO hæmmer syntesen af ​​ECM-komponenter såsom type II kollagen og proteoglycan. Desuden hæmmer øget PGE2 proliferationen af ​​chondrocytter og reducerer syntesen af ​​ECM [28]. Derfor undertrykkelse afinflammatoriskmediatorer kan svække den progressive degeneration af ledbrusk gennem hæmning af ECM-reduktion i synovialleddet med OA. I denne undersøgelse undertrykte acteosid effektivt opreguleringen afinflammatoriskmediatorer som vist i figur 5. Disse data indikerer konsekvent, at acteosid kan svække den progressive degeneration af ledbrusk gennem suppression af inflammatoriske mediatorer i synovialleddet med OA.

akteosidicistanchekan anti-inflammatorisk

Desuden er overekspression af proinflammatoriske cytokiner af det betændte synovium og chondrocytter en væsentlig risikopatogen faktor i OA-patogenese. Især antages ekspressionen af ​​proinflammatorisk cytokin at blive genereret af den synoviale membran på stadiet af OA-initiering. Sekventielt aktiverer opregulerede proinflammatoriske cytokiner chondrocytter til at udtrykke deres eget udtryk og syntetisere de brusk-nedbrydende enzymer, kemokiner og inflammatoriske mediatorer [31]. Derfor kan undertrykkelsen af ​​proinflammatoriske cytokiner forhindre OA og kan svække den progressive degeneration af ledbrusk gennem inhibering af andre proinflammatoriske cytokiner, inflammatoriske mediatorer og brusknedbrydende enzymer. I denne undersøgelse undertrykte acteosid produktionen af ​​proinflammatoriske cytokiner såsom CINC-2, CINC-3, CNTF, fractalkine, IL-1, IL-1, leptin, MCP{ {7}}, MIP-3 og -NGF i primære rottekhondrocytter behandlet med IL-1 sammenlignet med IL-1 alene, som vist i figur 6.

Gouze et al. rapporterede, at CINC-2 var signifikant øget i chondrocytter behandlet med IL-1 svarende til vores undersøgelse [32]. Imidlertid viste en nylig undersøgelse, at spinal bearbejdning af smertefulde input er tæt ændret under OA-patogenese [33]. Med hensyn til ledsmerter var CINC-2 og CINC-3 signifikant opreguleret i det spinale dorsale horn hos OA-dyr genereret ved intraartikulær injektion af mononatriumiodacetat i knæleddet [34, 35]. Selvom den patofysiologiske rolle af CINC-2 og CINC-3 i OA-patogenesen stadig stort set er ukendt, indikerer disse undersøgelser, at ekspressionen af ​​CINC-2 og CINC-3 i rygsøjlens dorsale horn under OA-tilstande kan være tæt forbundet med udviklingen af ​​ledsmerter under OA-patogenese.

CNTF, som er en pluripotent neurotropisk faktor og er relateret til cytokinfamilien, der inkluderer IL-6, IL-11, leukæmi-hæmmende familie og oncostatin, binder og signalerer for at opretholde knoglehomeostasen gennem gp130-coreceptoren underenhed [36]. Selvom den biologiske funktion af CNTF stadig er stort set ukendt i OA, har nyere undersøgelser vist, at CNTF-gp130-signalering kan være forbundet med den patologiske knogleombygning, der er tydelig ved reumatoid arthritis (RA), periodontal sygdom, spondyloarthropatier og OA gennem regulering af differentieringen og aktivitet af osteoblast, osteoklast og chondrocytter [36]. Derudover viste en nylig undersøgelse, at -NGF, en neurotrofisk faktor involveret med

den fysiologiske regulering af neuronale celler blev opreguleret i blod og synovialvæske hos patienter med OA [37]. Imidlertid har flere undersøgelser rapporteret, at blokaden af ​​NGF reducerer OA-smerter [38-40]. Derfor betragtes neurotrope faktorer, herunder CNTF og NGF, ikke kun som patogene risikofaktorer for OA-progression, men tilvejebringer også den neurologiske kobling mellem den progressive degeneration af ledbrusk og udviklingen af ​​kronisk OA-smerter. Desuden er det blevet betragtet som et terapeutisk målretningsmolekyle til at reducere kronisk OA-smerter.

Fractalkin, også kendt som kemokin CX3CL1, udtrykkes overstrømmende i både artikulære chondrocytter fra voksne mennesker og rotter behandlet med IL -1 [41, 42]. Nylige undersøgelser har rapporteret, at fractalkin fremmer ekspressionen af ​​MMP - 3 gennem CX3CR1, c-Raf, MEK, ERK og NFκB cellulære signalveje i synovialvævet opnået fra patienter med OA [43]. Desuden afslørede den genomiske DNA-methyleringsanalyse i OA-chondrocytter, at fractalkin-genet ikke kun var hypomethyleret, men også konstant korreleret med dets mRNA-ekspression [44]. MCP-1, et medlem af kemokinfamilien til at inducere betændelsen, udløser kemotaksi og transendotel migration af monocyt til inflammatorisk læsion. For nylig har Xu et al. rapporteret, at MCP-1 og kemokin (CC-motiv) receptor 2-akse er involveret i nedbrydningen af ​​ledbrusk gennem ekspressionen af ​​MMP-13 og stigningen af ​​OA chondrocytapoptose [45]. Ydermere udtrykkes MIP-3 også kaldet et kemokin CCL20 rigeligt i ledbrusken hos patienter med OA og øger den progressive degeneration af ledbrusken gennem ekspressionen af ​​brusk-nedbrydende enzymer såsom MMP-1 og MMP -3, inflammatorisk mediator såsom PGE2 og proinflammatorisk cytokin IL-6 [46]. Derfor er kemokiner såsom fractalkine, MCP-1 og MIP-3 også blevet betragtet som en patofysiologisk risikofaktor for at starte progressionen af ​​OA.

Leptin er et peptidhormon, der tilhører adipokiner, som er cytokiner, der udskilles af fedtvæv [47]. Nylige undersøgelser har rapporteret, at niveauet af leptin ikke kun er signifikant forhøjet i den menneskelige krop med fedme, men også øget i serum og synovialvæske indsamlet fra patienter med OA, som er korreleret med sværhedsgraden af ​​OA [48]. Derfor har nyere undersøgelser antydet, at udtryk for leptin og dets receptor er blevet betragtet som positivt som en risikofaktor forbundet med udviklingen af ​​OA [49-51]. [52] IL-1-familien, inklusive IL-1 og IL-1, anses for at være det mest centrale cytokin forbundet med patogenesen af ​​OA, der inducerer den inflammatoriske kataboliske proces kombineret med andre kataboliske faktorer som f.eks. som aldring, fedme og traumatisk ledskade [53]. Generelt er niveauet af IL-1-familien i synovialvæsken, synovialmembranen, ledbrusken og subchondral knogle forhøjet i synovialleddet hos patienter med OA [54]. Efter at IL-1-familien binder sig til deres receptorer, manifesterer den den progressive degeneration af ledbrusk ved ekspression af andre cytokiner, kemokiner, adhæsionsmolekyler, inflammatoriske mediatorer og brusk-nedbrydende enzymer gennem fosforylering af cellulære signalfaktortransskriptionelle faktorer. såsom NFκB og MAPK'erne [54]. Som vist i figur 7 reducerede acteosid ikke kun phosphoryleringen af ​​ERK1/2, p38 og JNK, men inhiberede også phosphoryleringen af ​​NFκB i de primære rottechondrocytter behandlet med IL -1. Desuden viser figur 8, at acteosid inhiberede translokationen af ​​NFκB fra cytosolen til kernen i de primære rottechondrocytter behandlet med IL-1. Derfor indikerer vores resultater konsekvent, at acteosid modvirker de IL-1 -inducerede kataboliske effekter såsom ekspressionen af ​​brusk-nedbrydende enzymer og produktionen af ​​proinflammatoriske cytokiner og inflammatoriske mediatorer gennem inaktivering af cellulære signalveje såsom MABPK og NFκBPK. de primære rotte chondrocytter. For nylig, i lighed med vores undersøgelse, Qiao et al. har rapporteret, at acteosid hæmmer inflammatorisk respons hos OA-inducerede dyr [55]. De viste undertrykkelse af inflammatoriske cytokiner gennem inaktivering af JAK/STAT-signalvejen i synovialvævet af DMM-inducerede OA-dyr, der blev administreret intraperitoneal injektion af acteosid [55]. Men for at estimere effektiviteten af ​​acteosid som et OA-forebyggende supplement blev acteosid oralt administreret til DMM-inducerede OA-dyr i denne undersøgelse. Derefter blev ændringen af ​​ledbrusk histologisk vurderet som vist i figur 9. Vores histologiske vurdering viste, at den orale administration af acteosid konsekvent forhindrede den progressive degenerering af ledbrusken gennem inhiberingen af ​​proteoglycantab i DMM-inducerede OA-dyr.

5. Konklusioner

Vores resultater tyder på, at acteosid er i stand til oral administration og kan bruges som et effektivt supplement til at forebygge eller dæmpe OA baseret på den biologiske sikkerhed og antikataboliske effekter mod proinflammatoriske cytokiner.

Data

Datatilgængelighed

De data, der bruges til at understøtte resultaterne af denne undersøgelse, er tilgængelige fra den tilsvarende forfatter efter anmodning.

Etisk godkendelse

Primære rottekhondrocytter blev isoleret fra ledbrusken fra rotte ({{0}}daggamle; Sprague-Dawley) knæled i overensstemmelse med protokollen (CIACUC2019-A0027) godkendt af institutionen Animal Care and Use Committee ved Chosun University, Gwangju, Republikken Korea. For at generere slidgigtdyr blev den mediale menisk (DMM) kirurgisk destabiliseret i knæleddene på BALB/c-mus (gennemsnitlig kropsvægt 19:3±0:5g) i overensstemmelse med IACUC-retningslinjerne (CIACUC2019-A0029).

Interessekonflikt

Forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikt med hensyn til offentliggørelsen af ​​denne artikel.

Forfatteres bidrag

HL, THK, KRK, JYS, HWK og GUJ udførte celleassayet, ex vivo assay, in vivo assay under anvendelse af dyremodel, dataforberedelse og manuskriptforberedelse. DKK, SSC, YY, YYC, JTL, CJO, DSO og HSC udførte datafortolkning, skrivning, gennemgang og redigering. JSK designede og udførte supervision, undersøgelse, formel analyse, originalt udkast og skrivning, gennemgang og redigering. Hyang Lim og Do Kyung Kim bidrog lige så meget til denne undersøgelse.

Anerkendelser

Denne undersøgelse blev støttet af Korean Forestry Promotion Institute (2019141A00-1921-AB02), Republikken Korea.

akteosidicistanchekan forbedre immunforsvaret

Referencer

[1] JS Di Chen, W. Zhao, T. Wang, L. Han, JL Hamilton og H.-J. Im, "Osteoarthritis: mod en omfattende forståelse af den patologiske mekanisme," Bone Research, vol. 5, nr. 1,2017.

[2] G. Musumeci, FC Aiello, MA Szychlinska, M. Di Rosa, P. Castrogiovanni og A. Mobasheri, "Osteoarthritis in the XXIst century: risikofaktorer og adfærd, der påvirker sygdomsdebut og -progression," International Journal of Molecular Sciences, vol. 16, nr. 12, s. 6093-6112, 2015.

[3] A. Ghouri og PG Conaghan, "Prospects for therapies in osteoarthritis," Calcified Tissue International, 2020.

[4] B. Klimek, "6'-0-Apiosyl-verbascoside in the flowers of mullein (Verbascum species)," Acta Poloniae Pharmaceutica, vol. 53, nr. 2, s. 137-140, 1996.

[5] F. Pardo, F. Perich, L. Villarroel og R. Torres, "Isolation of verbascoside, an antimicrobial constituent of Buddleja globosa leaves," Journal of Ethnopharmacology, vol. 39, nr. 3, s. 221- 222, 1993.

[6] JG Henn, L. Steffens, ND de Moura Sperotto, et al., "Toksikologisk evaluering af et standardiseret hydroethanolisk ekstrakt fra blade af Plantago australis og dets hovedforbindelse, verbascoside," Journal of Ethnopharmacology, vol. 229, s. 145-156, 2019.

[7] M. Khullar, A. Sharma, A. Wani, et al., "Acteosid forbedrer inflammatoriske responser gennem NFkB-vejen i alkohol-induceret leverskade," International Immunopharmacology, vol. 69, s. 109-117, 2019.

[8] TW Hwang, DH Kim, DB Kim et al., "Synergistisk anticancer-effekt af acteosid og temozolomid-baseret glioblastom kemoterapi," International Journal of Molecular Medicine, vol. 43, nr. 3, s. 1478-1486, 2019.

[9] X. Li, Y. Xie, K. Li et al., "Antioxidation og cytobeskyttelse af acteosid og dets derivater: sammenligning og mekanistisk kemi," Molecules, vol. 23, nr. 2, s. 498, 2018.

[10] M. Li, F. Zhou, T. Xu, H. Song og B. Lu, "Acteosid beskytter mod 6-OHDA-induceret dopaminerge neuronbeskadigelse via Nrf2-ARE-signalvejen, "Fødevarer og kemisk toksikologi, vol. 119, s. 6-13, 2018.

[11] LF Santos-Cruz, JG Ávila-Acevedo, D. Ortega-Capitaine, et al., "Verbascoside er ikke genotoksisk i ST- og HB-krydsningerne af Drosophila-vingeplettesten, og dens bestanddel, kaffeinsyre, nedsætter spontan mutationshastighed i ST-krydset," Food and Chemical Toxicology, vol. 50, nej. 3-4, s. 1082-1090,2012.

[12] K. Negoro, S. Kobayashi, K. Takeno, K. Uchida og H. Baba, "Effect of osmolarity on glycosaminoglycan production and cell metabolism of articular chondrocyte under three-dimensional culture system," Clinical and Experimental Rheumatology, vol. 26, nr. 4, s. 534-541, 2008.

[13] JS You, IA Cho, KR Kang, et al., "Coumestrol modvirker interleukin-1 -inducerede kataboliske effekter ved at undertrykke betændelse i primære rottekhondrocytter," Inflammation, vol. 40, nr. 1, s. 79-91, 2017.

[14] C. Pauli, R. Whiteside, FL Heras, et al., "Sammenligning af bruskhistopatologisk vurderingssystemer på menneskelige knæled på alle stadier af slidgigtudvikling," Osteoarthritis and Cartilage, vol. 20, nr. 6, s. 476-485, 2012.

[15] FMD Henson og TA Vincent, "Ændringer i vimentin-cytoskelettet som reaktion på en enkelt stødbelastning i en in vitro-model af bruskskader hos rotter," BMC Musculoskeletal Disorders, vol. 9, nr. 1, s. 94, 2008.

[16] C. Corciulo og BN Cronstein, "Signaling af det purinergiske system i leddet," Frontiers in Pharmacology, vol. 10, s. 1591, 2019.

[17] T. Neogi, "The epidemiology and impact of pain in osteoarthritis," Osteoarthritis and Cartilage, vol. 21, nr. 9, s. 1145-1153, 2013.

[18] AC Hall, "Rollen af ​​chondrocytmorfologi og volumen i at kontrollere fænotype-implikationer for slidgigt, bruskreparation og bruskteknik," Current Rheumatology Reports, vol. 21, nr. 8, s. 38, 2019.

[19] DJ Leong, JA Hardin, NJ Cobelli og HB Sun, "Mekanotransduktion og bruskintegritet," Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1240, nr. 1, s. 32-37, 2011.

[20] M. Kapoor, J. Martel-Pelletier, D. Lajeunesse, JP Pelletier og H. Fahmi, "Role of proinflammatory cytokines in the pathophysiology of osteoarthritis," Nature Reviews Rheumatology, vol. 7, nr. 1, s. 33-42, 2011.

[21] Y. Henrotin og A. Mobasheri, "Naturlige produkter til fremme af ledsundhed og håndtering af slidgigt," Current Rheumatology Reports, vol. 20, nr. 11, s. 72, 2018.

[22] J. He, XP Hu, Y. Zeng, et al., "Avanceret forskning i akteosid til kemi og bioaktiviteter," Journal of Asian Natural Products Research, vol. 13, nr. 5, s. 449-464, 2011.

[23] L. Xiong, S. Mao, B. Lu et al., "Osmanthus fragrans-blomsterekstrakt og acteosid beskytter mod d-galactose-induceret aldring i en ICR-musemodel," Journal of Medicinal Food, vol. 19, nr. 1, s. 54-61, 2016.

[24] A. Perucatti, V. Genualdo, A. Pauciullo, et al., "Cytogenetiske test afslører ingen toksicitet i lymfocytter fra kanin (Oryctolagus cuniculus, 2n=44) foder i nærværelse af verbascosid og/eller lycopen, "Fødevarer og kemisk toksikologi, vol. 114, s. 311-315, 2018.

[25] NG Thielen, PM van der Kraan og AP van Caam, "TGFbeta/BMP signaling pathway in cartilage homeostase," Cell, vol. 8, 2019.

[26] E.-SE Mehana, AF Khafaga og SS El-Blehi, "Rollen af ​​matrix metalloproteinaser i artrose patogenese: en opdateret gennemgang," Life Sciences, vol. 234, 2019.

[27] C. Thorson, K. Galicia, A. Burleson, et al., "Matrix metalloproteinaser og deres inhibitorer og proteoglycan 4 hos patienter, der gennemgår total ledarthroplasty," Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, vol. 25, 2019.

[28] YY Chow og K.-Y. Chin, "Rollen af ​​inflammation i patogenesen af ​​slidgigt," Mediators of Inflammation, vol. 2020, artikel-id 8293921, 19 sider, 2020.

[29] K. Sasaki, T. Hattori, T. Fujisawa, K. Takahashi, H. Inoue og M. Takigawa, "Nitrogenoxid medierer interleukin-1-induceret genekspression af matrixmetalloproteinaser og grundlæggende fibroblastvækst faktor i dyrkede kaninartikulære chondrocytter," Journal of Biochemistry, vol. 123, nr. 3, s. 431-439, 1998.

[30] R. Googs, SD Carter, G. Schulze-Tanzil, M. Shakibaei og A. Mobasheri, "Apoptose og tabet af chondrocytoverlevelsessignaler bidrager til ledbrusknedbrydning ved slidgigt," Veterinary Journal, vol. 166, nr. 2, s. 140-158, 2003.

[31] M. Rahmati, A. Mobasheri og M. Mozafari, "Inflammatoriske mediatorer i slidgigt: en kritisk gennemgang af det nyeste, nuværende udsigter og fremtidige udfordringer," Bone, vol. 85, s. 81-90, 2016.

[32] J.-N. Gouze, E. Gouze, MP Popp, et al., "Eksogen glucosamin beskytter globalt chondrocytter mod de arthritogene effekter af IL-1beta," Arthritis Research & Therapy, vol. 8, nr. 6, s. R173, 2006.

[33] RX Zhang, K. Ren og R. Dubner, "Osteoarthritis pain mechanisms: basic studies in animal models," Osteoarthritis and Cartilage, vol. 21, nr. 9, s. 1308-1315, 2013.

[34] HJ I'm, JS Kim, X. Li et al., "Ændring af sensoriske neuroner og spinal respons på en eksperimentel slidgigt smertemodel," Arthritis and Rheumatism, vol. 62, nr. 10, s. 2995-3005, 2010.

[35] F. Wu, R. Zhang, X. Shen og L. Lao, "Foreløbig undersøgelse af smertereduktion af mononatriumiodacetat-induceret knæartrose hos rotter ved kuldioxidlasermoxibustion," Evidensbaseret komplementær og alternativ medicin, vol. 2014, artikel-id 754304, 7 sider, 2014.

[36] NA Sims og NC Walsh, "GP130 cytokines and bone remodeling in health and disease," BMB Reports, vol. 43, nr. 8, s. 513-523, 2010.

[37] C. Montagnoli, R. Tiribuzi, L. Crispoltoni, et al., "-NGF- og -NGF-receptoropregulering i blod og synovialvæske ved slidgigt," Biological Chemistry, vol. 398, nr. 9, s. 1045-1054, 2017.

[38] M. Miyagi, T. Ishikawa, H. Kamoda, et al., "Efficacy of nerve growth factor antibody in a knee osteoarthritis pain model in mus," BMC Musculoskeletal Disorders, vol. 18, nr. 1, s. 428,2017.

[39] F. Berenbaum, "Targeting nervevækstfaktor for at lindre smerter fra slidgigt: hvad kan vi forvente?" Joint, Bone, Spine, vol. 86, nej. 2, s. 127-128, 2019.

[40] RE Miller, JA Block og AM Malfait, "Nervevækstfaktorblokade til behandling af slidgigtsmerter: hvad kan vi lære af kliniske forsøg og prækliniske modeller?" Current Opinion in Rheumatology, vol. 29, nr. 1, s. 110-118, 2017.

[41] LJ Sandell, X. Xing, C. Franz, S. Davies, LW Chang og D. Patra, "Exuberant expression of chemokine geners by adult human articular chondrocytes in response to IL-1beta," Osteoarthritis og Cartilage, vol. 16, nr. 12, s. 1560-1571, 2008.

[42] IA Cho, TH Kim, H. Lim, et al., "Formononetin antagoniserer de interleukin-1 -inducerede kataboliske effekter ved at undertrykke betændelse i primære rottekhondrocytter," Inflammation, vol. 42, nr. 4, s. 1426-1440, 2019.

[43] SM Hou, CH Hou og JF Liu, "CX3CL1 fremmer MMP-3-produktion via CX3CR1-, c-Raf-, MEK-, ERK- og NF-κB-signalvejen i artrose synoviale fibroblaster," Arthritis Research & Therapy , bind. 19, nr. 1, s. 282, 2017.

[44] L. Zhao, Q. Wang, C. Zhang og C. Huang, "Genomdækkende DNA-methyleringsanalyse af artikulære chondrocytter identificerer TRAF1-, CTGF- og CX3CL1-gener som hypomethyleret i slidgigt," Clinical Rheumatology, vol. 36, nr. 10, s. 2335–

2342, 2017.

[45] Y.-k. Xu, Y. Ke, B. Wang og J.-h. Lin, "The role of MCP-1-CCR2 ligand-receptor axis in chondrocyte degradation and disease progress in knee osteoarthritis," Biological Research, vol. 48, nr. 1, s. 64, 2015.

[46] N. Alaaeddine, J. Antoniou, M. Moussa, et al., "Kemokinet CCL20 inducerer proinflammatoriske og matrixnedbrydende responser i brusk," Inflammation Research, vol. 64, nr. 9, s. 721-731, 2015.

[47] MW Hamrick, S. Herberg, P. Arounleut, et al., "Adipokin-leptinet øger skeletmuskelmassen og ændrer markant skeletmuskulaturens miRNA-ekspressionsprofil i gamle mus,"Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 400,-nr. 3, s. 379-383, 2010.

[48] ​​JH Ku, CK Lee, BS Joo, et al., "Korrelation af synovialvæske leptinkoncentrationer med sværhedsgraden af ​​slidgigt," Clinical Rheumatology, vol. 28, nr. 12, s. 1431-1435, 2009.

[49] M. Yan, J. Zhang, H. Yang og Y. Sun, "Leptinets rolle i slidgigt," Medicine (Baltimore), vol. 97, nr. 14, artikel e0257, 2018.

[50] FPB Kroon, AI Veenbrink, R. de Mutsert, et al., "Leptin og adiponectins rolle som mediatorer i forholdet mellem fedt og hånd- og knæartrose," Osteoarthritis and Cartilage, vol. 27, nr. 12, s. 1761-1767, 2019.

[51] YH Gao, CW Zhao, B. Liu, et al., "En opdatering om sammenhængen mellem metabolisk syndrom og slidgigt og om den potentielle rolle af leptin i slidgigt," Cytokine, vol. 129, s. 155043, 2020.

[52] AJ Acuna, LT Samuel, SH Jeong, AK Emara og AFKamath, "Viskosupplementation for hofteartrose: understøtter systematisk gennemgang af patientrapporterede resultatmål brugen?" Journal of Orthopaedics, vol. 21, s. 137-149, 2020.

[53] J. Sokolove og CM Lepus, "Role of inflammation in the pathogenese of osteoarthritis: Seneste fund og fortolkninger," Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease, vol. 5, nr. 2, s. 77-94, 2013.

[54] P. Wojdasiewicz, Ł. A. Poniatowski og D. Szukiewicz, "Rollen af ​​inflammatoriske og anti-inflammatoriske cytokiner i patogenesen af ​​slidgigt," Mediators of Inflammation, vol. 2014, artikel-id 561459, 19 sider, 2014.

[55] Z. Qiao, J. Tang, W. Wu, J. Tang og M. Liu, "Acteosid hæmmer inflammatorisk respons via JAK/STAT-signalvejen hos osteoarthritiske rotter," BMC Complementary and Alternative Medicine, vol. 19, nr. 1, s. 264, 2019.