dkSprog
Hjem / Viden / Indhold

Viden

Del 2 Fænotypisk mangfoldighed og metabolisk specialisering af renale endotelceller

Mar 21, 2022

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Sébastien J. Dumas1,6, Elda Meta1,6, Mila Borri1,6, Yonglun Luo 2,3, Xuri Li4 , Ton J. Rabelink5 og Peter Carmeliet1,4 

Klik her til del 1

Centrale punkter

• Endotelet er forskelligt mellem forskellige organer, sandsynligvis for at understøtte forskellige organfunktioner.

• Multiple specialiserede endotelcellefænotyper sameksisterer i nyrernes glomeruli, cortex og medulla; disse fungerer til at understøtte glomerulær filtration, reabsorption og sekretion af ioner og metabolitter og urinkoncentration.

• De forskellige lokale mikromiljøer inyreforme den molekylære og metaboliske heterogenitet af det renale endotel; omvendt opretholder endotelcelle-afledte endokrine faktorer nicher af forskelligenyremikromiljøer.

• Omsætningen af ​​nyreendotelceller kan ændres i forbindelse mednyreskadeog sygdomme, dels som følge af ændringer i mikromiljøet.

• Større forståelse af den fænotypiske mangfoldighed og metaboliske specialisering af renale endotelceller kan hjælpe med at identificere nye mål til behandling afnyresygdommeognyreregenerering.


to prevent renal failure

Cistanche tubulosa forebygger nyresygdom, klik her for at få prøven


REC-reaktioner på ændringer i forskydningsspænding EC'er udsættes konstant for en strækningskraft induceret af blodstrømmens pulsatilitet og en friktionskraft parallelt med karvæggen, væskeforskydningsspændingen195. Disse celler er udstyret til at fornemme disse kræfter og til at transducere dem til biokemiske signaler, der kan påvirke karhomeostase ved at regulere vaskulær tonus og EC-ombygning, som justerer blodgennemstrømningen for at opfylde vævskravene195. Interessant nok er EC'er fra forskellige dele af karlejet udsat for specifikke strømningstyper og reagerer i overensstemmelse hermed195 (fig. 5a). I arterier og arterioler er blodgennemstrømningen meget pulserende, hvorimod den i kapillærer er af samme størrelse, men mindre pulserende, og i venoler og vener er blodgennemstrømningen omkring tre gange til ti gange lavere, og pulsatiliteten er minimal195. I dennyre, the vasculature of the cortex receives >94 procent af nyrernes blodgennemstrømning196hvilket tyder på, at den medullære vaskulatur er udsat for et miljø med relativt lavt forskydningsspænding. Derimod udsættes gREC'er for et miljø med relativt høj forskydningsspænding (estimeret til at være fra 1dyn/cm2 til så højt som 95dyn/cm2), som et resultat af høj blodgennemstrømning og tryk kombineret med øget blodviskositet som følge af filtreringen proces197 (fig. 5b). Udsættelse af gREC for forskydningsspænding er kritisk, da det forhindrer blodpladeaggregering, delvist ved at inducere den konformationelle udfoldelse af blodglykoproteinet von Willebrand-faktor (vWF), hvilket øger dets modtagelighed for spaltning af ADAMTS13 metalloproteasen198,199. Betydningen af ​​dette fænomen for gREC sundhed er demonstreret af den pro-trombotiske fænotype observeret i Shiga toksin-associeret hæmolytisk uræmisk syndrom. Shigatoksin fremmer sekretionen af ​​vWF af gREC'er og dannelsen af ​​ultrastore vWF-multimerer, der er resistente over for spaltning af ADAMTS13 og inducerer trombotisk mikroangiopati i glomeruli ognyremicrovasculature200, hvilket i sidste ende fører til AKI. Ved trombotisk trombocytopenisk purpura resulterer lav ADAMTS13-aktivitet i et lignende resultat199.

Betydningen af ​​forskydningsstress illustreres også af udviklingen af ​​aterosklerotiske læsioner i nyrearterier, som kan resultere i nyrearteriestenose - den største enkeltårsag til sekundær hypertension201.202. Disse læsioner udvikler sig i atheropronregioner i arterierne og arteriolerne, der er udsat for lavere laminær forskydningsspænding end andre regioner, såsom områder med arteriel bifurkation, hvor blodgennemstrømningen typisk er forstyrret201 (fig. 5c).

Effekter af laminær forskydningsspænding på EC'er.Laminær forskydningsspænding inducerer opregulering af transkriptionsfaktorerne Krüppel-lignende faktor 2 (KLF2) og KLF4 i EC'er, dels gennem frigivelse af ATP og efterfølgende aktivering af P2X4 purinerge receptorer203, og dels via aktivering af MEK5-ERK5-MEF2-signalering vej204,205(fig. 5d). I dennyre, Klf2 og Klf4 sammen med KLF4-målgenet, Thbd (som koder for thrombomodulin), er blevet rapporteret at være markører for gREC'er afledt af de efferente arterioler i voksne mus10,11(Fig. 3b). Placeringen af ​​disse flow-responsive markører er i overensstemmelse med det faktum, at REC'er placeret ved det umiddelbare udgangssted for glomeruli er udsat for høj laminær forskydningsspænding, potentielt relateret til den høje blodviskositet i denne region. Opreguleringen og aktiveringen af ​​KLF2 medierer EC-hvile, karakteriseret ved en stigning i ekspressionen af ​​VE-cadherin og -catenin for at hjælpe med at opretholde en tæt vaskulær barriere206, justeringen af ​​EC'er i retning af flow207, hæmning af inflammation og vedligeholdelse af en anti-atherogen fænotype, en opregulering af antioxidanter og et fald i vaskulær tonus sekundært til endotelproduktionen af ​​NO og prostacycliner208-210 (fig. 5d). Aktivering af KLF2 i gREC'er beskyttede dem mod skader og sygdomsprogression i dyremodeller af CKD211,212. Følgelig opreguleres KLF2 i det glomerulære endotel som reaktion på forskydningsstress in vitro, hvor det fremmer en antikoagulerende og anti-inflammatorisk fænotype og udløser et endotelafhængigt fald i podocytbarriere-resistens, der kræves for korrekt filtreringsfunktion204. Opreguleringen af ​​gREC KLF2 sekundær til glomerulær hyperfiltration gav beskyttelse mod EC dysfunktion og svækkede progressionen af ​​CKD i en model af unilateral nefrektomi212. Omvendt forværrede tab af endotelial KLF2 glomerulær hypertrofi og proteinuri i en model af streptozotocin-induceretdiabetikernyresygdom211. Endothelial KLF4 er også genbeskyttende i AKI213. EC-specifikt tab af KLF4 forværrede nyreskade i en model af iskæmisk AKI ved at fremme EC erhvervelse af en pro-inflammatorisk fænotype213. Det er dog værd at bemærke, at KLF2 og KLF4 har kontekstspecifikke roller i endotelet214. For eksempel kan de fremme aktiveringen af ​​EC'er og dannelsen af ​​læsioner, der fører til cerebrale kavernøse misdannelser under udvikling214,215.

Udsættelse for laminær forskydningsspænding reducerer glukoseoptagelsen216og stimulerer mitokondriel biogenese i EC'er217–219. KLF2-aktivering nedregulerer ekspressionen af ​​PFKFB3 sammen med ekspressionen af ​​andre glykolytiske gener såsom HK2 (som koder for hexokinase 2) og PFK1 (som koder for phosphofructokinase 1 (PFK1)), hvilket resulterer i et fald i glykolyse216, og shuttling af tidligt tilgængelige intermedia glyco til hexosamin- og glucuronsyrebiosyntesevejen for henholdsvis UDP-GlcUA- og UDP-GlcNAc-syntese, som er de begrænsende substrater for hyaluronansyntase (HAS2)133,220–222. KLF2 inducerer også ekspression og membrantranslokation af HAS2 og den deraf følgende syntese af glycocalyx-komponenten hyaluronan133,222. Således viser EC'er udsat for laminar flow en meget tykkere glycocalyx end EC'er udsat for forstyrret flow133 (fig. 5d, e). EC-specifik sletning af Has2 har dybtgående virkninger pånyre, herunder svækkelse af glycocalyx-strukturen af ​​kapillære gREC'er, afbrydelse af de glomerulære endoteliale fenestrationer40, albuminuri, der tyder på filtrationsbarrieredysfunktion, forstyrret glycocalyx-afhængig angiopoietin 1-signalering og abnorme podocytstrukturer som følge af unormale EC-glomerpoetocytter, der resulterer i unormale EC-glomerpoetocytter. kapillær sjældenhed og glomerulosklerose40.

Mitokondriel respiration og ATP-generering øges også i EC'er under ensrettet strømning sammenlignet med dem, der udsættes for forstyrret strømning223,224. Blokering af mitokondriel ATP-generering hæmmer forskydningsstress-induceret ATP-frigivelse, hvorimod inhibering af glykolyse ikke har nogen effekt, hvilket tyder på, at EC mitokondriel respiration er påkrævet for purinerg receptoraktivering, hvilket igen inducerer KLF2-ekspression som reaktion på forskydningsstress203,218,224. Desuden opreguleres mitokondriel biogenese som reaktion på forskydningsstress på grund af aktiveringen af ​​en SIRT1-PGC1a-TFAM-signaleringskaskade217,219, hvorimod ekspressionen af ​​antioxidantgener, såsom hæmoxygenase 1 og glutaredoxin 1, øges for at beskytte EC'er mod ROS225.226 (fig. 5d). Hæmning af elektrontransportkæden i EC'er udsat for laminar flow resulterede i EC-inflammation, hvilket tyder på, at mitokondriel respiration forhindrer EC-aktivering223. I dennyre, kan aktivering af 5-HT1F-receptoren for at stimulere mitokondriel biogenese i REC'er reducere vaskulær sjældenhed og fremme restitution fra skade, som det er blevet vist i en model af AKI227.

KLF4 inducerer også opreguleringen af ​​kolesterol-25- hydroxylase (CH25H) og lever X-receptor ved udsættelse for en ateroprotektiv pulserende forskydningsbelastning228. CH25H katalyserer produktionen af ​​25-hydroxycholesterol, som forhindrer aktiveringen af ​​sterolregulatorisk element-bindende protein 2 (SREBP2), en vigtig mediator i EC-responset på forstyrret blodgennemstrømning (se nedenfor)229.230. Derfor kan modulering af KLF2- og KLF4-ekspression og aktivering ved laminær forskydningsspænding og deres deraf følgende metaboliske reaktioner have en kritisk rolle i opretholdelsen af ​​REC-hvile og glomerulær filtration (fig. 5d).

acteoside in cistanche have good effcts to antioxidant

Virkninger af forstyrret blodgennemstrømning på EC'er.EC'er udsat for forstyrret blodgennemstrømning, såsom i arterielle bifurkationer eller krumninger, aktiveres og udviser en pro-inflammatorisk og aterogen fænotype231 (fig. 5e). Aktiveringen af ​​arterielle og afferente arteriolære REC'er placeret i sådanne atheropronregioner kan således fremme udviklingen af ​​aterosklerotisk nyrearteriestenose.

KLF4-ekspression undertrykkes af forstyrret blodgennemstrømning med øget methylering af KLF4-promotorregionen, der forhindrer MEF2-binding og efterfølgende KLF4-transkription232. Desuden undertrykker mikroRNA (miR)-92a, som induceres i atheropron-regioner som reaktion på lavt forskydningsspænding, endotelekspression af KLF2, KLF4 og SIRT1 og nedregulerer phosphatidinsyre-phosphatase type 2B (PPAP2B)216,233,234. Under betingelser med normal laminær forskydningsspænding dephosphorylerer PPAP2B cirkulerende lysophosphatidinsyre (LPA), hvilket forhindrer dens binding til LPAR1-receptoren, som ellers inducerer pro-inflammatorisk signalering233 (fig. 5e). Endoteltab af PPAP2B fører til forværret lokal og systemisk inflammation forbundet med en stigning i endotelpermeabilitet235. LPA-signalering er involveret inyresygdom gennem induktion af ROS, inflammatoriske cytokiner og fibrose236

Endoteleksponering for lavt forskydningsspænding og forstyrret flow inducerer ekspressionen af ​​glykolytiske enzymer og af pyruvat dehydrogenase kinase 1 (PDK1), hvorved glykolyse fra mitokondriel metabolisme og mindske mitokondriel respiration i EC'er.223,237(Fig. 5e). Mekanistisk inducerer forstyrret flow produktionen af ​​NAD(P)H oxidase 4 (NOX4)-afledt ROS og aktiverer NF-KB, hvilket fører til opregulering og stabilisering af HIF1 ved at forhindre dets nedbrydning223,237. Aktivering af NF-KB-vejen er blevet forbundet med heparinaseaktivitet og deraf følgende glycocalyx-nedbrydning238.I overensstemmelse med disse resultater undertrykkes aktivering af NF-KB af kronisk forskydningsspænding i det glomerulære endotel239. HIF1-aktivering som reaktion på forstyrret flow øger arteriel EC-proliferation og ekspression af inflammatoriske markører, hvorimod inhibering af glykolyse forhindrer disse responser223,237. Desuden forhindrer aktivering af mitokondriel oxidativ phosphorylering den pro-inflammatoriske fænotype induceret af forstyrret flow i arterielle EC'er223.

Forstyrrelser i lav forskydningsspænding inducerer også aktivering af de pro-inflammatoriske transkriptionsfaktorer YAP og TAZ, hvorimod laminær forskydningsspænding hæmmer disse på en integrinafhængig måde240,241. Aktivering af YAP og TAZ modulerer EC-metabolisme ved at stimulere glykolyse og mitokondriel aktivitet på en MYC-afhængig måde242og ved at opregulere glutaminolyse243. Omvendt stimulerer det glykolytiske enzym PFK1 YAP- og TAZ-aktivitet i en positiv feedback-loop244. YAP og TAZ er mekanoregulatorer af TGF-SMAD-signalvejen inyre. De har vist sig at fremme nyrefibrose i en eksperimentel model for unilateral ureteral obstruktion, selvom REC'ers rolle i denne fibrotiske respons som et resultat af endotel-til-mesenkymal overgang er blevet dårligt undersøgt.245,246

Interessant nok viser EC'er udsat for en forstyrret blodgennemstrømning også aktivering af SREBP2, som opregulerer gener involveret i kolesterolsyntese, herunder det hastighedsbegrænsende enzym af mevalonatvejen HMG-CoA-reduktase (fig. 5e) og reducerer kolesteroludstrømning230,247, hvilket øger det intracellulære niveau af kolesterol i EC'er230,247. Interessant nok inducerer hæmning af HMG-CoA-reduktase af statiner en endothelial stigning i KLF2-ekspression og reducerer pro-inflammatorisk signalering af NF-KB, HIF1 og YAP-TAZ og inducerer derved en EC-lignende respons på laminar flow241,248,249. Ydermere fremmer SREBP2-aktivering transkriptionen af ​​miR-92a, opregulerer ekspressionen af ​​NOX2, som inducerer produktion af ROS, og øger ekspressionen af ​​NLRP3-inflammasomet, hvilket i sidste ende fremmer endotelinflammation og åreforkalkning216,230. SREBP2 kan således være en af ​​nøgledriverne i den renale arterielle og afferente arteriolære endotelrespons på et forstyrret flow.

Cistanche-chronic kidney disease

REC-reaktioner på ændringer i osmolaritet

Detnyrerkan producere urin med meget varierende osmolaritet afhængigt af hydreringsstatus. Modstrømsmultiplikatoren af ​​Henles løkke genererer en medullær osmolaritetsgradient, der ligger til grund for urinkoncentrationsmekanismen og bestemmer den endelige urinosmolaritet. Kort fortalt sender TALH - et tubulussegment, der for det meste er uigennemtrængeligt for vand - aktivt NaCl fra filtratet til det medullære interstitium og etablerer en 20 mOsm/kg H2O osmolalitetsforskel over den stigende og faldende strømning250 (Fig. 6a). Som en osmotisk reaktion bliver vand reabsorberet gennem Henles tynde nedadgående lem (TDLH), hvorved filtratets osmolaritet250 øges. Efterhånden som dette filtrat udvikler sig fra TDLH til TALH, genetablerer aktiv reabsorption af NaCl af TALH 20 mOsm/kg H2O osmolalitetsforskellen mellem TALH og interstitium, hvilket yderligere øger medullær interstitium osmolaritet250. Multiplikationen af ​​disse små osmolalitetsforskelle mellem modstrømsstrømme fører til en stor corticomedullær osmolalitetsgradient (en modstrømsmultiplikator)250. På niveauet af vasa recta forekommer vandudstrømning lettet af aquaporiner parallelt med reabsorptionen af ​​urinstof og NaCl i DVR, drevet af forskellen mellem blodets og medullær osmolaritet, hvilket resulterer i en øget blodosmolaritet mod papillen250(Fig. 6a). I modsætning hertil reabsorberer den højt fenestrerede AVR marvvand og frigiver NaCl til interstitium, da blodet, der kommer fra papillen, har højere osmolaritet end marv interstitium250(Fig. 6a). Denne modstrømsudveksling mellem DVR og AVR opretholder den medullære osmolaritetsgradient skabt af modstrømsmultiplikatorsystemet (fig. 6a). Medullaens høje osmolaritet opretholdes også af opsamlingskanalerne, som aktivt eksporterer urinstof inden for det indre marvinterstitium, mens urinen koncentreres i henhold til marvens osmolaritetsgradient via aquaporin-faciliteret vandtransport. Som en konsekvens heraf udsættes medullære celler inklusive mREC'er for ekstreme niveauer af hyperosmolaritet, især under forhold med dehydrering, hvor osmolaliteten kan stige så højt som 1.400 mOsm/kg hos mennesker250(Fig. 6a). Som beskrevet nedenfor tyder tilgængelig evidens på, at mREC'er har tilpasset sig disse ekstreme forhold ved at aktivere beskyttelsesmekanismer og udvikle en specifik metabolisk profil10. Det skal bemærkes, at andre (R)EC'er kan blive udsat for hyperosmolære tilstande som følge af hyperglykæmi i forbindelse med diabetes mellitus251.

EC'ers reaktion på tilstande med hyperosmolaritet er dårligt undersøgt, og det meste af forskningen på dette område fokuserer på nyreepitelceller, hvor hyperosmolaritet udløser cellecyklusstop, produktion af ROS og DNA-skade252. Specifikt er epitelresponset på hyperosmolaritet karakteriseret ved en reorganisering af det cytoskeletale actin via en proces afhængig af integriner og Rho-familien af ​​GTPases253, aktivering af Na plus-kanalerne NHE4 (ref. 254), NKCC1 og NKCC2 (ref. 255) ) og den resulterende tilstrømning af Na plus ioner til opretholdelse af cellevolumen. Disse reaktioner udløser ekspressionen af ​​varmechokproteiner for at opretholde den korrekte foldning af proteiner og aktivering af den hyperosmolaritetsfølsomme transkriptionsfaktor TonEBP (også kendt som NFAT5); under betingelser med langvarig hyperosmolaritet, såsom i papillen, resulterer disse reaktioner i sidste ende i akkumulering af inerte organiske osmolytter252.

Fig. 6 | response of the renal endothelium to changes in osmolarity. a | The renal medullary and papillary regions of the kidney are exposed to hyperosmolarity as a consequence of the countercurrent multiplier and exchange mechanisms, which generates and maintains the medullary hyperosmolarity gradient (ranging from 300mOsm/kg H2O at the corticomedullary junction to up to 1,400mOsm in the papilla) that drives the process of urine concentration. b | In response to a rapid increase in osmolarity (for example, following a switch from diuresis to anti-diuresis) endothelial cells (ECs) tend to shrink as a consequence of water loss. This response results in cytoskeletal rearrangements and activation of a regulatory volume increase (RVI) compensatory mechanism, characterized by an accumulation of intracellular Na+ and urea followed by osmotic water reabsorption. Moreover, the expression of heat shock proteins is induced to preserve the correct folding of proteins from high levels of denaturing urea (left panel). Prolonged exposure to hyperosmolarity, such as occurs in the papilla or during situations of prolonged dehydration, induces ECs to promote the production of ATP from oxidative phosphorylation (OXPHOS), and stimulate active Na+ export through the Na+ /K+ ATPase as well as the import and synthesis of inert organic osmolytes (such as glucose-derived polyols) to protect the cell from hyperosmolarityinduced cell damage (right panel). AVR, ascending vasa recta; DVR, descending vasa recta; GLUT, glucose transporter; ROS, reactive oxygen species.

Fig. 6 | response of the renal endothelium to changes in osmolarity. a | The renal medullary and papillary regions of the kidney are exposed to hyperosmolarity as a consequence of the countercurrent multiplier and exchange mechanisms, which generates and maintains the medullary hyperosmolarity gradient (ranging from 300mOsm/kg H2O at the corticomedullary junction to up to 1,400mOsm in the papilla) that drives the process of urine concentration. b | In response to a rapid increase in osmolarity (for example, following a switch from diuresis to anti-diuresis) endothelial cells (ECs) tend to shrink as a consequence of water loss. This response results in cytoskeletal rearrangements and activation of a regulatory volume increase (RVI) compensatory mechanism, characterized by an accumulation of intracellular Na+ and urea followed by osmotic water reabsorption. Moreover, the expression of heat shock proteins is induced to preserve the correct folding of proteins from high levels of denaturing urea (left panel). Prolonged exposure to hyperosmolarity, such as occurs in the papilla or during situations of prolonged dehydration, induces ECs to promote the production of ATP from oxidative phosphorylation (OXPHOS), and stimulate active Na+ export through the Na+ /K+ ATPase as well as the import and synthesis of inert organic osmolytes (such as glucose-derived polyols) to protect the cell from hyperosmolarityinduced cell damage (right panel). AVR, ascending vasa recta; DVR, descending vasa recta; GLUT, glucose transporter; ROS, reactive oxygen species.

Beviser fra et transkriptomstudie i mus udsat for vandmangel tyder på, at en lignende proces forekommer i det renale medullære endotel10 (fig. 6b). Disse mREC'er viser øget ekspression af gener relateret til glykolytiske og oxidative phosphoryleringsveje10 (fig. 6b). Desuden har transkriptomanalyser antydet, at disse celler engagerer enzym- og transportprocesser for at hjælpe med akkumulering af inerte organiske osmolytter - såsom sukkerderivater, polyoler (især sorbitol, som er afledt af polyol-vejen og Myo-inositol, som kan optages eller syntetiseres fra glykolytiske mellemprodukter), aminosyrer (især taurin) og muligvis methylaminer såsom betain og glycerofosphocholin - for at balancere osmolariteten mellem de intracellulære og ekstracellulære rum10 (fig. 6b). Ved langvarig vandmangel opregulerer mREC'er også Na plus /K plus ATPase, formentlig for at begrænse Na plus intracellulær akkumulering (fig. 6b). I denne indstilling ville oxidativ phosphorylering, som giver 32 ATP-molekyler pr. glucosemolekyle, repræsentere en mere effektiv strategi end anaerob glykolyse, som kun frigiver to ATP-molekyler pr. glucosemolekyle, for at opretholde en højere Na plus /K plus ATPase-aktivitet. Ydermere vil nogle af de glykolysemellemprodukter, der akkumuleres i EC'er udsat for hyperosmolære forhold, sandsynligvis afvige fra deres glykolytiske skæbne for at komme ind i osmolytsynteseveje, især polyolerne, sorbitol og myo-inositol10. Tilsammen ville disse metaboliske tilpasninger af mREC'er til ændringer i osmolaritet muliggøre deres overlevelse i ekstreme hyperosmolære miljøer og sætte dem i stand til at opretholdenyrefungere10,256.


EC-tilpasning i vævshomeostase

EC'er instrueres af angiogen vækstfaktorsignalering fra understøttende celler såsom pericytter, epitelceller og podocytter. Omvendt instruerer endotelet sine direkte naboceller gennem autokrin signalering.

REC eksponering for angiogene faktorer

Selvom EC'er betragtes som hvilende i voksenalderen under fysiologiske forhold, er et af de mest spændende resultater opnået fra de tilgængelige enkeltcellede RNA-seq undersøgelser på REC'er tilstedeværelsen af ​​nogle typiske angiogene EC'er inyrecortex og medulla hos raske voksne mus6,10. Disse REC'er er karakteriseret ved et genetisk program, der ligner det for angiogene migrerende EC'er (også kendt som tipceller) (fig. 7a). Disse celler er sandsynligvis udsat for angiogene vækstfaktorer og kan bidrage til vaskulær regenerering i den voksne vaskulatur, selvom deres rolle stadig er ukendt. Celler i nyren kan producere angiogene vækstfaktorer, enten på en konstitutiv måde (for eksempel i tilfælde af podocyt-afledt VEGFA) eller som reaktion på ændringer i mikromiljømæssige forhold såsom hypoxi, oxidativt stress, shear stress eller inflammation. Angiogene vækstfaktorer driver vaskularisering af glomeruli og tubuli undernyreudvikling i en proces, der hovedsageligt afhænger af samarbejdet mellem spiring og intussusceptiv angiogenese257 (fig. 7a,b). For eksempel understøtter angiopoietiner og deres beslægtede endotelreceptor Tie2 lymfangiogenese og er kritiske for udviklingen af ​​AVR i museembryoner og er nødvendige for urinkoncentrationsevne30. VEGF-signalering er også nødvendig for den korrekte udvikling af glomerulær arkitektur. For eksempel hæmmer antistof-medieret neutralisering af VEGF i nyfødte mus kardannelse i den overfladiske nyrebark og glomeruli, og i sidste ende svækker nefronudvikling258, hvorimod postnatal deletion af VEGFR2 beskadiger det glomerulære endotel48. Desuden udelukker tab af podocyt-afledt VEGFA glomerulær vaskularisering og fører til perinatal død, hvorimod heterozygotisk tab af Vegfa resulterer i glomerulære endoteliner og proteinuri49. Podocyt-afledt VEGF er derfor et kritisk signal til at etablere det glomerulære endotel og opretholde det i voksen hood257. Tilsvarende er tubulær epitelcelle-afledt VEGFA nødvendig for udvikling og vedligeholdelse af peritubulære kapillærer50.

Som med endotelaktivering i immunaktivering kan den fysiologiske respons af REC'er på angiogen signalering blive dysreguleret under sygdomstilstande259. For eksempel observeres dysreguleret angiogenese hos afvistenyreallotransplantater260. Desuden er tabet af angiogene faktorer, hovedsageligt VEGF, blevet impliceret i kapillærtab efter AKI261; omvendt forbedres VEGF-opreguleringennyrefunktion, og VEGF-administration reducerer kapillær sjældenhed i forbindelse med iskæmi-reperfusionsskade262,263. Eksperimentelle og kliniske beviser tyder på, at balancen mellem pro-angiogene og anti-angiogene faktorer ved CKD er forstyrret259,264. Selvom CKD er karakteriseret ved sjældenhed af peritubulære kapillærer, hvilket fremmernyrehypoxi, forhindrer redifferentiering af regenererende tubuli og er sandsynligvis forbundet med endotel-til-mesenkymal overgang, som bidrager til nyrefibrose, proangiogen signalering i kapillære gREC'er favoriserer forstyrrelsen af ​​filtrationsbarrieren259. For eksempel tyder beviser fra dyremodeller på, at i tidlige faser af diabetisk nyresygdom gennemgår det glomerulære endotel og EC'er, der findes i nærheden af ​​glomerulus, VEGF-medieret unormal angiogenese; blokade af angiogenese i disse modeller forbedrer nyrefunktionen265.

Fig. 7 | Sprouting and intussusceptive angiogenesis. a | Sprouting angiogenesis occurs after a stimulus with an angiogenic growth factor such as VEGF, which activates endothelial cells on pre-existing blood vessels. The activated endothelial cells (ECs), called tip cells, release enzymes that degrade the basement membrane to allow the ECs to migrate from the pre-existing blood vessel, initiating the sprout. The endothelial cells that follow the tip cells (called stalk cells) proliferate to enable extension of the sprout towards the angiogenic stimulus. When two tip cells meet they fuse to form a new capillary lumen that undergoes further vessel maturation and stabilization. b | Intussusceptive angiogenesis, also called splitting angiogenesis, occurs by splitting a pre-existing blood vessel into two. This process begins with the formation of a pillar extension that protrudes towards the vessel lumen, and forms a transcapillary pillar that splits the vessel into two. Concurrently, myofibroblasts migrate towards the new pillar to help stabilize the newly formed vessels through the deposition of collagen fibres.

Mens der er lidt kendt om intussusceptiv karvækst, er spirende angiogenese blevet intensivt karakteriseret1. Spiringsprocessen er orkestreret gennem aktiveringen af ​​EC overfladereceptorer og nedstrøms signalveje af angiogene vækstfaktorer og fremkomsten af ​​to store angiogene EC-fænotyper - prolifererende EC'er (også kendt som stilkceller) og migrerende EC'er (også kendt som tipceller; beskrevet i detaljer andetsteds1,266,267). På det metaboliske niveau har hver angiogen EC-type specifikke behov (energi- og biomassebehov) i henhold til deres proliferative eller migrerende fænotyper og tilpasser deres metabolisme i overensstemmelse hermed144 (boks 1). Hvorvidt angiogene REC'er, identificeret ved enkeltcellede RNA-seq undersøgelser i raske voksne mus udviser fænotypisk og metabolisk aktivitet svarende til den af ​​tipceller, skal endnu fastlægges. Desuden er den potentielle evne af metaboliske strategier såsom metabolisk tilskud til at fremme angiogenese eller lymfangiogenese fornyrereparation og regenerering kræver også yderligere undersøgelse.

Angiokrin signalering i nyre

EC'er instruerer også direkte deres naboceller gennem frigivelse af vækstfaktorer og cytokiner og ekspression af adhæsionsmolekyler268. I dennyre, etablerer vaskulaturen en niche, der opretholder udviklingen og vedligeholdelsen afnyrestruktur og funktion4,11. Direkte bevis for dette koncept leveres af undersøgelser af inducerede pluripotente stamcelle-afledte nyreorganoider, hvor modning af glomerulære og tubulære strukturer kan induceres ved at fremme vaskularisering og blodgennemstrømning gennem transplantation af organoiden under nyrekapslen hos mus269. Derudover forhindrer forstyrrelse af det glomerulære endotel i embryonale musenyrer podocytmodning, især erhvervelsen af ​​fodprocesser og spaltemembraner49. Interessant nok viser både den udviklende og voksne nyrevaskulatur rumlige forskelle i ekspressionen af ​​endokrine faktorer. Under udviklingen af ​​glomerulus synes EC-afledt matrixmetalloproteinase 2 at regulere interaktionen af ​​EC'er med podocytter til glomerulær samling270, hvorimod ekspression af PDGFB stimulerer rekrutteringen af ​​mesangiale celler271,272. Det udviklende glomerulære endotel udtrykker også vækstfaktorgener såsom Fgf1 og Vegfa, Notch-liganden Dll4, neuronal guidance cue Sema5a og Wnt-antagonisten Dkk2 (refs4,11); Dkk2 er også beriget med afferente arteriole gREC'er, der er forbundet med JGA i voksenalderen10. De udviklende nyrearterier og arterioler udtrykker også vækstfaktorer, herunder Pdgfb, Tgfb2 og Ltbp4 (ref. 11); ekspression af Tgfb2 og Ltbp4 forbliver beriget i de samme REC-undergrupper i voksenalderen10. Påfaldende nok viser det insulinlignende vækstfaktorsignalsystem en klar zoneinddeling i den voksnenyrevaskulatur: Igf1 er hovedsageligt udtrykt inyremedulla af REC'er af AVR'en i papillen, Igfbp7 betragtes som en bred markør for mREC'er, Igfbp4 findes i de afferente arteriolære gREC'er, Igfbp3 udtrykkes for det meste af peritubulære kapillære cREC'er, og Igfbp5 er beriget i både corticale peritubulære og1010 kapillærer. Flere andre endokrine faktorer viser også heterogen ekspression blandt de forskellige EC-fænotyper i voksne musenyrer10. Deres roller i vedligeholdelsen afnyrevæv og funktioner mangler at blive undersøgt.

Angiokrin signalering er også kritisk for reparationsprocesserne efter nyreskade. For eksempel kan REC'er bidrage til nyregenerering efter AKI ved at regulere inflammatoriske responser eller give pro-tubulogene signaler273. I cokulturer stimulerer nyreproksimale tubuliceller REC'er til at udtrykke en række angiocrine faktorer, herunder VEGF, TGF, dets antagonist 2-makroglobulin og hepatocytvækstfaktor, som igen fremmer overlevelsen, proliferationen og differentieringen af ​​den proksimale tubuli celler274. Det er sandsynligt, at kapillær sjældenhed inducerer "kronisk skade-dysregulerede reparationsprocesser", som resulterer i nedsat epitelregenerering, nefrontab og pro-inflammatoriske og fibrotiske signaler, muligvis på grund af utilstrækkelige angiokrine signaler273. Til støtte for denne hypotese er beviser, der viser, at endotelstamcelleekstrakter besidder nybeskyttende aktivitet i dyremodeller af AKI ved at forhindre kapillærtab og reducere fibrose, med endokrine faktorer såsom leukæmi-hæmmende faktor, der forhindrer og reverserer fibroblast-til-myofibroblast-overgang.275.

Yderligere undersøgelse af de fysiologiske og patologiske mikromiljøer, der former de endokrine profiler af REC'er, er berettiget. Desuden er de mekanismer, hvorved REC metaboliske processer interlinker med disse forskellige endokrine signaturer, endnu ikke fastlagt. Interessant nok beskrev en undersøgelse fra 2020 endokrin metabolitkommunikation i muskelregenerering efter iskæmi. Denne undersøgelse viste, at EC-afledt laktat inducerer makrofager til at adoptere en pro-regenerativ M2-lignende fænotype, hvilket rejser spørgsmålet om, hvorvidt en lignende mekanisme kan forekomme inyreat fremme regenerering efter iskæmiske fornærmelser276.

Konklusioner

Pattedyrets vaskulære system har længe været anset for at være en passiv kanal til levering af ilt og næringsstoffer til de forskellige organer, såvel som til fjernelse af affald, hvor endotelet fungerer som en blod-vævsbarriere. Dette paradigme er ikke længere gyldigt, da intensiv forskning på det vaskulære område har afsløret en aktiv rolle for endotelet ikke kun i reguleringen af ​​vasoton og inflammation, men også i organmodning gennem produktion af endokrine mediatorer, immunitet og organfunktion. Betydningen af ​​EC'er for disse processer fremgår af det faktum, at hvert organ nyder godt af et unikt endotel, skræddersyet til dets specifikke behov og formet af det cellulære og ikke-cellulære mikromiljø.

Endotel inyreer unik for dette organ og udviser stor heterogenitet for at opretholde nyrernes multiple aktiviteter i væske- og blodtrykshomeostase. Det er vigtigt, at REC-dysfunktion ikke kun er forbundet med nyresygdom, men kan drive sygdomsprogression, hvilket identificerer nyre-endotelet som et relevant terapeutisk mål. I det seneste årti har omfattende analyser afsløret, at metabolismen af ​​ECs er stramt reguleret på cellulære og subcellulære niveauer, og at forskellige EC-fænotyper viser unikke metaboliske profiler. Plasticiteten af ​​EC-metabolisme giver en mekanisme til at orkestrere EC-fænotypisk adfærd, hvilket gør det muligt for EC'er at reagere aktivt på ændringer i deres mikromiljø, men giver også en potentiel mulighed for terapeutisk målretning. For eksempel er hæmning af endotelial PFKFB3 i tumor-EC'er normaliseret glykolytisk flux og forbedret karmodning forbundet med nedsat endotelaktivering og opstramning af endotelbarrieren277. Desuden fremmer tilskud af EC'er med acetyl-CoA-precursoren, acetat, (lymfe)angiogenese, in vitro og in vivo278–280. Specifikke diæter kan også tilbyde nye terapeutiske veje: en undersøgelse fra 2019 viste, at en ketogen diæt fremmer lymfangiogenese ved at øge puljen af ​​acetyl-CoA i LEC'er og mindske lymfødem i en dyremodel281

Tilsvarende inyre, menes den fænotypiske heterogenitet af REC'er at være drevet af metaboliske tilpasninger til cellulære behov og signaler fra mikromiljøet i både sundhed og sygdom. Metabolisk målretning af endothelial dysfunktion, såvel som angiogenese og lymfangiogenese, er potentielle strategier til at forbedre nyrefunktionen i forbindelse med nyresygdom. Nyreorganoider er blevet foreslået som en regenerativ tilgang til erstatningnyrefunktion, men deres mangel på udviklet vaskulatur er en væsentlig begrænsning282–284. Strategier (herunder metaboliske strategier) til at stimulerenyreorganoid vaskularisering og fremme EC-modning kan fremme modningen af ​​disse organoider og i sidste ende lette deres terapeutiske anvendelse269. På trods af behovet for yderligere undersøgelse af det renale endotels specificitet, understøtter den tilgængelige dokumentation en nøglerolle for disse celler inyrefysiologiske processer og antyder, at (metabolisk) målretning af REC'er kunne være en yderst gavnlig strategi til at fremme nyregenerering og -regenerering.

to relieve kidney infection and protect kidney function


1. Carmeliet, P. & Jain, RK Molekylære mekanismer og kliniske anvendelser af angiogenese. Nature 473, 298-307 (2011).

2. Wong, BW, Zecchin, A., Garcia-Caballero, M. & Carmeliet, P. Nye begreber i organspecifikke lymfekar og metabolisk regulering af lymfeudvikling. Dev. Celle 45, 289-301 (2018).

3. Marcu, R. et al. Human organ-specifik endotelcelle heterogenitet. iScience 4, 20-35 (2018).

4. Nolan, DJ et al. Molekylære signaturer af vævsspecifik mikrovaskulær endotelcelle heterogenitet i organvedligeholdelse og regenerering. Dev. Celle 26, 204-219 (2013).

5. Augustin, HG & Koh, GY Organotypisk vaskulatur: fra beskrivende heterogenitet til funktionel patofysiologi. Science 357, eaal2379 (2017).

6. Kalucka, J. et al. Enkeltcellet transkriptomatlas af murine endotelceller. Celle 180, 764–779.e20(2020).

7. Herzlinger, D. & Hurtado, R. Mønster på den renale vaskulære seng. Semin. Cell Dev. Biol. 36, 50-56(2014).

8. Jourde-Chiche, N. et al. Endotelets struktur og funktion i nyresundhed og sygdom. Nat. Rev. Nephrol. 15, 87-108 (2019).

9. Molema, G. & Aird, WC Vaskulær heterogenitet i nyren. Semin. Nephrol. 32, 145-155 (2012).

10. Dumas, SJ et al. Enkeltcellet RNA-sekventering afslører renal endotheliumheterogenitet og metabolisk tilpasning til vandmangel. J. Am. Soc. Nephrol. 31, 118-138 (2020).

11. Barry, DM et al. Molekylære determinanter for nefron vaskulær specialisering i nyrerne. Nat. Commun. 10, 5705 (2019).

12. Jang, C. et al. Metabolitudveksling mellem pattedyrsorganer kvantificeret hos grise. Celle Metab. 30, 594-606.e3 (2019).

13. Wong, BW, Marsch, E., Treps, L., Baes, M. & Carmeliet, P. Endotelcellemetabolisme i sundhed og sygdom: virkningen af ​​hypoxi. EMBO J. 36, 2187-2203(2017).

14. Makris, K. & Spanou, L. Akut nyreskade: definition, patofysiologi og kliniske fænotyper. Clin. Biochem. Rev. 37, 85-98 (2016).

15. Levey, AS et al. Definition og klassificering af kronisk nyresygdom: en holdningserklæring fra Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Nyre Int. 67, 2089-2100 (2005).

16. Verma, SK & Molitoris, BA Renal endotelskade og mikrovaskulær dysfunktion ved akut nyreskade. Semin. Nephrol. 35, 96-107 (2015).

17. Goligorsky, MS Patogenese af endotelcelledysfunktion ved kronisk nyresygdom: et tilbageblik og hvad fremtiden kan byde på. Nyre Res. Clin. øv. 34, 76-82 (2015).

18. Rosivall, L. & Peti-Peterdi, J. Heterogenitet af den afferente arteriole-korrelationer mellem morfologi og funktion. Nephrol. Urskive. Transpl. 21, 2703-2707 (2006).

19. Guerci, P., Ergin, B. & Ince, C. Makro- og mikrocirkulationen af ​​nyrerne. Bedste praksis. Res. Clin. Anæstesiol. 31, 315-329 (2017).

20. Wang, K. & Kestenbaum, B. Proximal tubulær sekretorisk clearance: en forsømt partner med nyrefunktion. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 13, 1291-1296 (2018).


Du kan også lide