Del 2 Marine naturlige produkter: lovende kandidater i moduleringen af ​​tarm-hjerneaksen mod neurobeskyttelse

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Den neurobeskyttende egenskab af astaxanthin er for nylig blevet bemærket, at den passerer gennem dets antiinflammatoriske, anti-apoptotiske og antioxidante virkninger udover vedligeholdelse af neural plasticitet [156-158]. Denne samling af funktioner, kandidat astaxanthin som et terapeutisk middel i neurodegenerative sygdomme. Selvom det på grund af dets anti-inflammatoriske og antioxidative adfærd er blevet undersøgt i kardiovaskulær sundhed, metabolisk syndrom, behandling af mavesår og malignitet, som alle deler et fælles kendetegn vedbetændelseog oxidativ stress [159]. I opbygningen af ​​cellemembranen mod oxidativ stress, som forværres af aldring, spiller astaxanthin en vigtig rolle ved at anvende associerede antioxidantmidler som SOD, hæmoxygenase-1 (HO-1) og GSH. Dens unikke struktur af keton-bærende iononringe stabiliserer radikaler synergistisk med polyenrygraden og forbedrer den antioxidative evne [160]. Det blev påvist, at ROS kunne udtømmes in vitro ved at bruge astaxanthin [161]. Undertrykkelse af mikroglial aktivering og som et resultat sænkning af produktionen af ​​cytotoksiske forbindelser er en anden funktion af astaxanthin [118]. Frigivet NO fra mikroglia underbetændelse, reagerer med superoxid, hvilket fører til dannelsen af ​​peroxynitrit, der er en ROS, og ødelæggelse af proteiner/lipider/DNA er den sidste konsekvens [162]. Det blev påvist, at ekspressionen og frigivelsen af ​​IL-6, COX-2 blev nedreguleret af astaxanthin i en LPS-induceret aktiveret mikroglia, in vitro [163]. Værtens immunsystem kan boostes ved administration af astaxanthin. Resultatet var stimulering af T-celler, hvilket resulterer i produktionen af ​​IFN-, B-celler, der ender med sekretion af IgA og naturlige dræberceller, samt dannelse af IFN-c og IL-6 [164] .

I en nylig undersøgelse af Wu et al. lavede astaxanthin et skift i GM mod undertrykkelse af tarmbetændelse/oxidative stress-veje ved at hæmme colon NLRP3-inflammasomaktivering [165]. Samlet set på den ene side dæmper astaxanthin potentielt neuronale dysregulerede veje. Desuden modulerede det GM mod modulering af tarmbetændelse/oxidativt stress/apoptose. I mellemtiden faldt ekspressionen af ​​inflammatoriske faktorer inklusive TNF- og INF-, mens ekspressionen af ​​IL-10 steg. I en anden undersøgelse, ved at regulere cecal mikrobiota, reducerede astaxanthin meningsfuldt ekspressionen af ​​MyD88, TLR4 og p-p65, mens den øgede p65-ekspressionen [166]. Så i betragtning af den samtidige modulerende rolle af astaxanthin på tarmen og hjernen, introducerer det astaxanthin som en god kandidat til at regulere tarm-hjerne-aksen mod neurobeskyttelse.

Lycopen er et andet carotenoid, hvorigennem tarmen og hjernen forstærker deres gavnlige forhold. Det findes i grøntsager og røde frugter, såsom rød peber, papaya, tomat, vandmelon og også i alger. Efter 5 dages administration af diæter på lycopen, øges den relaterede plasmamængde af lycopen signifikant mod fordeling i blod og hjerne. Lycopen ser ud til at være ansvarlig for tarm-hjerne-regulering og udledes derefter ufordøjet fra den menneskelige krop [167]. Undersøgelser indikerede, at GM-balancen har et vigtigt bidrag til forekomsten/udviklingen af ​​colitis, som påvirker hjernens funktion af tarmfysiologiske regulering [3.168]. Som et carotenoid har det vist en afgørende rolle i colitis og de tilhørende adfærdsforstyrrelser. Det er vist, at 40 dages lycopenbehandling (50 mg/kg kropsvægt/dag) hos hanmus forhindrede tarmskade og inflammatoriske reaktioner induceret af dextransulfatnatrium (DSS). Lycopen svækkede DSS-inducerede dysfunktioner af angstlignende adfærd og depression ved at undertrykke synaptiske skader, hæmmeneuroinflammationog øger ekspressionerne af neurotrofisk faktor og postsynaptisk tæthedsprotein. Derudover resulterede lycopen i GM-ombygning af colitis-mus ved at reducere den relative overflod af proteobakterier og øge den relative overflod af Lactobacillus og Bifidobacterium. Det har også stimuleret produktionen af ​​SCFA'er og undertrykt LPS-permeabiliteten i colitismus [169]. Nylige resultater viste, at GM spirer SCFA'er i Bacteroides og nogle andre. Blandt disse producerer Prevotella, Ruminococcus, Bacteroides, Clostridium og Streptococcus eddikesyre, Bacteroides, Coprococcus og Ruminococcus, spirer propionsyre og Lachnospiraceae Bifidobacterium, og Coprococcus høster smørsyre [170]. Cellevæggen af ​​Gram-negative bakterier (f.eks. Proteobacteria og Bacteroides) er primært sammensat af LPS, som er et aktivatorantigen af ​​TLR4 til at udløse inflammatoriske responser [169]. Kosttilførslen af ​​bifidobakterier og laktobaciller har også vist lovende virkninger på adfærdsforstyrrelser som depression [168]. Voksende rapporter har indikeret, at ødelæggelsen af ​​tarmbarrieren også ville resultere i en forøgelse af tarmens permeabilitet. Efterfølgende efterfølges dannelsen af ​​nogle patogene forbindelser (f.eks. LPS) af passage gennem tarmepitel og blodindgangen for at udløseneuroinflammation[171]. Rapporter har afsløret, at mikroglia-aktivering og pro-inflammatoriske cytokiner (f.eks. IL-1 og TNF-) kunne dysregulere synaptisk plasticitet over for følelsesmæssige lidelser og depressionslignende adfærd [127]. Lycopen dæmper således DSS-inducerede adfærdsforstyrrelser og colitis ved at skabe balance i mikrobens tarm-hjerne-akse, og derved reducere hjernens mikroglia-aktivering og tarm/hjerne-inflammatoriske cytokiner [172]. I overensstemmelse med nyere undersøgelser kan et lavt niveau af BDNF øge stressmodtageligheden for at påvirke strukturen af ​​forhjerneneuroner. Derfor har det været en gunstig markør for et positivt antidepressivt respons af relaterede lægemidler [3]. Ydermere har lycopen også beskyttet hjernen mod adfærdsforstyrrelser ved at modulere hjerneekspressionen af ​​BDNF, såvel som associeret synaptisk plasticitet. Tovejs kontrollerer den den DSS-inducerede ændring af GM-metabolitter, herunder SCFA'er og LPS. Således omformer lycopen GM'en af ​​DSS-inducerede colitismus, hvilket indikerer, at tarm-hjerneaksebalancen er en underliggende mekanisme [167]. Samlet set viste undersøgelserne, at lycopen kunne lindre DSS-induceret colitis, såvel som associerede angstlignende symptomer og depression. Det kunne afklares af de nyttige virkninger af lycopen på tarmbarrierens integritet såvel som dets modulerende roller på GM og tilhørende produktion af metabolitter [172].

Som tidligere nævnt har lycopen vist gavnlige effekter i CNS. Dets aktivitet med at reducere oxidativt stress og tertbutylhydroperoxid-induceret celleapoptose lovede at bruge lycopen i AD. Lycopen har en række aktiviteter, herunder hævning af GSH/GSSG-enzymniveauer, vedligeholdelse af mitokondrielt membranpotentiale, udtømning af ROS [173], reduktion af inflammatoriske cytokinniveauer og nedregulering af TLR4 og NF-KB p65 mRNA og proteinekspression [174]. Desuden virkningerne af lycopen på neurologisk genopretning oganti-inflammationaktiviteter blev også undersøgt på rottemodeller til håndtering af rygmarvsiskæmi/reperfusionsskade [175]. Under et klinisk forsøg øgede lycopen den relative overflod af GM-profiler, såsom Bifidobacterium adolescentis og Bifidobacterium longum [176]. Så ifølge den kritiske rolle, lycopen spiller i moduleringen af ​​GM og associerede mediatorer af tarm-hjerne-aksen, ville det være et lovende middel til neurobeskyttelse.

5.2. Polysaccharider: Fucoidan, Chitosan, Alginat og Laminarin

Andre antiinflammatoriske molekyler, der kunne opnås fra alger, er polysaccharider, herunder chitosan, laminarin, fucoidan og alginat [177]. Svækkelse af NF-KB og ERK/MAPK/Akt veje i BV2 mikroglia induceret af LPS resulterede i deprimerede antiinflammatoriske responser af et sulfateret polysaccharid ved navn fucoidan [178]. I en in vivo undersøgelse af Shang et al., svækkede fucoidan GM'en i mus ved at øge mængden af ​​Ruminococcaceae og Lactobacillus [179]. I en anden undersøgelse lindrede det colonbetændelse og GM-dysbiose ved at hæmme IL-1, IL-6 og TNF-, mens det øgede IL-10 [180]. I en nyere undersøgelse ændrede fodring med fucoidan fra Okinawa mozuk tarmmikrobiotasammensætningen af ​​voksne zebrafisk, som var karakteriseret ved fremkomsten og overvægten af ​​flere bakterier, der er tilknyttet Comamonadaceae og Rhizobiaceae. De fandt også nedsat ekspression af intestinal IL-1 [181]. Shi et al., viste også, at fucoidan fra Acaudina molpadioides øgede overfloden af ​​korte SCFA-producenter Coprococcus, Butyricicoccus og Rikenella, hvorigennem den mindskede tarmslimhindeskade [182]. I et nyligt dobbeltblindet, placebokontrolleret studie øgede kombinationsbehandling af fucoidan fækale SCFA'er, Pseudocatenulatum, Bifidobacterium, Bacteroides intestinalis, Eubacterium siraeum, mens Prevotella copri faldt [183]. Yderligere undersøgelser har også fokuseret på fucoidans potentiale til at modulere GM ved at målrette mod antioxidative mediatorer (f.eks. Nrf2 og GSH/GSSG) [184]. Sulfaterede oligosaccharider af granalger Ulva Lactuca og Enteromorpha prolifera reducerede pro-inflammatoriske midler, reducerede p53 og gaffelhovedboksprotein O1 (FoxO1) gener og forårsagede overekspression af Sirt1 gen i SAMP8 mus [185]. Derudover opregulerede det ekspressionen af ​​BDNF gennem den ERK/CREB/tropomyosin-relaterede kinasereceptor B (TrkB)-vej og antioxidantenzymer såsom HO-1, NAD(P)H kininoxidoreduktase-1 (NQO{ {30}}), og glutamat-cystein-ligase katalytisk underenhed (GCLC) via Akt [186].

Det næstmest udbredte polysaccharid er kitin efter cellulose [187]. Det deacetylerede derivat, chitosan, har vist adskillige terapeutiske anvendelser, herunder antimikrobielle/svampehæmmende [188,189], antioxidant [190] og antitumoreffekter [191]. Mange undersøgelser viste chitosans neurobeskyttende, antioxidative og antiinflammatoriske egenskaber. Deacetyleringsgrad og kædestørrelse er to determinanter for disse egenskaber [192]. I en undersøgelse af He et al., blev chitooligosaccharider brugt som et beskyttende middel mod oxidativt stress forårsaget af H2O2, og den laveste koncentration med den højeste effektivitet blev rapporteret som 0,02 mg/ml. Det blev også påvist, at carboxymethyleret chitosan havde en tilfredsstillende effekt til at beskytte Schwann-celler mod hydrogenperoxid-induceret skade gennem en mitokondrieafhængig vej [193]. I de seneste rapporter modulerede chitosan potentielt GM [194] ved at undertrykke Helicobacter, fremme Akkermansia [195] og sænke serumniveauer af IL-6 og IL-1 [196]. Yu et al., viste også, at chitosantilskud forbedrede Prevotella i cecal hos grise [197]. Et andet polysaccharid, der er blevet ekstraheret fra alger, er selenopolymannuronat, der blev fremstillet af alginat-afledt polymannuronat. Alginat er det vigtigste strukturelle polysaccharid af brune makroalger, som er meget brugt som fødevaretilsætningsstoffer og funktionelle fødevareingredienser på grund af de ønskede fysisk-kemiske egenskaber og velkendte gavnlige effekter på tarmøkologien [198]. Bacteroides ovatus er ansvarlig for gæringen af ​​alginat i tarmen. Fermenteringsresultatet af alginat af tarmmikroorganismer er SCFA'er, som fungerer som en energileverandør til tarm- og immunceller [199]. Behandling med alginat reducerede IL-1 og CD11c inflammatoriske markører og forbedrede væksten af ​​GM Lactobacillus gasseri, Lactobacillus reuteri og Akkermansia muciniphila hos mus [200]. Sådanne gavnlige roller af alginat på GM blev også rapporteret i andre undersøgelser [201]. Derudover nedregulerede alginat-afledte oligosaccharider pro-inflammatorisk agents ekspression og enzymer i LPS/A-induceret BV2 mikroglia. Dette oligosaccharid reducerede også ekspressionen af ​​TLR4 og NF-KB [202]. Fra det mekanistiske punkt har alginat målrettet oxidative veje (f.eks. ROS) og neuroinflammation (f.eks. TLR4) for at beskytte neuronale skader. Så regulering af GM og neuronale dysregulerede veje med alginat baner vejen for at opnå en lovende tarm-hjerne-akse [203]. Andre polysaccharider, som kunne fermenteres af GM, omfatter Laminarin [204]. Brun tang, såsom Laminariaceae som kilden og Laminaria, Saccharina eller Eisenia arter som sekundære [205] indeholder et lineært polysaccharid ved navn laminarin. Undersøgelser viste dets neurobeskyttende egenskaber ved cerebrale iskæmiske hændelser gennem reduktion af gliose og kontrol af pro-inflammatoriske mikroglia. I et in vivo-studie reducerede laminarin GM Firmicutes meningsfuldt, mens det øgede Bacteroidetes [206]. På den anden side viser laminarin potentielle neurobeskyttende virkninger ved svækkelse af inflammation og oxidativt stress. I denne henseende reducerede laminarin IL-1, TNF-, mens det øgede SOD, IL-4 og IL-13 hos ældre ørkenrotter [207]. Så ved at målrette mod GM og udløse anti-inflammatoriske og antioxidante mediatorer, kunne laminarin bane vejen i moduleringen af ​​tarm-hjerne-aksen mod neurobeskyttelse. Desuden er carrageenan afledt af røde alger et biopolymermolekyle med høj molekylvægt, der involverer lineære sulfaterede galaktaner [205]. κ-carrageenan ekstraheret fra Hypnea musciformis rødalger viste den neurobeskyttende egenskab i neurotoksicitet forårsaget via 6-hydroxydopamin på SH-SY5Y-celler ved at regulere mitokondriers transmembranpotentiale og faldende aktivitet af caspase-3 [208]. Porphyrin fra Porphyra yezoensis undertrykte NO-generering i LPS-stimulerede RAW264.7-celler ved nedregulering af iNOS-ekspression [209]. Desuden havde sulfaterede polysaccharidfraktioner fra Porphyra-hårighed antioxidative egenskaber og undgik lipidperoxidation i rottelevermikrosom [131].

Generelt modulerer marine-afledte polysaccharider enten GM eller undertrykker neuronale dysreguleringer i retning af svækkelse af tarm-hjerne-aksen og udvikling af neurobeskyttelse.

5.3. Makrolactiner/Anthraquinoner: Macrolactin A

Et andet eksempel på marine naturprodukter er makrohandlinger. Disse er polyencyklisk rygrad bestående af 24-leddede ringlactoner med ændringer såsom bindingen af ​​glucose-pyranosid. Omkring 32 makrohandlinger er opdaget indtil videre, herunder 7-O-succinylprolactin A, makrohandlinger A–Z, 7-O-succinylprolactin F, 7-O-malonylprolactin A og tre æterholdige prolaktin A. Deres kilder er marine sedimenter og jordisolater. Macrolactin A har udvist antibakterielle virkninger mod S. aureus og B. subtilis ved en koncentration på henholdsvis 5 og 20 µg/skive med evnen til at hæmme B16-F10 murine melanomkræftceller in vitro, pattedyrs Herpes simplex-virus og beskyttelse af lymfoblastceller i modsætning til HIV ved at hæmme virusreplikation [210]. En Gram-positiv bakterie, som er en beboer i dybhavssedimenterne, er en anden kilde til prolaktin A. Denne forbindelse har antibakterielle, antivirale og cytotoksiske aktiviteter. Det viser kraftig hæmning af pattedyrs herpes simplex-virus (type I og II), beskyttelse af T-celler mod HIV-replikation og undertrykkelse af B16-F10 murine melanomceller i in vitro-assays [211]. Marine mikroorganisme-afledte makrohandlinger hæmmer inflammatoriske mediatorer gennem modulering af HO-1/Nrf2 og undertrykkelse af TLR4 [212]. Yan et al. viste, at behandling med makrohandlinger hæmmede mRNA-ekspressionerne af iNOS, IL-1 og IL-6 in vitro [213]. Disse kunne alle introducere makrohandlinger som lovende modulatorer af tarm-hjerne-aksen.

Ud over prolactin A har anthraquinoner, ligesom carotenoider, antioxidative egenskaber [88.214], og denne egenskab skyldes quinoidstrukturen, der gør dem i stand til at deltage i reduktions-oxidationsreaktioner [215]. Antioxidanten/pro-oxidanten [216], antimikrobiel/antiviral/antiparasitisk [217], immunmodulerende [218], diuretikum/afføringsmiddel [109], vasorelakserende [219], lipid/glukosesænkende [220] og østrogene aktiviteter [221 ] af anthraquinoner udvundet fra marine kilder er også rapporteret [222]. Disse klasser af marine lægemidler har vist potentielle neurobeskyttende responser ved at undertrykke inflammatoriske/apoptotiske/oxidative veje [223]. Med henvisning til tarm-hjerne-aksen fremmede anthraquinoner på en meningsfuld måde den dominerende vækst af Akkermansia muciniphila og undertrykte væksten af ​​Clostridium tyrobutyricum og Clostridium butyricum såvel som butyrat-producerende bakterier, hvorved butyratniveauerne faldt [224].

Så i betragtning af den neurobeskyttende rolle af makrolactiner/anthraquinoner såvel som deres modulerende virkninger på GM kan det gøre deres acceptabel fremtid på tarm-hjerne-aksen hen imod neurobeskyttelse.

5.4. Diterpener/Sesquiterpener: Lobocrasol, Excavatolide B, Crassumol E og Zonarol

Bløde koraller er reservoirer af andre marine-afledte strukturelt navngivne diterpener som sekundære metabolitter med antioxidative egenskaber. De deltager i immunresponser via regulering af NF-KB-signalvejen på forskellige niveauer [225,226]. En diterpen fra dyrket Taiwan gorgonian Briareum excavatum, kaldet Excavatolide B, kunne undertrykke mRNA-ekspression af COX-2 og iNOS i LPS-inducerede makrofagaktiverede musemodeller gennem antiinflammatoriske effekter [227]. NF-KB-aktivering induceres af TNF- på steder med inflammation i forskellige sygdomme, og derved blev der observeret stærk hæmning af NF-KB-aktivering af Lobocrasols A og B og andre cembranoide diterpener (crassumol E og (1R,4R,2E,7E, 11E)-cembra-2,7,11-trien4-ol), der blev opnået fra methanolekstrakt af den vietnamesiske bløde koral Lobophytum crassum [228]. Nye diterpenoidforbindelser fra L. crissum viste også antiinflammatoriske virkninger ved at hæmme COX-2 og iNOS [229]. Efterfølgende, som en sesquiterpen, er kontrol afledt fra Dictyopteris undulata marin kilde med potentielle antioxidanteffekter (øgende NQO-1, HO-1 og PRDX4) for at modulere tarm-hjerne-aksen [139,230]. Disse virkninger kunne introducere diterpener/sesquiterpener som lovende terapeutiske midler til at modulere tarm-hjerne-aksen og neuronal dysfunktion.

5.5. Phytosteroler: Fucosterol og Solomonsterol A

Steroider med stærk antiinflammatorisk aktivitet og undertrykkelse af immunrespons kan findes i marine svampe. Receptorer af farnesoid X og pregnan X blev moduleret af steroide molekyler [231]. Agonister af pregnane X-receptorer viste lovende virkninger til at sænke tarmenbetændelseog NF-KB aktivitet [232]. Fucosterol, som en phytosterol, med en bred vifte af aktiviteter, herunder antioxidant, anti-inflammatorisk, anticholinesterase, neurobeskyttelse udvindes fra brunalger. Desuden kan det hæmme acetyl- og butyryl-cholinesterase (AChE og BChE) og -secretase (et enzym involveret i A-produktion, som er en nøglespiller i AD) og mindske A-induceret neuronal død [233]. Nylige undersøgelser har bevist fucosterols potentiale til at blive brugt i neurodegenerative sygdomme. Selvom dens præcise mekanisme er ukendt. På grund af dens kolesterollignende struktur er mål som intracellulære proteiner tilgængelige for denne forbindelse, og de kan krydse cellemembranen. Litteraturbeviser viste, at fucosterols målproteiner er involveret i inflammatoriske veje som TNF, hypoxi-inducerbar faktor 1-alfa (HIF-1), NF-KB og vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF)-signalering. NF-KB som en transkriptionsfaktor deltager i inflammatoriske og immunresponser og har derfor en stor rolle i neurodegenerationssygdomme. I forskning blev det vist, at fucosterol har en svækkende effekt påbetændelseinduceret af LPS i RAW 264.7 makrofager [234]. Kolesterolhomeostase i hjernen reguleres af LXR'er, som er nukleare receptorer med kolesterolsansende evne. Efter aktivering af disse receptorer hæmmer de produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner såsom TNF- og IL-1. Udover LXR'er, der påvirker ekspressionen af ​​gener relateret til lipidmetabolisme, blokerer de også inflammatorisk genekspression initieret af TLR-aktivering [234].

PI3K/Akt-vej parallelt med MAPK-signalvej modulerer vækst og overlevelse af cellen. Disse nedstrømsforbindelser som CREB, Bcl-2, caspase-9, IKK og NF-KB deltager også i celleoverlevelsesprocesser. Det er blevet påvist, at CREB, som er en transkriptionsregulator, der registrerer opstrømssignalet fra PI3K/Akt-vejen, var målrettet af fucosterol.

CREB har en pro-overlevelsesaktivitet gennem opregulering af Bcl-2. Kolinerge, dopaminerge og serotonerge synapser er meget rigelige med CREB, hvilket betyder, at fucosterol kan have en stor effekt på neuronal vækst, overlevelse og aktivitet. Modning af udviklende neuroner, vækst og overlevelse af modne neuroner er afhængige af neurotrofin-signalvejen. Derfor vil enhver abnormitet i denne vej forårsage neurodegeneration. Beviser viste, at neurotrophinmimetiske midler kunne anvendes i behandlingen af ​​AD. TrkB som en receptor for BDNF er et af målene for fucosterolen, som bekræfter dets neurotrophinmimetiske aktivitet [234].

En 1-42-induceret cytotoksicitet gennem aktivering af TrkB-medieret ERK1/2-signalering i primære hippocampale neuroner kunne hæmmes af fucosterol, baseret på et arbejde udført af Oh og kolleger i et in vitro-assay. Oversættelse af in vitro-resultater blev udført ved at vise virkningerne af fucosterol på svækkelsen af ​​en 1-42-stimuleret mental svækkelse hos aldrende rotter [15]. Molekylær docking og bindingsenergiberegning i en in silico-analyse bekræftede stærk bindingsaffifinitet af fucosterol til TrkB, hvilket kunne antages som ekstra bevis på BDNF-mimetisk aktivitet af fucosterol.

Fucosterols antioxidantaktivitet blev bevist ved dets virkning af at hæve niveauerne af antioxidantenzymer såsom glutathionperoxidase (GPX1), SOD, CAT og HO-1 via Nrf2-aktivering og i silico-data om TrkB-binding [235]. Synaptisk plasticitet kan reguleres af Ca2 plus signalering ved glutamaterge synapser. Synaptiske proteiner, såsom GluN2A og AChE, der har en affifinitet til fucosterol, er forbundet med Ca2 plus-signalering, hvilket påvirker synaptisk plasticitet, der påvirker hukommelse og kognition. Baseret på ovenstående information kunne fucosterol som en GluN2A NMDA-receptoragonist bruges til at forbedre AD-patienter [234].

Det kolinerge underskud spiller en rolle i patologien af ​​AD. AChE-hæmmer, ved at øge tilgængeligheden af ​​acetylcholin, kan kompensere denne mangel, så fucosterol med AChE-hæmmende egenskaber (bekræftet af molekylære docking-fund) kan bruges effektivt i behandlingen af ​​AD-patienter [236]. TLR'er er nøglerollespillere for medfødt immunitet ved at detektere patogen-associerede molekylære mønstre. Patogenese af kroniske sygdomme, herunder neurodegeneration, er forbundet med fejlfunktion af TLR-signalering. En in silico-analyse med TLR'er som proteinmål viste interaktion af fucosterol med både TLR2 og TLR4, hvilket fører til ideen om at bruge det i inflammationsinduceret neurodegeneration.

Niveauer af antioxidantaktivitet af SOD, GPx og CAT blev hævet i rottemodeller induceret af fucosterol [237]. Jung og kolleger viste, at fucosterol undgik ROS-dannelse i tert-butylhydroperoxid (t-BHP)-inducerede RAW264.7-makrofager [238]. I en anden forskning blev det også konkluderet, at HepG2-celler var beskyttet mod oxidation via fucosterol [239], og mekanismen, hvorved lungeepitelcellerne blev beskyttet, var forhøjelsen af ​​SOD, CAT og HO-1, og nuklear translokation af Nrf2 [240]. Glykoproteinet af U. pinnatifid forhøjede aktiviteten af ​​SOD (53,45 procent), og aktiviteten af ​​xanthinoxidase blev reduceret med 82,05 procent. Diphlorethohydroxycarmalol og 6,60 -bieckol fra Ishige okamurae viste antioxidantaktivitet og nedsatte ROS-niveau i RAW264.7-celler [131].

Under de efterfølgende undersøgelser blev det observeret, at inflammation induceret af LPS blev dæmpet ved at bruge fucosterol i RAW 264.7 makrofag [112] og alveolær makrofag [241]. LPS- eller A-medieret neuroinflammation i stimulerede mikrogliaceller blev også svækket af fucosterol. Ecklonia spp. producerer phlorotanniner såsom director, phlorofucofuroeckol A [242], phlorofucofuroeckol B 6,60 -bieckol og 8,80 -bieckol med anti-inflammatoriske egenskaber via suppression af NF-κB og MAPK pathways [243].

Som tidligere nævnt spiller nogle andre klasser af marine naturprodukter også en afgørende rolle i moduleringen af ​​tarm-hjerne-aksen. Af disse er neoechinulin B, som et alkaloid ekstraheret fra Eurotium sp. SF-5989 marine svampe. er på denne måde gennem at undertrykke NF-KB og p38MAPK mod inhibering af neuroinflammation [244].

Generelt har carotenoider, polysaccharider, phytosteroler, terpenoider, phenolforbindelser og alkaloider udvundet fra marine kilder adskillige biologiske aktiviteter og sundhedsmæssige fordele. Figur 1 viser den kemiske struktur af de førnævnte kandidat marine naturlige produkter, der er i stand til at modulere tarm-hjerne-aksen mod neurobeskyttelse.

De har potentialet til at modulere GM mod neurobeskyttelse og derved dæmpe tarm-hjerne-aksen. Tabel 2 angiver marine-afledte forbindelser såvel som associerede kilder til neurobeskyttende responser.

Det tovejsmæssige forhold mellem GM og hjerne, såvel som den kritiske rolle af marine naturprodukter, er angivet i figur 2. Som beskrevet modificerer marine naturprodukter GM'en mod modulering af kritiske dysregulerede inflammatoriske/apoptotisk/oxidative stressveje i neurodegenerative sygdomme , hvorved neurobeskyttelse afsløres.

6. Konklusioner

Ud over GM's rolle i at modulere dysbiose, er dens kritiske rolle i forebyggelse/behandling af neurodegenerative sygdomme (f.eks. AD, ASD, ALS, MS og PD), såvel som associerede komplikationer, ubestridelig. Voksende beviser implicerer tarm-hjerne-aksen som et muligt nøglemål i dæmpningen af ​​neurologiske lidelser.

Marine naturlige produkter er multi-target-midler i en samtidig modulering af tarm- og supra-tarmlidelser. Følgelig kunne carotenoider, polysaccharider, phytosteroler, terpenoider, phenolforbindelser og alkaloider enten ved indirekte modulering af GM eller ved direkte suppression af neuroinflammation/apoptose/oxidativt stress betragtes som en potentiel/effektiv strategi til bekæmpelse af neurodegenerative sygdomme. For at gøre dette reducerer marine naturprodukter potentielt den relative overflod af skadelig GM, mens de øger gavnlig GM mod modulering af de inflammatoriske mediatorer (f.eks. NF-kB, TNF-, IL'er, COX-2 og TLR'er), apoptose( f.eks. caspase, Bax/Bcl-2) og oxidativ stress (f.eks. ROS, Nrf2, HO-1 og ARE'er) i tarmen. Disse forbindelser regulerer også associerede kritiske veje i tarmen, herunder PI3K/Akt/mTOR, MAMPs, BDNE og ERK/CREB/MAPK. I betragtning af det tovejsmæssige forhold mellem tarm og hjerne, vil modulering af disse mediatorer/signalmediatorer i tarmen resultere i deres regulering i hjernen mod neurobeskyttelse.

Et yderligere forskningsområde bør fokusere på prækliniske undersøgelser for at afsløre den præcise molekylære kommunikation af tarm-hjerne-aksen, efterfulgt af velkontrollerede kliniske forsøg. Sådanne undersøgelser vil hjælpe med at undersøge de mere potentielle marine-afledte naturprodukter i forebyggelse, styring og behandling af tarm-hjerne-aksen mod neurobeskyttelse.