Overekspression af hypoxi-inducerbar faktor-1 i Hidradenitis Suppurativa: Sammenhængen mellem afviget immunitet og stofskifte

Abstrakt

Hypoxi-inducerbar faktor-1 (HIF-1) er hovedtranskriptionsfaktoren for glykolyse, Th17-celledifferentiering og undertrykkelse af regulatoriske T-celler. I huden og serum hos patienter med psoriasis vulgaris er der rapporteret øget ekspression af HIF-1, hvorimod HIF-1-ekspression i huden og serum hos patienter med hidradenitis suppurative (HS) endnu ikke er blevet undersøgt . Formålet med undersøgelsen er at påvise, om der er en rolle for HIF-1 i patogenesen af ​​hidradenitis suppurativa, og dets relation til HS-alvorligheden. Tyve patienter, der led af hidradenitis suppurativa, blev inkluderet i undersøgelsen. Punch-biopsier blev taget fra læsional hud til bestemmelse af HIF-1-ekspression ved immunhistokemisk farvning og HIF-1-genekspression ved kvantitativ revers transkription i realtid PCR. Kvantificering af HIF-1-proteinkoncentration blev udført ved hjælp af enzym-linked immunosorbent assay. Tyve sociodemografisk krydsmatchede raske frivillige fungerede som kontroller.

Vi fandt øgede serumniveauer af HIF-1. Litteraturudledt bevis indikerer, at de vigtigste kliniske udløsende faktorer for HS, fedme og rygning er forbundet med hypoxi og øget HIF-1-ekspression. Pro-inflammatoriske cytokiner såsom tumornekrosefaktor-a via opregulering af nuklear faktor 휅B øger HIF-1-ekspression. HIF-1 spiller en vigtig rolle i keratinocytproliferation, især for keratinocytter i den anagene hårfollikel, som kræver rigelig glykolyse for at tilvejebringe tilstrækkelige precursormolekyler til biosyntetiske veje. Metformin via inhibering af mTORC1 samt adalimumab dæmper HIF-1-ekspression, nøglemediatoren mellem Th17-drevet afviget immunitet og keratinocythyperproliferation. Med psoriasis identificerer vores undersøgelse HS som HIF-1 -drevet inflammatorisk hudsygdom og tilbyder et nyt rationale for forebyggelse og behandling af HS ved at målrette HIF-1en overekspression.

Forhøjede serumniveauer betyder normalt, at kroppen er ved at montere et specifikt immunrespons. Immunsystemet producerer antistoffer til at angribe patogener, såsom vira og bakterier, der invaderer kroppen. Når kroppen udsættes for patogener, genkender og producerer immunsystemet antistoffer, der frigives i blodet og angriber patogenerne, hvilket forhindrer dem i at inficere kroppen yderligere.

Forhøjede serumniveauer kan derfor indikere, at immunsystemet fungerer til at forsvare sig mod indtrængende patogener. Men for høje serumniveauer kan også føre til problemer som autoimmune sygdomme. Når man studerer forholdet mellem serumniveauer og immunitet, skal flere faktorer derfor tages i betragtning, og der bør foretages en omfattende vurdering. Derfor skal vi være opmærksomme på forbedring af immunitet. Cistanche kan forbedre immuniteten betydeligt. Cistanche er rig på en række antioxidantstoffer, såsom C-vitamin, carotenoider osv. Disse ingredienser kan opfange frie radikaler, reducere oxidativt stress og forbedre immuniteten. system modstand.

Klik på sundhedsmæssige fordele ved cistanche

Nøgleord

Glykolyse · Hidradenitis suppurativa · Hypoxi-inducerbar faktor 1 · Keratinocytproliferation · Th17-celler.

Introduktion

Hidradenitis suppurative (HS) er en kronisk invaliderende inflammatorisk hudsygdom karakteriseret ved smertefulde, dybtsiddende knuder, bylder, bihuler og ar med endnu usikker etiopatogenese [1, 2]. Størstedelen af ​​HS-patienter er sporadiske tilfælde, hvorimod familiær HS har udgjort henholdsvis 3,2-35,8 procent af HS-patienterne [3, 4]. Klinisk erfaring indikerer, at HS udløses af miljømæssige fornærmelser hos genetisk disponerede individer. Fedme og cigaretrygning er blandt de vigtigste udløsende faktorer [5]. Øget aktivitet af det mekanistiske mål for rapamycin kompleks 1 (mTORC1) er blevet observeret i huden på HS [6], psoriasis epidermis [7, 8], fedme og diabetes mellitus [9, 10], og anses for at være en potentiel sammenhæng mellem afvigelser af stofskifte og immunitet i HS [11-13].

Især hypoxi-inducerbar faktor-1a (HIF-1a) er en nedstrøms effektor af mTORC1 [14]. Overaktivering af mTORC1 driver Th17-celle-induceret ekspression af interleukin 17 (IL-17) [15, 16]. IL-17-vejen spiller en nøglerolle i patogenesen af ​​HS og psoriasis [17-21]. HS er karakteriseret ved dysregulering af Th17 og regulatoriske T (Treg) celler [21], også observeret i andre autoimmune komorbiditeter af HS [19]. Især fremmer HIF-1 direkte Th17-udvikling gennem transkriptionel aktivering af retinsyre-relateret orphan receptor t (ROR t), en nøgletransskriptionsfaktor, der driver differentieringen af ​​Th17-celler [22, 23]. I modsætning hertil begrænser HIF-1 differentieringen og funktionen af ​​Treg-celler gennem binding til FoxP3, der målretter det til nedbrydning [22, 23]. HIF-1 spiller en central rolle i metabolisk omprogrammering ved inflammation [24] og kontrollerer aktiveringen af ​​makrofager, neutrofiler og dendritiske celler, hvilket skaber et pro-inflammatorisk mikromiljø i autoinflammatoriske læsioner [25].

HIF-1 er hovedtransskriptionsfaktoren for hypoxi og glykolyse [26, 27]. Glykolyse er den foretrukne energikilde og biosyntetisk precursor tilgængelighed for stærkt prolifererende celler, herunder Th17-celler [28], psoriatiske keratinocytter [29, 30] og anagene hårfollikelceller [31-33]. Perilesionel hud af HS viser mild psoriasisform hyperplasi [34]. Overdreven proliferation af ydre rodkappe-keratinocytter er blevet observeret i HS [35, 36].

Opreguleret ekspression af HIF-1 er blevet påvist i hud og serum hos patienter med psoriasis [37, 38] og andre Th17-medierede inflammatoriske sygdomme [25]. Ved HS er fedme og rygning forværrende faktorer, der fremmer psoriasis [39, 40]. Derfor spekulerede vi på, om HIF-1 også er overudtrykt i huden og serum hos patienter med HS, og om HIF-1 kan forbinde fedme og rygning med Th17-celledrevne dysreguleringer af immunitet og infundibulær keratinocythyperproliferation.

Materialer og metoder

Patienter

Denne undersøgelse omfattede 20 patienter, der led af hidradenitis suppurativa og 20 sociodemografisk krydsmatchede raske kontroller. Alle deltagere blev rekrutteret fra dermatologisk ambulatorium på Alexandria Main University Hospital. Godkendelse fra en etisk komité samt skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle patienter og kontroller. Alle procedurer var i overensstemmelse med de etiske standarder fra den institutionelle og/eller nationale forskningskomité og Helsinki-erklæringen fra 1964 og registreret med IRB-nr.: 00012098, FWA-nr.: 00018699. Patienter med andre samtidige læsioner i det syge område, patienter, der var modtog behandling for HS i løbet af de sidste 6 måneder, og gravide og ammende kvinder blev udelukket. Patienterne blev udsat for en fuldstændig anamnese og generel medicinsk og dermatologisk undersøgelse. Sværhedsgraden af ​​HS blev klassificeret af Hurley-systemet: stadium I: ensom eller multipel, isoleret bylddannelse uden ardannelse eller sinuskanaler; stadium II: tilbagevendende bylder, enkelte eller flere vidt adskilte læsioner, med dannelse af sinuskanalen; trin III: diffus eller bred involvering, med flere indbyrdes forbundne bihulekanaler og bylder [41].

Hudbiopsi

Proceduren blev forklaret for alle patienter. En 5 mm punchbiopsi (til den immunhistokemiske undersøgelse) og to 2,5 mm punchbiopsier (til ELISA og PCR) blev taget fra patienternes læsionelle hud. Tre 5 mm punch-biopsier af normal hud blev taget fra kontrolpersoner, der var under kirurgiske indgreb i lyskeregionen rekrutteret fra plastikkirurgisk afdeling.

Histopatologi og immunhistokemi

Alle prøver blev forberedt til immunhistokemisk farvning under anvendelse af muse anti-humant monoklonalt HIF-1-antistof [42]. Den immunhistokemiske farvning blev udført ved hjælp af den mærkede streptavidin-biotin kompleks metode. Primært antistof: HIF-1 -antistof (Affinity biosciences kat # AF1009), streptavidin-HRP-konjugat (Epredia™ UltraVision Quanto Detection HRP DAB-Cat# TL-060-QHD) blev fremstillet iht. i henhold til producentens instruktioner blev DAB-arbejdsopløsning fremstillet ud fra den indsendte DAB-stamopløsning (Epredia™ UltraVision Quanto Detection HRP DAB–Cat# TL-060-QHD) i en koncentration på 1 mg/ml. HIF-1-positivitet blev overvejet, når både nuklear og cytoplasmatisk farvning blev identificeret. Beregnet billedanalyse ved hjælp af Leica Application Suite 4.12.0 (Leica Microsystems CMS, GmbH) til semi-kvantificering af antallet af positivt farvede inflammatoriske celler i hele vævsbiopsien om det samlede antal inflammatoriske celler blev beregnet og udtrykt som en procentdel.

De overordnede farvningsintensiteter med HIF{0}} monoklonale antistoffer blev bedømt ved hjælp af digital billedanalyse med et computerassisteret lysmikroskop. Billedet af hvert dias blev taget ved hjælp af en 400 × objektiv linse. Billeder blev set og optaget ved hjælp af et Olympus-mikroskop (Olympus, Center Valley, PA, USA) udstyret med et spot-digitalkamera (Spot Imaging Solutions, Sterling Heights, MI, USA) og MATLAB-software (MathWorks, Natick, MA, USA). Middelværdierne for hver reaktion var baseret på det gennemsnitlige pixelantal. Integriteten af ​​farveintensiteten var baseret på grå-niveau overgangssandsynligheder i digitaliserede billeder fra mørkt til lyst. Den samlede intensitet af farvning af objektglas farvet med HIF-1 monoklonalt antistof blev scoret i overensstemmelse med nuklear eller cytoplasmatisk ekspression til 0, hvis farvningsintensiteten var<10%,+1 if staining intensity was 10%≤30%,+2 if 31%≤50% and+3 if>50 procent farvningsintensitet [37].

Enzym-linked immunosorbent assay

Til serumfremstilling blev helblodet opsamlet og fik lov til at størkne ved at lade det stå uforstyrret ved stuetemperatur. Dette tog 10-20 min. Koaglet blev fjernet ved centrifugering ved 2000-3000 rpm i 20 min. Hudbiopsier blev bevaret ved -80 grader. Efter bestemmelse af prøvevægt og tilsætning af PBS, pH 7,4, blev prøver homogeniseret i hånden eller kværne og til sidst centrifugeret i 3 minutter ved en hastighed på 10.000 rpm for at fjerne supernatanten. ELISA-kittet (Abcam, ab171571) var til bestemmelse af HIF-1-proteinkoncentrationer i serum og væv. Antistoffer mærket med enzym blev tilsat i en inkubationstid på 60 minutter ved 37 grader. Efter vask af pladerne og tilsætning af kromogenopløsning A og B blev værdier for optisk densitet (OD) målt til beregning af HIF-1-proteinkoncentrationer i prøverne [37].

Kvantitativ revers transkription PCR i realtid

Total RNA blev ekstraheret fra 10 mg hudvæv efter lysis og homogenisering ved anvendelse af silikatgelteknikken leveret af RNeasy Mini Kit (Qiagen) [43]. Koncentrationen og renheden af ​​RNA blev målt ved 260, 280 og 230 nm ved hjælp af NanoDrop 2000c spektrofotometer (Thermo Scientific, USA). Et forhold på A260/A280=1.8–2.1 og A260/A230=1.8–2.1 indikerer meget rent RNA. Totalt RNA blev omvendt transskriberet til cDNA under anvendelse af et højkapacitets revers transkriptase-kit (Applied Biosystems™, USA, katalognr. 4368814). For at påvise HIF-1-genekspression i vævsprøver var primere blevet matchet til mRNA-sekvenserne af målgenerne (NCBI Blast-software). GADPH blev brugt som et husholdningsgen [44]. PCR-amplifikationen blev udført i et 25 µl reaktionsvolumen inklusive SYBR grøn PCR Master Mix (Applied Biosystems) under anvendelse af ABI 7900 sekvensdetektor (Applied Biosystems). Reaktionen blev udført inden for 10 minutter efter det indledende trin for at aktivere DNA-polymerasen, efterfulgt af 40 cyklusser ved 95 grader i 15 sekunder og 60 grader i 1 minut. Enkeltproduktdannelse blev bekræftet ved smeltepunktsanalyse, og den sammenlignende CT-metode blev brugt til at beregne relativ genekspression med GADPH som en endogen kontrol. Til statistisk analyse af CT-værdierne blev 2-ΔΔCT-metoden anvendt for hver specifik primer og real-time PCR [45].

Resultater

Patientdata

Gruppen af ​​HS-patienter omfattede 15 mænd og 5 kvinder. Deres gennemsnitsalder var 26,10±6,10 år, mens kontrollerne omfattede 14 mænd og 6 kvinder. Deres gennemsnitsalder var 25,65 ± 4,59 år. Der var ingen signifikant forskel med hensyn til køn og alder. Den gennemsnitlige varighed af sygdommen var 12,0±9.86 måneder. Patienterne havde signifikant højere BMI sammenlignet med kontrollerne. Den gennemsnitlige BMI i HS-gruppen var 29,49±4,56 kg/m2, mens BMI i kontrolgruppen var 26,74±3,10 kg/m2 (tabel 1). Om Hurley-stadiet var 25 procent (5 patienter) i stadium I, 45 procent (9 patienter) af stadium II og 30 procent (6 patienter) i stadium III. HS klinisk stadie viste sig at have en signifikant relation til varigheden af ​​HS og BMI hos patienterne, men ingen signifikant relation til køn, alder eller rygning (tabel 2).

Immunhistokemisk påvisning af HIF-1 i læsional HS-hud

Pletintensiteten i HS-gruppen (35 procent score plus 1, 35 procent score plus 2, 30 procent score plus 3) var signifikant højere sammenlignet med kontrolgruppen (20 procent score 0; 80 procent score plus 1) (Tabel 1). Figur 1 og tabel 2 viser den repræsentative immunhistokemiske ekspression af HIF-1 om Hurley-stadieinddeling (fig. 1a–e). En øget HIF-1-immunfarvning af det inflammatoriske infiltrat kunne observeres omkring Hurley-stadiet, mens fig. 1f repræsenterer en immunhistokemisk ekspression af HIF-1 i kontroller.

HIF-1-proteinkoncentration i læsional HS-hud

Det kutane HIF-1-protein i læsional hud hos HS-patienter (3205,4±473,2 pg/ml) var signifikant øget sammenlignet med raske kontroller (1727,3±482,4 pg/ml) (p<0.001) (Table 1). There was a statistically significant correlation between grading of the staining intensity (Table 3) and Hurley staging of HS (Table 4) and HIF-1α serum level (p<0.001) (Fig. 2c).

Serumkoncentrationer af HIF-1

De gennemsnitlige serum-HIF-1-niveauer hos HS-patienter (5149,1±587,6 pg/ml) var signifikant øget sammenlignet med kontrolgruppen (2580,4± 562,8 pg/ml) (p< 0.001) (Table 1). There was also a positive correlation between HIF-1α serum levels with Hurley staging of HS (Table 4) as well as HIF-1α protein expression (Fig. 2c) and immunohistochemical expression in skin biopsies (Table 3).

Diskussion

Vores undersøgelse er den første undersøgelse, der viser øget ekspression af HIF-1a i læsional hud hos HS-patienter. I normal menneskelig hud er HIF-1et proteinudtryk lavt og fokalt i epidermis i modsætning til hårsække, talgkirtler og svedkirtler, hvor HIF-1 er rigeligt udtrykt [37]. Opregulerede udtryk for HIF-1 er blevet påvist i psoriasis vulgaris [37, 38, 46-48] og andre autoinflammatoriske sygdomme relateret til Th17-medieret inflammation [25, 49-51]. HIF-1 spiller en central rolle i Th17-celledifferentiering [22, 23]. HS udviser hyperproliferation af ORS-keratinocytter [35, 36] og er forbundet med Th17-medieret autoimmunitet [17-19, 52, 53].

HIF-1a er nøgletransskriptionsfaktoren for glykolyse [54, 55], som er nødvendig for accelereret celleproliferation [26]. HIF-1 -induceret glykolyse er blevet forbundet med keratinocytproliferation i psoriasis vulgaris [29, 30, 47]. Navnlig er den menneskelige hårfollikel intensivt involveret i aerob glykolyse [32, 33] og udviser et højt udtryk af HIF-1a [37]. Den patogene rolle af HIF-1a i HS understøttes af vores observation af øget ekspression af HIF-1a i læsional hud af HS forbundet med en positiv korrelation med Hurley-stadieinddeling (tabel 2). I analogi med psoriasis [38] fandt vi også signifikant forhøjede serumniveauer af HIF-1a hos vores HS-patienter sammenlignet med raske kontroller. Ved psoriasis viste høje serumniveauer af HIF-1 en sammenhæng med overekspression af IL-6 [38]. IL-6 via STAT3-signalering forbedrer HIF-1et udtryk [22].

Ved psoriasis viser humane dermale mikrovaskulære endotelceller øget angiogenese og migration [56]. I dermis af læsionale HS-områder med kronisk inflammation er øget neovaskularisering også blevet observeret [57, 58]. Enhanced vascular endothelial growth factor (VEGF) ekspression er blevet rapporteret i psoriasis og HS [59]. HIF-1 er en masterregulator af angiogenese og deltager i vaskulaturdannelse ved synergistiske korrelationer med andre proangiogene faktorer, herunder VEGF [60].

Translationel evidens indikerer, at overekspression af HIF{{0}}-signalering er relateret til fedme og rygning, vigtige kliniske udløsende faktorer for HS. Øget iltforbrug af adipocytter ved fedme har vist sig at øge HIF-1-ekspression [61]. I modsætning til forhøjede HIF-1-proteinniveauer hos patienter med HS, observerede vi reducerede HIF-1-mRNA-niveauer, et uventet fund, der dog passer godt til observationer i humane endotelceller udsat for kronisk hypoxi, der gradvist reducerer HIF-1 mRNA, mens HIF-1-proteinniveauer hurtigt topper efter timer og derefter langsomt henfalder [62, 63]. Bemærkelsesværdigt er mikroRNA -21 (miR21) opreguleret i fedtvævet hos overvægtige og diabetikere [64-66]. Der er observeret betydelig overekspression af miR-21, miR-155, miR-223, miR-31, miR-125b og miR-146a i læsional HS-hud sammenlignet med raske kontroller [67]. Spændende nok målretter miR-21 og dæmper således ekspressionen af ​​VHL-mRNA [68-71]. MiR-146a er opreguleret af NFκB og målretter mod 3'UTR'er af signalproteiner af medfødte immunresponser [72] såvel som HIF-1 mRNA [73]. MiR-148a er en anden opreguleret miR relateret til fedme og diabetes [74-78]. Navnlig er HIF1AN, genet der koder for FIH-1, et direkte mål for miR-148a, miR-31 og miR-125, der alle hæmmer HIF-1 en transaktivering (TargetScanHuman, release 8.0).

Eksponering for kronisk cigaretrøg (CS) inducerer systemisk hypoxi [79] CS-ekstrakt øgede også ekspressionen af ​​miR-21 og HIF-1a i humane bronchiale epitelceller (HBE) [80]. HBE-celler frigiver miR-21-berigede exosomer efter CS-eksponering, der forstærker HIF-1-signalering via målretning pVHL [81, 82]. Yderligere beviser bekræfter, at CS aktiverer HIF-1a [83, 84]. Nikotin øgede HIF-1et udtryk i ikke-småcellede lungecancerceller [85]. Benzo(a)pyren, en komponent af CS-ekstrakt [86], øger bindingsevnen af ​​HIF-1 til HIF-1-protein [87]. CS og hypoxi øger begge oxidativt stress og producerer reaktive oxygenarter, som inducerer autoreaktive pro-inflammatoriske T-celler og reducerer Treg-celleaktivitet [88].

Interessant nok er D-vitaminmangel gentagne gange blevet bekræftet hos HS-patienter og har været relateret til sygdommens sværhedsgrad [89-93]. D-vitamin har hæmmende virkninger på mTORC1 [94, 95], som fremmer syntesen af ​​HIF-1a [14]. D-vitamintilskud nedregulerede mTORC1-aktivitet og sænkede HIF-1a-mRNA-niveauer i CD4 plus T-celle-undergrupper af fede mus med højt fedtindhold og diæt [96]. Det skal bemærkes, at vitamin D/VDR-signalering forbedrer transskriptionen af ​​VHL [97].

Pro-inflammatoriske cytokiner, såsom IL-17A, tumornekrosefaktor-a (TNF-a), og overvejende IL-1 er markant øget i HS-læsionel hud [98]. IL-1 opregulerer HIF-1a og HIF-1a-afhængig genekspression [99, 100]. Hæmning af IL-1 af anakinra viste terapeutiske virkninger ved svær HS [101]. I HepG2-celler påvirkede IL-1 ikke reportergenekspression i normoksi, hvorimod IL-1 under hypoxi forstærkede HIF-1 reportergenaktivitet med 25 procent sammenlignet med hypoxi alene [102]. HIF-1a er blevet identificeret som et målgen for NF-KB, der forbinder hypoxi, inflammation og oxidativt stress [103-106]. NF-kB opreguleret via TNFa øger direkte ekspressionen af ​​HIF-1 mRNA og protein på en evolutionært konserveret måde [107]. Det er for nylig blevet påvist i eksperimentel autoimmun encephalomyelitis (EAE), at IL-17A rekrutterer IL-1 -udskillende myeloide celler, der primer patogene δT17- og Th17-celler [108], mens mus med HIF-1 - mangelfulde T-celler er resistente over for induktion af Th17-afhængig EAE [23]. Disse data understreger intim krydstale mellem pro-inflammatoriske cytokiner og HIF-1-signalering, som også kan have en indvirkning på HS-patogenesen.

Enkeltcellet RNA-sekventering afslører cellulære og transkriptionelle ændringer forbundet med M1 makrofagpolarisering i HS relateret til øget ekspression af HIF-1a [109]. HIF-1a spiller en nøglerolle i induktionen af ​​makrofagglykolyse og aktivering af pro-inflammatorisk M1-polarisering [110]. I M1 polariserede makrofager er HIF-1a ansvarlig for den vedvarende produktion af IL-1 [111].

Nylige beviser indikerer, at glykolyse koordineres af både Notch og HIF-1a-signalering [112]. Notch intracellulært domæne (ICD) forbedrer rekrutteringen af ​​HIF-1 a til dets målpromotorer [113]. HIF-1 stabiliserer Notch-signalering [114-116]. Overudtrykt Notch/PI3K/AKT [3] og mTORC1-signalering i HS [6] kan således yderligere forbedre HIF-1--medieret genregulering i HS.

Infundibulær hyperkeratose med efterfølgende follikulær tilstopning i intertriginøse hudområder kan resultere i duktal hypoxi, en HIF-1a-induceret komedogen mekanisme, der tidligere er foreslået i acnepatogenese [117, 118]. Hyperbar oxygenbehandling (HBOT) forbedrer HS og øger effektiviteten af ​​adalimumab og ustekinumab [119-121]. I udvalgte eksperimentelle modeller reducerede HBOT ekspressionen af ​​HIF-1a [122-124].

Der er nylig interesse for det antidiabetiske lægemiddel metformin til behandling af HS [125-130]. Metformin dæmper ikke kun aktiviteten af ​​mTORC1 [131], men nedregulerer ekspressionen af ​​HIF-1a [132-137]. Hæmning af mTORC1 af rapamycin (sirolimus) forbedrede også det kliniske forløb af HS [138].

Tilsammen giver vores undersøgelse bevis for øget læsional HIF-1, et proteinekspression hos patienter med HS, som korrelerer med Hurley-stadiet (tabel 2, 4). Ved den autoimmune patogenese af psoriasis [37] observerede vi øget HIF-1-proteinekspression i HS, som begge deler forbedret HIF-1a- og IL-17-signalering (fig. 3). Der er overbevisende beviser for, at HIF-1a er en dysreguleret master transkriptionsfaktor for HS-patogenese, hvilket forklarer (1) forbedret HIF-1a-drevet glykolyse med keratinocythyperproliferation, (2) øget HIF-1 a/ROR t-medieret Th17-celledifferentiering med øget IL-17-produktion, (3) reduceret Treg-celledifferentiering ved HIF-1a-medieret nedbrydning af FoxP3, (4) HS-forværring ved fedme og rygning, nøgleudløsende faktorer for HS, der øger HIF-signalering. Læsional ubalance i HIF-1-signalering er i centrum for forstyrret infundibulær keratinocyt og Th17-celleproliferation i patogenesen af ​​HS. Farmakologisk målretning af HIF-1a kan være en lovende tilgang til at håndtere HS som allerede foreslået for psoriasis og andre autoimmune lidelser [48, 50, 139, 140].

Forfatterbidrag

BM designede undersøgelsen og behandlede forskningsspørgsmålet. BM og NA skrev manuskriptet. OS, RG, DM, SA, NE og NA bidrog ligeledes til prøvebehandling, immunfluorescensmærkning og statistisk analyse af dataene. Alle forfattere godkendte den endelige version af manuskriptet.

Finansiering

Fri adgangsfinansiering leveres af The Science, Technology & Innovation Funding Authority (STDF) i samarbejde med The Egyptian Knowledge Bank (EKB). Ingen.

Datatilgængelighed

Alle data analyseret i denne undersøgelse er inkluderet i den publicerede artikel som Datasæt S1 og Datasæt S2.

Referencer

1. Kozera EK, Frew JW (2022) Patogenesen af ​​hidradenitis suppurativa: udviklende paradigmer i kompleks sygdom. Dermatol Rev 3:39-49

2. Wolk K, Join-Lambert O, Sabat R (2020) Ætiologi og patogenese af hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol 183:999-1010

3. Hessam S, Gambichler T, Skrygan M et al (2021) Øget ekspressionsprofil af NCSTN, Notch og PI3K/AKT3 i hidradenitis suppurativa. J Eur Acad Dermatol Venereol 35:203-210

4. Vural S, Baumgartner M, Lichtner P et al (2021) Undersøgelse af gamma-sekretase genkompleksmutationer i den tyske befolkning med Hidradenitis suppurativa udpeger en kompleks polygen arv. J Eur Acad Dermatol Venereol 35(6):1386-1392

5. Garg A, Zema C, Kim K et al (2022) Udvikling og indledende validering af HS-IGA: en ny hidradenitis suppurativa-specifik efterforsker global vurdering til brug i interventionelle forsøg. Br J Dermatol. https://doi.org/10.1111/bjd.21236

6. Lembo S, Fabbrocini G (2016) Pattedyrsmål for rapamycin, insulinresistens og hidradenitis suppurativa: en mulig metabolisk løkke. J Eur Acad Dermatol Venereol 30:1631-1633

7. Balato A, Lembo S, Ayala F et al (2017) Mekanistisk mål for rapamycinkompleks 1 er involveret i psoriasis og reguleres af anti-TNF-behandling. Exp Dermatol 26:325-327

8. Buerger C (2018) Epidermal mTORC1-signalering bidrager til patogenesen af ​​psoriasis og kunne tjene som et terapeutisk mål. Front Immunol 9:2786

9. Ali M, Bukhari SA, Ali M et al (2017) Opstrømssignalering af mTORC1 og dets hyperaktivering ved type 2-diabetes (T2D). BMB Rep 50:601–609 (Erratum i: BMB Rep 51:45-53)

10. Cota D (2009) Pattedyrmål for rapamycinkompleks 1 (mTORC1) signalering i energibalance og fedme. Physiol Behav 97:520-524

11. De Vita V, Melnik BC (2018) Aktiveret mTORC1-signalering: den fælles drivkraft for type 2-diabetes og hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol 78:e121

12. De Vita V, Melnik BC (2019) mTORC1 ved krydsfeltet mellem metabolisme og immunitet i hidradenitis suppurativa. J Eur Acad Dermatol Venereol 33:e107

13. Linke M, Fritsch SD, Sukhbaatar N et al (2017) mTORC1 og mTORC2 som regulatorer af cellemetabolisme i immunitet. FEBS Lett 591:3089-3103

14. Laplante M, Sabatini DM (2013) Regulering af mTORC1 og dens indvirkning på genekspression på et øjeblik. J Cell Sci 126:1713-1719

15. Nagai S, Kurebayashi Y, Koyasu S (2013) Rolle af PI3K/Akt og mTOR komplekser i Th17 celledifferentiering. Ann NY Acad Sci 1280:30–34

16. Ren W, Yin J, Duan J, et al (2016) mTORC1-signalering og IL-17-ekspression: definering af veje og mulige terapeutiske mål. Eur J Immunol 46:291-299

17. Fletcher JM, Moran B, Petrasca A et al (2020) IL-17 i inflammatoriske hudsygdomme psoriasis og hidradenitis suppurativa. Clin Exp Immunol 201:121-134

18. Frew JW (2022) Autoantistof-medierede makrofagresponser giver den manglende forbindelse mellem medfødt og adaptiv immundysfunktion i hidradenitis suppurativa. J Invest Dermatol 142:747-749

19. Melnik BC, John SM, Chen W et al (2018) Helper 17 cell/regulatory T-cell ubalance in hidradenitis suppurativa/acne inversa: link to hair follicle dissection, fedme, rygning og autoimmune komorbiditeter. Br J Dermatol 179:260-272

20. Monfrecola G, Balato A, Caiazzo G, et al (2020) IL-17 i inflammatoriske hudsygdomme psoriasis og hidradenitis suppurativa. Clin Exp Immunol 201:121-134

21. Moran B, Sweeney CM, Hughes R et al (2017) Hidradenitis suppurativa er karakteriseret ved dysregulering af Th17: Treg-celleaksen, som korrigeres ved anti-TNF-terapi. J Invest Dermatol 137:2389-2395

22. Dang EV, Barbi J, Yang HY et al (2011) Kontrol af T(H)17/T(reg) balance ved hypoxi-inducerbar faktor 1. Cell 146:772-784

23. Shi LZ, Wang R, Huang G et al. (2011) HIF1alpha-afhængig glykolytisk pathway orkestrerer et metabolisk kontrolpunkt for differentiering af TH17- og Treg-celler. J Exp Med 208:1367-1376

24. Corcoran SE, O'Neill LA (2016) HIF1 og metabolisk omprogrammering ved inflammation. J Clin Invest 126:3699-3707

For more information:1950477648nn@gmail.com