Indvirkning af antigen evolution og oprindelig antigen synd på SARS-CoV-2 immunitet

SARS-CoV-2 immunitet og hukommelsesgenkaldelse ved eksponering for variantvirus

Fremkomsten af ​​alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) resulterede i pandemien af ​​coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) (1). Symptomerne er generelt milde og generiske for luftvejsinfektioner, herunder feber, hoste og myalgi (2). Nogle COVID-19-patienter udvikler dog mere alvorlige sygdomme, såsom akut respiratorisk distress-syndrom, der er forbundet med en høj dødelighed (3-5). I øjeblikket licenserede vacciner tilbyder kraftig beskyttelse mod alvorlig COVID-19 hos naive immunkompetente individer, der er inficeret med de originale SARS-CoV-2-stammer (6). Langt de fleste COVID-19-vacciner er baseret på at øge immuniteten mod en glykoproteinspids (S), der i høj grad ligner overfladevedhæftningsproteinet fra den originale virusstamme, der blev isoleret i Wuhan, Kina, i 2019 (1).

Fra december 2020 og fremefter blev der iværksat massevaccinationskampagner, og i øjeblikket er over 11 milliarder doser blevet administreret. Størstedelen af ​​COVID-19-vacciner inducerer adaptive immunresponser rettet mod epitoper fordelt over Wuhan-Hu-1-stammen S-protein, med moderate forskelle mellem platforme (6, 7). Nogle af de S-specifikke antistoffer kan neutralisere viruspartiklen, især dem, der retter sig mod det receptorbindende domæne (RBD) eller det N-terminale domæne (NTD) (8, 9). Disse neutraliserende antistoffer betragtes som et kendetegn for immunbeskyttelse mod SARS-CoV-2-infektion og svær COVID-19 (10). CD4 plus og CD8 plus T-celler menes også at være essentielle i forebyggelsen af ​​alvorlig sygdom (11).

Luftvejsinfektioner er sygdomme forårsaget af patogener, herunder influenza, forkølelse, lungebetændelse osv. Immunsystemet er en vigtig del af at beskytte kroppen mod infektion. Immunceller i kroppen kan genkende patogener og ødelægge dem. Derfor er immunitet afgørende for forebyggelse og behandling af luftvejsinfektioner.

Nedsat immunitet kan føre til udvikling og forværring af symptomer på luftvejsinfektioner. Når immunsystemet udsættes for et patogen, monterer det typisk en kaskade af molekylære og cellulære reaktioner for at beskytte kroppen mod infektion. Infektion kan forekomme, hvis immunsystemet ikke kan reagere effektivt på patogenet.

Derfor kan opretholdelse af gode livsstilsvaner være med til at styrke din immunitet og derved styrke dit forsvar mod luftvejsinfektioner. Dette omfatter:

1. Sund kost: Spis den rigtige mængde protein, frugt, grøntsager og fødevarer, der indeholder probiotika.

2. Moderat træning: Aerob træning kan styrke kroppens immunfunktion.

3. Reducer stress: Kronisk stress påvirker immunsystemet.

4. Rygning har en dårlig effekt på kroppen og øger risikoen for at få luftvejssygdomme.

Afslutningsvis kan opretholdelse af en sund livsstil og øge din immunitet hjælpe med at bekæmpe luftvejsinfektioner. Derfor er vi nødt til at forbedre immuniteten. Cistanche deserticola er meget effektiv til at øge immuniteten, fordi polysacchariderne i kødet kan regulere immunresponset i det menneskelige immunsystem, forbedre immuncellernes stressevne og forbedre immuncellernes bakteriedræbende virkning.

Klik cistanche tubulosa fordele

Et fodaftryk af adaptive immunresponser på patogener og vaccinationer, inklusive dem mod SARS-CoV-2 og COVID-19-vacciner, forbliver i form af hukommelses-B- og T-celler. Geneksponering for patogener eller antigener, der blev stødt på tidligere i livet, vil fremkalde hukommelsesgenkaldelse, hvor disse hukommelsesimmunceller har en tendens til at blive boostet hurtigere og i større omfang end uerfarne naive immunceller, hvilket øger chancen for beskyttelse mod infektion (12, 13) ). Ved eksponering for variationer af tidligere stødte patogener eller antigener, vil hukommelses B- og T-celle-responser, der målretter krydsreaktive eller delte epitoper til tidligere eksponeringer, blive boostet, mens en reaktion på neoepitoper initieres. En fordel ved denne tendens til krydsreaktive epitoper er den naturlige selektion af B- og T-cellekloner, der generelt tilbyder bred beskyttelse mod tidligere stødte og kommende relaterede infektioner. Men i nogle tilfælde er der en bagside ved dette fænomen, som det oprindeligt blev beskrevet for influenza A-virus i 1953 (14).

Her forstærkede eksponering for en ny influenza A-virusvariant af en tidligere stødt infektion eller vaccination krydsreaktiv hukommelse B- og T-cellekloner, der bidrog lidt til beskyttelsen, mens udviklingen af ​​immuncellekloner, der retter sig mod neoepitoper, der er specifikke for den nye variant, kun var beskeden. Thomas Francis kaldte dette fænomen original antigen synd (OAS) i 1960 (15). Den negative kliniske indvirkning af dette fænomen på influenzavirusinfektion er blevet robust vist i mennesker og forskellige eksperimentelle dyreimmuniserings- og infektionsundersøgelser (16, 17). OAS med en variabel grad af klinisk påvirkning findes for andre virusfamilier, herunder dengue-virus, HIV, CMV og respiratorisk syncytialvirus, samt for bakterielle infektioner (18-23).

Begrebet og den kliniske virkning af OAS er blevet diskuteret, og i øjeblikket eksisterer der stadig forskellige fortolkninger af begrebet OAS (23, 24). Generelt er det, der adskiller OAS fra de positive virkninger af hukommelsesgenkaldelse og krydsreaktiv immunitet - og hvad der for den sags skyld inspirerede brugen af ​​ordet "synd" - at OAS fører til en mindre potent immunreaktion sammenlignet med en homolog udfordring eller primær eksponering, og at dette resulterer i en konkurrencefordel for variantviruset

Der er andre udtryk i litteraturen til at beskrive træk ved en boostet hukommelsesrespons på en heterolog udfordring, som understreger forskellige aspekter af den underliggende mekanisme og har en mere neutral eller mere positiv konnotation end OAS (24). Mens OAS refererer til den immunologiske påvirkning af den primære eksponering (originalt antigen), refererer prægningseffekten eller "immunprægning" til det præferenceboost af krydsreaktive immunceller fra hukommelsen induceret af tidligere relaterede eksponeringer kollektivt, hvilket resulterer i en progressivt indsnævret immunrespons mod en ny stamme.

Omfanget af immunprægning varierer afhængigt af rækkefølgen og typen af ​​eksponering, dvs. vaccination eller mild eller svær infektion, og den antigene ulighed mellem de forskellige stammer (25-29). Et mere neutralt udtryk til at beskrive den forstærkede hukommelsesrespons over for stammer, der er stødt på tidligere i livet, er "antigen anciennitet" (30, 31). I modsætning til OAS og prægning refererer antigen anciennitet til både det positive (dvs. bred beskyttelse) og det negative bidrag fra tidligere eksponeringer til immunresponset mod nye eksponeringer (prægning). Et udtryk, der fokuserer på de positive egenskaber ved hukommelsesgenkaldelse og dets opretholdelse af bred immunitet mod tidligere stammer, er "back-boost", som er blevet foreslået for at give mulighed for forebyggende vacciner til kommende influenzastammer (24, 32, 33).

OAS, prægningseffekter og antigenanciennitet har vist sig at modulere beskyttelse mod influenzavirus i adskillige uafhængige humane kohorter, herunder deres indvirkning på at begrænse vaccinens effektivitet til forebyggelse af infektion (34-36). På trods af sammenhængen mellem OAS og prægningseffekter med en række virusinfektioner, har fødselskohorter og information fra udtømmende overvågningsdata om samcirkulationen af ​​forskellige stammer over tid for at bestemme prægningseffekterne af individuelle stammer sjældent været tilgængelige (34, 37) . For andre virusfamilier end influenza betegnes prægningseffekter af eksponeringer, der antages at være opstået tidligere i livet, derfor ofte som OAS. I tilfælde af SARS-CoV-2 er der dukket adskillige varianter op, som inducerer hukommelsesgenkaldelse af allerede eksisterende immunitet. I denne gennemgang fokuserer vi på de mekanismer, der fører til fremkomsten af ​​virale varianter og deres relation til OAS, de molekylære mekanismer bag OAS og relaterede immunhændelser og beviserne for OAS i sammenhæng med SARS-CoV-2 og COVID-19.

Udvikling af SARS-CoV-2 varianter

Teoretisk set kan positive og negative bivirkninger af hukommelsesopkald forekomme side om side i enhver ny variant, der opstår fra cirkulerende patogener. Ikke desto mindre er hukommelsesgenkaldelsesbivirkninger vigtige for specifikke virale patogener, hvorfra nye varianter kan dukke op og spredes globalt, hvilket fører til en stor immunpopulation. Mutationer, der giver iboende transmissionsfordele til de nye varianter, herunder mutationer, der tillader varianter at undslippe flokimmunitet ved at ændre deres antigene egenskaber, udvælges og kan tillade spredning af varianten. I denne sammenhæng er OAS for det meste blevet rapporteret for influenzavirus, som er til stede globalt og skal undslippe befolkningsimmunitet ved at mutere epitoper, der er mest sårbare over for neutraliserende antistoffer, hvilket resulterer i generering af immunudslipsvarianter (32, 38-40).

Den igangværende udvikling af SARS-CoV-2 er vist ved den betydelige sekvensvariation af virusvarianter, der cirkulerer i den menneskelige befolkning (41). Stammer, der hurtigt blev dominerende på specifikke områder og viser ændringer i klinisk præsentation, virulens og/eller overførbarhed, er udpeget som varianter af bekymring (VOC'er) af Verdenssundhedsorganisationen, da disse kan påvirke effektiviteten af ​​folkesundheds- og sociale foranstaltninger eller tilgængelige diagnostik, vacciner eller terapi. VOC'er, der dukkede op, men som i øjeblikket er næsten uddøde, omfatter Alpha (B1.1.7, først opdaget i Storbritannien), Beta (B1.351, først opdaget i Sydafrika) og Gamma-varianter (P.1, først opdaget i Brasilien) , hvoraf Alpha-varianten blev dominerende i Asien, Europa og Nordamerika i begyndelsen af ​​2021. Delta-varianten (B.1.617.2, først opdaget i Indien) dukkede op i midten af-2021 og erstattede globalt Alpha og størstedelen af ​​andre VOC'er inden udgangen af ​​2021. Ved udgangen af ​​2021 dukkede Omicron-varianterne op (BA.1, først opdaget i Botswana og Sydafrika, og BA.2, først opdaget i Sydafrika) og etablerede dominans globalt. Nye Omicron (under)slægter, som BA.4 og BA.5, er for nylig dukket op og erstatter BA.1 og BA.2.

De seneste VOC'er spredes i populationer, der i stigende grad er præimmune over for SARS-CoV-2 som følge af vaccination eller infektion med tidligere stammer. De fleste små forskelle mellem varianter har haft en begrænset indflydelse på effektiviteten af ​​den allerede eksisterende immunitet i befolkningen. Omicron-slægterne bærer imidlertid en uventet høj mutationsbelastning sammenlignet med de tidligere dominerende varianter Alpha og Delta og undslipper stort set allerede eksisterende immunitet (42, 43). Omicron-varianten kan oprindeligt have udviklet sig i populationer, der ikke var dækket af SARS-CoV-2-overvågningsprogrammer eller i vedvarende inficerede immunkompromitterede individer. I princippet kan varianter også stamme fra genintroduktion til mennesker fra en dyrevært, en rekombinationshændelse med heterologe virusstammer eller en kombination af disse faktorer, men oprindelsen af ​​cirkulerende VOC'er er ikke identificeret (44-46).

Udover mutationer, der ændrer virussens iboende karakteristika, er detaljerede indsigter i de genetiske ændringer, der resulterer i signifikant immunflugt, bydende nødvendigt for at forstå, hvilke varianter der kan blive etableret næste gang. Dette understreger behovet for kontinuerlig overvågning af SARS-CoV-2 antigenudvikling og test af vaccineeffektivitet for SARS-CoV-2 (41, 45).

Molekylære determinanter for coronavirus antigen evolution

Immune escape-mutationer er dem, der fører til modifikationer i de antigene egenskaber af patogener for at undgå allerede eksisterende immunitet. Den kontinuerlige tilpasning af vira i deres antigene egenskaber er kendt som antigen evolution. Til dato er den antigene udvikling af SARS-CoV-2 primært beskrevet for S, da dette er hovedmålet for COVID-19-vacciner og et immundominant mål under SARS-CoV-2-infektion.

Selvom de er antigenisk adskilte, er der slående paralleller mellem den antigene udvikling af S af humane coronavirus (HCoV'er) og hæmagglutinin (HA) af influenzavirus. Både S og HA er nødvendige for binding og fusion med målcellen og er dominerende mål for neutraliserende antistoffer (47-50). S rager ud fra den virale membran i trimer form og består af det membran-proksimale domæne S2, der indeholder fusionsapparatet, og det ydre domæne S1, der indeholder RBD. Homologi mellem S af SARS-CoV-2-varianter er højere i S2 sammenlignet med S1, som er den mest variable i RBD og NTD (40). Influenza HA er også et trimert overfladeglycoprotein og har et stilkdomæne, der er meget konserveret sammenlignet med det mere variable hoveddomæne, der indeholder receptorbindingsstedet (HA-RBS) (figur 1A). Både S og HA er stærkt immunogene, og antistofepitoper er defineret, der dækker hele deres struktur. Et mindretal af antistoffer binder S-RBD eller HA-RBS, som indeholder målene for de mest potente neutraliserende antistoffer. Nogle neutraliserende antistoffer er dog også blevet beskrevet rettet mod den konserverede S2- eller HA-stilk (51-53) (figur 1B). Lighederne i antigen evolution mellem influenzavirus HA og coronavirus S tyder på, at for begge virusfamilier, i modsætning til geninfektion med den samme stamme, kan en infektion med en heterolog stamme eller antigen driftvariant fortrinsvis booste ikke-neutraliserende antistofkloner, hvilket gør inficerede individers immunsystem med risiko for OAS (figur 1, C og D).

Mens betydningen af ​​individuelle SARS-CoV-2 VOC-mutationer i den antigene udvikling af S stort set stadig mangler at blive bestemt (40), er nøgleaminosyresubstitutioner, der driver immunflugt, blevet identificeret for en relateret virus, alphacoronavirus HCoV{{ 3}} E og influenzavirus. Signaturmutationer defineret for driftvarianter af disse vira er generelt placeret i eller nær henholdsvis S-RBD og HA-RBS (39, 54, 55). Neutraliserende antistoffer mod disse steder er mest effektiv ved direkte at blokere kritiske receptorinteraktioner. Der kan dog forekomme specifikke mutationer omkring disse steder uden skadelige virkninger på virusfitness (39, 54, 56). Den tydelige akkumulering af mutationer i RBD og NTD i VOC'er tyder på, at for SARS-CoV -2 kan antigen udvikling af S på samme måde være drevet af undslippe fra antistofneutralisering (40, 54). Yderligere VOC-signaturmutationer er imidlertid lokaliseret andre steder i S i det virale genom og kan afspejle tilpasninger ud over immunescape, såsom forbedret viral fitness eller ændret affinitet for ACE2-receptoren (57). Nogle kan afspejle kompenserende mutationer, der er indirekte forbundet med immunescape (40). Yderligere mutationer på steder målrettet af antistoffer med Fc-medierede funktioner, såsom komplementafhængig cytotoksicitet, er også blevet karakteriseret. Disse mutationer selekteres dog generelt ikke på populationsniveau og anses derfor for at være mindre indflydelsesrige på antigenudvikling (58, 59). En brøkdel af Wuhan-Hu-1-specifikke T-celler har reduceret reaktivitet mod Omicron på grund af muterede epitoper i S1 (60). Disse forskelle observeres dog ikke, når T-cellereaktivitet rettet mod hele S analyseres (61-63).

Tilsammen understøtter disse beviser, at den antigene udvikling af SARS-CoV-2 S er stærkt drevet af antistofneutralisering og ligner udviklingen af ​​HCoV-229ES og influenza HA. En vigtig forskel er imidlertid, at SARS-CoV-2 og HCoV-229E binder henholdsvis proteinreceptorerne ACE2 og human aminopeptidase N, mens influenzavirus binder glycanreceptorer (64, 65). Dette kan forskelligt påvirke den evolutionære frihed og hastighed for begge virusfamilier (54, 66, 67). De typer ændringer, der kan være inkorporeret i SARS-CoV-2-varianter nær RBD og NTD, er blevet undersøgt, men den hastighed, hvormed de kan forekomme og være i stand til at sprede sig i den menneskelige befolkning, er stadig ukendt (66).

Antigen kartografi for at visualisere viral antigen udvikling af SARS-CoV-2

På grund af den dominerende effekt af neutraliserende antistoffer på den antigene udvikling af coronavirus og influenzavirus, er niveauet af serumantistof krydsneutralisering blevet brugt til at definere antigene driftvarianter (68-70). Sådanne krydsneutraliseringstitre kan bruges til at beregne den "antigeniske afstand" mellem forskellige virusvarianter og antisera rejst mod dem, som er visualiseret i "antigeniske kort" (70) (figur 2A). Når de understøttes med virale genomsekvensdata, har antigene kort givet vigtig ny indsigt i de molekylære determinanter for antigenændring. Selvom antigene data fortrinsvis genereres med humane sera, har brugen af ​​sera fra kontrollerede dyreinfektioner tilbudt et kraftfuldt værktøj til at overvåge de evolutionære ændringer af adskillige vira i antigene kort. Desuden kan forskellige antistofassays anvendes til denne kartografi.

For forskellige influenzavira blev detaljerede og robuste antigene kort genereret under anvendelse af serumhæmagglutinin-hæmning (HI) titere som et surrogat for virusneutraliseringsassays (70). For coronavirus er plakreduktionsneutraliseringstest blevet brugt til at bestemme den antigene slægtskab af forskellige varianter (68, 69).\

Influenza A/H3N2 og HCoV-229E viste sig at udvikle sig langs stier, hvor nye varianter gentagne gange erstattede forgængerne (54, 70). Influenza B-virusslægten har delt sig i to forskellige evolutionære grene, der oprindeligt var baseret på B/Victoria-lignende og B/Yamagata-lignende stammer (71). For influenzavirus dukker nye varianter op cirka hvert 3. til 5. år (38, 70).

I øjeblikket cirkulerer flere SARS-CoV-2 varianter sammen, og det er uklart, hvilke der vil uddø, fortsætte med at eksistere side om side eller udvikle sig til nye varianter. Antigene kort over SARSCoV-2 VOC'er viste, at der er en betydelig antigenafstand mellem VOC'er (68, 69, 72). Varianter, der gik forud for de nuværende VOC'er (Delta, Omicron BA.1 og BA.2) ligner antigent mere den originale Wuhan-Hu-1-stamme, undtagen Zeta-varianten (69). Omicron-varianter er i øjeblikket den fjerneste afstamning fra Wuhan-Hu-1 (55, 69). Påfaldende nok er Delta-varianterne antigenisk placeret modsat Omicron-varianterne fra den oprindelige stamme, hvilket kan komplicere udvikling af vaccine. For influenzavirus-antigenkort er specifikke fald i HI-titre på antistoflandskabet korreleret med vaccinesvigt eller ineffektivitet (73). At finde en sådan sammenhæng for SARS-CoV-2 VOC'er ville være vigtig i udviklingen af ​​andengenerations SARS-CoV-2-vacciner. Navnlig da vi ikke har en fuld forståelse af, hvad der giver immunbeskyttelse, og hvad der er de evolutionære begrænsninger af S, kan der være sårbare antigene steder, som kan målrettes af universelle vacciner (74, 75).

Krydsneutraliseringspotentiale - som kan udledes af antigen kartografi - har en stærk indvirkning på et individs niveau af immunbeskyttelse og udvikling af et immunrespons ved successive infektioner og vaccinationer med antigen-relaterede virusstammer. Signaturantistofrepertoiret induceret af et individs infektions- og vaccinationshistorie er blevet betegnet som antistoflandskabet (32) (figur 2B). Antistoflandskaber er påvirket af rækkefølgen og typen af ​​eksponeringer, f.eks. vaccination eller infektion og sygdommens sværhedsgrad, og kan ændres ved vaccination eller infektion med en ny antigenisk beslægtet stamme (32, 76). Derved har et individs antistoflandskab på eksponeringstidspunktet en dybtgående indflydelse på niveauet af immunbeskyttelse og typen af ​​immunrespons fremkaldt ved infektion med en ny variant af virus. Dette inkluderer potentielle effekter på OAS, prægning, antigen anciennitet og back-boost (figur 2B).

Immunologiske mekanismer for oprindelig antigen synd

Ved sekundær infektion med en heterolog stamme definerer niveauet af antigen slægtskab i aminosyresekvensen, antigenbekræftelsen og glycansammensætningen størrelsen, funktionaliteten og bredden af ​​det genkaldte hukommelsesrespons og potentielt OAS. For både T-celler og B-celler påvirkes OAS af (a) kinetikken, dvs. hastigheden og størrelsen af ​​hukommelsen versus naive B- og T-celleresponser; (b) affiniteten og funktionaliteten af ​​immunresponset; og (c) den immunologiske bredde af responset på eksponeringstidspunktet.

For CD8 plus T-celler kan hukommelsesopkald og en forsinket de novo-respons forekomme, fordi human hukommelse CD8 plus T-celler har højere immunologisk synapsetilbøjelighed end naive CD8 plus-populationer (13). Dette giver hukommelse CD8 plus T-celler en konkurrencefordel i forhold til naive CD8 plus T-celler. Især observeres denne forskel mellem hukommelse og naive fænotyper hverken i humane CD4 plus T-celler eller i murine T-celler. I eksperimentelle HIV- og CMV-immuniserings- og infektionsundersøgelser i mus forringer aktivering af CD8 plus T-celler med en variantepitop imidlertid deres funktion, hvilket resulterer i reduceret aktivering, proliferation og cytokinproduktion og forsinket viral clearance (19, 77). Hos mennesker kan gentagne dengue-virusinfektioner med en heterolog stamme føre til aktivering af CD8 plus T-celler med lavere affinitet for de nuværende versus tidligere inficerende stammer og til et klonalt mindre forskelligartet respons (78, 79). Denne effekt er korreleret med specifikke HLA klasse I alleler, hvilket til dels kan forklare en genetisk disposition for svær dengue sygdom og OAS (79).

I tilfælde af CD4 plus T-celler understøtter ingen beviser de direkte funktionelle implikationer af prægning. Ikke desto mindre falder størrelsen af ​​nyligt inducerede CD4 plus T-celleresponser efter gentagen heterolog udfordring (80-82). Dette kan forklares ved selektiv rekruttering af hukommelses-CD4 plus T-celler, hvilket resulterer i reduceret immunologisk CD4 plus T-cellebredde (81, 82). Dette reducerede CD4 plus T-celle repertoire kan efterfølgende give næring til omfanget af antistofprægning ved at begrænse T-hjælperfunktioner til B-celler i germinale centre (GC'er). I øjeblikket er der begrænset evidens for CD4 plus eller CD8 plus T-celleepitopescape for SARS-CoV-2 varianter (61-63). Det mangler dog at blive fastslået, om CD4 plus og CD8 plus T-celleimmunitet, der er specifik for HCoV'er og højpatogene CoV'er, såsom betacoronavirusserne SARS-CoV og Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV), inducerer prægningseffekter på SARS-CoV -2 immunitet eller omvendt.

Hukommelse B-celler har også en iboende proliferativ fordel i forhold til deres naive B-celle-modstykker (12). Som et resultat er prolifererende plasmablaster genereret efter en heterolog flavivirus-immunisering fortrinsvis rettet mod forudgående flavivirusinfektioner i dyremodeller og naturlige flavivirusinfektioner hos mennesker (83-85). Heterosubtypiske infektioner kan også booste antistoffer, der ineffektivt binder det boostende antigen gennem multiple lavaffinitetsinteraktioner med overflade B-cellereceptoren, der udtrykkes ved høj densitet på hukommelses B-celler. Følgelig kan det opløselige antistof, der produceres, muligvis ikke binde målantigenet signifikant (86, 87). Alternativt maskerer allerede eksisterende antistoffer, der binder konserverede epitoper, neoepitoper og forhindrer derved dannelsen af ​​et de novo B-cellerespons (88, 89).

I modsætning til T-celler kan hukommelses-B-celler forme deres specificitet ved sekundære GC-reaktioner til yderligere affinitetsmodning ved hjælp af follikulære hjælper-T-celler (Tfh-celler). Når den antigene afstand mellem priming- og boost-varianten er begrænset, kan hukommelses-B-celler affinitetstrenes til også at målrette mod den nye stamme (29, 90). Imidlertid er antallet af Tfh-celler markant faldet hos alvorlige COVID-19-patienter (91). Følgelig er GC-reaktionen svækket, hvilket forhindrer affinitetsmodning af både eksisterende og nye B-cellekloner mod SARS-CoV-2. I stedet får alvorlige COVID-19-patienter en forhøjet hukommelses-B-celle-respons og stærk ekstrafollikulær B-celle-respons, der består af kloner med tæt på kimlinje-B-cellereceptorer, hvilket indikerer ringe affinitetsmodning (92).

Oprindelig antigen synd i SARS-CoV-2-immunitet og COVID-19-vaccination

Effekten af ​​original SARS-CoV-2-stammeimmunitet induceret af vaccination eller infektion på beskyttelsen mod nye VOC'er er under debat. Selvom de tidligere VOC'er (Beta, Gamma og Delta) bar signaturmutationer forbundet med immunflugt fra neutraliserende antistoffer, neutraliserede rekonvalescerende og post-vaccinationssera med høje titre stadig varianterne (68, 93). Men selvom mange vacciner tilbyder et bredere S-specifikt respons mod varianter end infektion med original SARS-CoV-2, inducerer disse vacciner begrænset krydsneutralisering mod de mest antigenisk fjerne VOC'er, såsom Omicron-varianterne (55, 62) ). Personer, der modtog tre vaccinedoser, har 10- til 20-fold højere neutraliserende titre mod fjerne Omicron-varianter end personer, der modtog to doser (55, 94). Desuden inducerede en tredje mRNA-vaccine-boost større bredde og neutraliseringsstyrke af B-cellehukommelsesresponset, med et øget antal kloner rettet mod højt konserverede epitoper af RBD sammenlignet med to-dosis-recipienter (95). Ikke desto mindre er mange vaccinerede individer stadig modtagelige for infektion og for at udvikle COVID-19 efter Omicron-infektion (96) (figur 3A).

Varigheden af ​​beskyttelse mod VOC'er ved udelukkende homolog boostning kan være begrænset på grund af den potentielt kontinuerlige antigene udvikling af SARS-CoV-2 og aftagende immunitet. Som følge heraf kan antistoftitre, der er tilstrækkelige til at krydsneutralisere fremtidige VOC'er, kun nås i en kort periode efter vaccination eller boost med originale S-antigener. En anden bekymring er, at homolog boostning af originale S-specifikke responser ved gentagen vaccination eller Wuhan-Hu-1-infektion kan inducere prægning af den oprindelige stamme og derfor resultere i en OAS-type respons, når de udsættes for VOC'er (Figur 3, B) og C). Faktisk har vaccinerede individer inficeret med Alpha- eller Delta-varianten et relativt reduceret respons på variantspecifikke epitoper sammenlignet med uvaccinerede individer, hvilket er tegn på OAS (97). Hybridimmunitet induceret af en kombination af vaccination og infektion øger imidlertid de overordnede titere med kapaciteten til at binde til og neutralisere VOC'er, inklusive Omicron, sammenlignet med to-dosis- og tre-dosis immuniseringer (98-103). Således kan gennembrudsinfektioner, som generelt er milde, give tilstrækkelig beskyttelse mod nuværende og kommende varianter (102-104). Men at stole på denne beskyttelse vil medføre risiko for langvarige COVID-19-symptomer og vil udgøre en risiko for sårbare grupper som ældre eller immunsvækkede mennesker og mennesker med underliggende sygdomme. Derudover er der for nylig blevet identificeret flere træk af immunprægning hos hybrid-immune individer, som var inficeret med Wuhan-1-stammen før vaccination, hvor forøgelse af VOC krydsreaktive antistoftitre og T-celler ved Omicron-infektion blev annulleret , et fænomen kaldet hybrid immundæmpning (60). Disse undersøgelser bekræfter, at kombinationer af eksponeringer for VOC ikke altid resulterer i det samme antistoflandskab og beskyttelsespotentiale.

Heterologe vaccinationsstrategier ved hjælp af VOC-specifikke vacciner testes i små kohorteundersøgelser og dyremodeller for deres effektivitet og sikkerhed. Personer, der blev vaccineret to gange med mRNA-1273 (original S), blev boostet med homologe vacciner eller beta-varianten mRNA-vaccine-mRNA-1273.351 eller en blanding deraf. Selvom foreløbige resultater tyder på, at vaccinerne var sikre, og de overordnede neutraliserende titere var øget for alle undersøgelsesdeltagere, var neutraliseringen af ​​Beta-varianten ikke signifikant bedre efter administration af variant-boosten (105). I en makakmodel resulterede vaccination med Ad26.COV2.S (original S) efterfulgt af et heterologt boost med Ad26.COV2.S.351 (Beta-variant) heller ikke i signifikant forhøjede neutraliseringstitere for Beta- og Omicron-varianter sammenlignet med med et homologt boost. Desuden blev ikke-neutraliserende S-bindingstitere fortrinsvis boostet frem for neutraliserende og RBD-bindende antistoftitre (106). Potentielt ville et andet heterologt boost forbedre titerne mod varianterne, da titerne efter primær vaccination generelt er beskedne. Ikke desto mindre understøtter disse observationer kraftigt prægningen af ​​ikke-neutraliserende antistoffer induceret af den originale vaccine og indikerer OAS.

Selvom homologe og heterologe boosts med SARSCoV-2 spikevaccine og hybridimmunitet resulterede i øgede neutraliseringstitre mod VOC'er, er det vigtigt at overvåge, hvor godt immuniteten kan formes til at målrette neoepitoper i VOC'er. På grund af omfattende GC-reaktioner, der inducerer somatisk hypermutation og hukommelse B-celleomsætning, udvælges og opretholdes bredt reaktive neutraliserende antistoffer i repertoiret, der potentielt beskytter mod VOC'er (75). Det er bemærkelsesværdigt, at det allerede er blevet rapporteret, at pre-boost-serum-antistoftitre mod original S omvendt korrelerer med post-boost VOC-antistofreaktivitet (107). Dette indikerer, at høje antistoftitre mod den oprindelige stamme resulterer i reduceret immunogenicitet af variantproteinet, potentielt ved epitopmaskering eller antigenindfangning (32, 108). Dette vil øge prægningseffekterne på grund af et reduceret immunrespons mod nye VOC'er. Derfor kan den effektive generering af robuste VOC-neutraliserende antistoffer med de heterologe vacciner kun opnås, når eksisterende originale S-specifikke serumantistoftitere aftager. Det meste af forskningen, der vurderer VOC-neutraliseringspotentialet hos individer med hybridimmunitet, såsom dem, der er inficeret med Omicron-varianten efter vaccination, udføres tidligt efter infektion, når GC-reaktioner, klonal udvidelse af plasmablaster og antistofmodning stadig er i gang. Disse resultater vil usandsynligt afspejle serum- eller hukommelses-B-celleresponset ved immunrekonvalescens, hvilket viste sig at tage op til mindst 6 måneder og potentielt endnu længere (74, 75, 109). På trods af observationer af, at homologe eller heterologe COVID-19-vaccine-prime-boost-regimer generelt inducerer forlængede GC-reaktioner og højere størrelse af neutraliserende titere mod de samme eller heterologe stammer, er bredden af ​​antistofresponset begrænset sammenlignet med naturlig infektion , hvilket også vil påvirke prægningseffekter og fremtidige muligheder for nye vacciner (110). Undersøgelser med længere opfølgninger er nødvendige for at bestemme de langsigtede virkninger af hybrid immunitet på beskyttelse mod VOC'er.

Oprindelig antigen synd i immunitet mod andre menneskelige coronavirus

Eksisterende serumantistoffer og B- og T-celler, der kan genkende SARS-CoV-2, er blevet påvist hos naive, uvaccinerede individer. Disse reaktioner er højst sandsynligt formet af tidligere infektioner med de udbredte sæsonbestemte humane coronavirusser (HCoV'er), der forårsager almindelige forkølelsessymptomer, herunder alfa-coronavirus HCoV229E og HCoV-NL63, og betacoronavirus HCoV-OC43 og HCoV-HKU1 (111, 112). En meget lille procentdel af den SARS-CoV-2-naive befolkning er præimmun over for de højpatogene betacoronavirus (hpCoVs) SARS-CoV, som forårsagede et udbrud omkring 2003, og MERS-CoV, som blev opdaget i 2012 og stadigvæk forårsager zoonotiske infektioner i Mellemøsten og Nordafrika (113, 114). Disse HCoV'er og hpCoV'er deler forskellige grader af sekvens og strukturel homologi med SARS-CoV-2 (115), der stort set korrelerer med niveauet af krydsreaktivitet i B- og T-celleimmunitet.

På trods af den høje seroprevalens af sæsonbestemt HCoV er der høj modtagelighed for SARS-CoV-2-infektion hos uvaccinerede individer, hvilket indikerer, at sæsonbestemt HCoV-immunitet tilbyder begrænset krydsbeskyttelse (116). Ikke desto mindre er udviklingen af ​​et immunrespons mod SARS-CoV-2 påvirket af allerede eksisterende HCoV-immunitet og, i en meget lille procentdel af befolkningen, hpCoV-immunitet. Udover udviklingen af ​​et nyt typespecifikt respons efter SARS-CoV-2-infektion, forstærkes allerede eksisterende HCoV-antistoffer (87, 93, 117, 118). Især HCoV-OC43 S2-specifikke IgG-titere boostes i serum, men disse antistoffer er hverken forbundet med beskyttelse mod SARS-CoV-2 eller neutralisering eller med HCoV-OC43-neutralisering (87, 93, 117). Aktivering og proliferation af allerede eksisterende HCoV-OC43 S2-specifikke B-celler resulterer i produktion af antistoffer med begrænset påviselig krydsreaktivitet til SARS-CoV-2 S-trimer (87). Denne HCoV-specifikke boost-effekt ses også ved administration af COVID-19 mRNA-vacciner, dog ikke så fremtrædende som ved naturlig infektion (119). Dette boost er mest fremtrædende hos patienter med svær COVID-19 (87, 93, 117, 118). Desuden viste undersøgelser af alvorlige og dødelige COVID-19-tilfælde indikationer på immunprægning og svækkelse af det de novo SARS-CoV-2-typespecifikke respons (93, 117). Disse negative associationer af sæsonbestemt HCoV-specifik immunitet med COVID-19-alvorligheden viser træk ved OAS.

Derfor er størrelsen og bredden af ​​SARS-CoV-2-specifikke immunresponser efter primær infektion stærkt påvirket af de tidligere HCoV- og hpCoV-infektioner – hvis forløb og omfang varierer fra person til person – og COVID-19 vaccinationsstatus, som er relativt homogen, da nuværende coronavirus-vacciner er baseret på samme S. Hvordan den antigene afstand mellem HCoV'er og hpCoV'er relaterer sig til SARS-CoV-2 VOC'er er i øjeblikket ukendt, da antigene kort over disse vira ikke er blevet genereret. Opfølgende undersøgelser af potentielle prægningseffekter og den kliniske effekt af SARS-CoV-2-vaccination på HCoV-immunitet hos børn kan være af interesse.

Afsluttende bemærkninger og fremtidige retningslinjer for SARS-CoV-2-vaccination

Nuværende vacciner er mindre potente over for nyligt cirkulerende SARSCoV-2-varianter, der dukkede op i delvist immune populationer, og som adskiller sig antigen fra den oprindelige SARS-CoV-2 WuhanHu-1-stamme (61, 120). Hvis vaccinestyrken forværres, kan der opstå behov for alternative vaccinationsstrategier, såsom periodiske vaccineopdateringer, svarende til strategien med vaccineopdateringer for influenza, eller udvikling af mere bredt effektive andengenerationsvacciner. Med den potentielle kontinuerlige fremkomst af antigene driftvarianter af SARS-CoV-2, der undslipper immunitet fremkaldt af vaccination og infektion, bør metoder til at overvinde eller begrænse de potentielt negative virkninger af OAS overvejes i nye vaccinationsstrategier.

Forskning i, hvordan man overvinder OAS, er blevet udført i forbindelse med influenza. For det første viste den kombinerede administration af opdateret heterolog vaccination med særlige dendritiske celleaktiverende adjuvanser, såsom Bordetella pertussis-toksin eller squalen-baseret olie-i-vand nanoemulsion, at bryde OAS-effekter i dyremodeller (121). Nuværende mRNA- og virusvektor COVID-19-vaccineplatforme skal stadig sammenlignes med hensyn til deres potentiale til at aktivere dendritiske celler og deres effekt på individer med præget immunitet.

For det andet øgede langinterval prime-boost-regimer med 6 til 12 måneder mellem immuniseringer vaccineeffektiviteten i vaccineundersøgelser for H5-influenzastammer og kan mindske virkningen af ​​OAS (90, 108). Antigenindfangning og restriktioner i GC-kapacitet i tidlig boost-immunisering kan hæmme antistofreaktionen på nye antigener (122). Fremtidige kohorteundersøgelser for COVID-19-vacciner bør evaluere forskellene mellem tidsforskelle administrationer af homologe eller heterologe COVID{10}}-vacciner for at forbedre størrelsen, bredden og funktionaliteten af ​​det adaptive immunrespons (97).

For det tredje kan samtidig immunisering med multiple variantantigener forhindre OAS-effekter i T-celler og B-celler og undgå negativ interferens mellem antigener (77). Dette understøtter vigtigheden af ​​fortsat sporing af SARS-CoV-2-evolutionsmønstre, f.eks. ved brug af antigen kartografi, for at designe vacciner, der inkluderer alle cirkulerende varianter som immunogener med adjuvanser (121). Samtidig immunisering af cirkulerende stammer er blevet foreslået som en løsning til universel beskyttelse mod influenzavirus, når det anvendes i barndommen (123). SARS-CoV-2-naive populationer eller individer med stærkt aftaget immunitet kan også drage fordel af samtidig immunisering med antigener af SARS-CoV-2 cirkulerende VOC'er. Indledende undersøgelser af bivalente COVID-19 mRNA-vacciner (kombinationer af Wuhan-1 og Omicron BA.1/BA.4/BA.5 S) har indsamlet lovende data såsom den øgede bredde af neutraliserende antistoffer og reduceret lungebetændelse ved udfordring sammenlignet med administration af homologe mRNA-1273 boostere (124).

For det fjerde kan fjernelsen af ​​konserverede domæner fra et immunogen hjælpe med at overvinde OAS hos prægede individer. I en original fuldlængde S præimmun makakmodel blev dyr immuniseret med en adjuveret Beta-variant RBD eller original RBD. Her, i fravær af S1 eller S2, blev den Beta-neutraliserende respons effektivt boostet ved hjælp af Beta-RBD. Efter adoptiv overførsel i mus gav Beta-RBD-boostede immunsera bredere beskyttelse mod alvorlig sygdom ved vildtype- eller Beta-variant-udfordringsinfektion (125).

For det femte, i modsætning til en variant-målrettet tilgang, bliver bredt reaktive eller endda universelle vacciner også undersøgt. Bredt krydsbeskyttende antistoffer og B-cellereceptorer, der er specifikke for HA-hoveddomænet og HA-stilken, er blevet identificeret hos mennesker og betragtes som mål for universelle influenzavirusvacciner (126, 127). Sammenlignelige mål for bredt reaktive SARS-CoV-2-neutraliserende antistoffer inden for RBD, NTD og S2 er blevet identificeret (74, 75). Potentielt kan fremtidens COVID-19-vaccinedesign være baseret på maskering eller fjernelse af variable SARS-CoV-2 S1-domæner og stole på disse mere bevarede websteder, hvilket tilbyder de potentielle positive effekter af back-boost. Alternativt kan vacciner, der inducerer bred T-celleimmunitet med tilføjelse af peptider, der repræsenterer konserverede CD4 plus og CD8 plus T-celleepitoper fra S2 og andre virale proteiner, tilbyde bred beskyttelse mod SARS-CoV-2 VOC'er (128) . Imidlertid skal den potentielle interferens af SARS-CoV-2-vacciner med HCoV-immunitet undersøges omhyggeligt, før de administreres. På samme måde bør de potentielle virkninger af SARS-CoV-2-immunitet på cirkulationen og udviklingen af ​​andre HCoV'er overvåges. Undersøgelser for at belyse, hvilken af ​​de tidligere strategier, der er den mest effektive i forbindelse med SARS-CoV-2-immunitet, mangler at blive udført.

Tilgængeligheden af ​​omfattende biobanker og SARS-CoV-2-overvågningsdata kan give os mulighed for at karakterisere og potentielt forudsige balancen mellem krydsbeskyttende og OAS-lignende responser på befolkningsniveau. Nemt tilpasningsdygtige vaccineplatforme, som nuværende mRNA-vacciner, tilbyder en unik mulighed for at undersøge (efterfølgende) kombinationer af immuniseringer for at optimere minimale prægningseffekter og maksimal effektivitet mod SARS-CoV-2-varianter og andre virusfamilier med komplekse antigene egenskaber. Undersøgelse af heterolog priming og boosting eksponeringer med den nuværende viden om COVID-19-vaccination kan gøre OAS til positive back-boost-effekter.

Anerkendelser

Forfatterne anerkender økonomisk støtte fra Den Europæiske Unions Horizon 2020 forsknings- og innovationsprogram under tilskudsaftale nr. 874735 (VEO) og nr. 101003589 (RECOVER).

Henvisning

1. Zhu N, et al. En ny coronavirus fra patienter med lungebetændelse i Kina, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727-733.

2. Huang C, et al. Kliniske træk hos patienter inficeret med 2019 ny coronavirus i Wuhan, Kina. Lancet. 2020;395(10223):497-506.

3. Wang D, et al. Kliniske karakteristika for 138 indlagte patienter med 2019 ny Coronavirus-inficeret lungebetændelse i Wuhan, Kina. JAMA. 2020;323(11):1061-1069.

4. Chen N, et al. Epidemiologiske og kliniske karakteristika af 99 tilfælde af 2019 ny coronavirus-lungebetændelse i Wuhan, Kina: en beskrivende undersøgelse. Lancet. 2020;395(10223):507-513.

5. Wu C, et al. Risikofaktorer forbundet med akut respiratorisk distress syndrom og død hos patienter med coronavirus sygdom 2019 lungebetændelse i Wuhan, Kina. JAMA Praktikant Med. 2020;180(7):934-943.

6. Feikin DR, et al. Varighed af vacciners effektivitet mod SARS-CoV-2-infektion og COVID-19-sygdom: resultater af en systematisk gennemgang og meta-regression. Lancet. 2022;399(10328):924-944.

7. Heinz FX, Stiasny K. Kendetegn ved nuværende COVID-19-vacciner: kendte og ukendte for antigenpræsentation og virkningsmåder. NPJ-vacciner. 2021;6(1):104.

8. Cerutti YG. Potente SARS-CoV-2-neutraliserende antistoffer rettet mod spike N-terminalt domæne målretter mod et enkelt supersite. Celleværtsmikrobe. 2021;29:829-883.

9. Piccoli L, et al. Kortlægning af neutraliserende og immundominante steder på SARS-CoV-2 Spike-receptorbindende domæne ved strukturstyret højopløsningsserologi. Celle. 2020;183(4):1024-1042.

10. Khoury DS, et al. Neutraliserende antistofniveauer er meget prædiktive for immunbeskyttelse mod symptomatisk SARS-CoV-2-infektion. Nat Med.

11. Moss P. T-cellens immunrespons mod SARS-CoV-2. Nat Immunol. 2022;23(2):186-193.

12. Tangye SG, et al. Iboende forskelle i spredningen af ​​naive og hukommelses-humane B-celler som en mekanisme for forbedrede sekundære immunresponser. J Immunol. 2003;170(2):686-694.

13. Mayya V, et al. Forkant: synapsetilbøjelighed af human hukommelse CD8 T-celler giver en konkurrencefordel i forhold til naive modparter. J Immunol. 2019;203(3):601-606.

14. Davenport FM, et al. Epidemiologisk og immunologisk betydning af aldersfordeling af antistof mod antigene varianter af influenzavirus. J Exp Med. 1953;98(6):641-656. 15. Francis T. Om læren om den oprindelige antigene synd. Proc Am Philos Soc. 1960;104(6):572-578.

16. Fazekas de St Groth, Webster RG. Disquisitions af original antigen synd. I. Beviser i mennesket. J Exp Med. 1966;124(3):331-345.

17. Fazekas de St Groth, Webster RG. Disquisitions om oprindelig antigen synd. II. Bevis hos lavere skabninger. J Exp Med. 1966;124(3):347-361.

18. Midgley CM, et al. En dybdegående analyse af oprindelige antigene synd i dengue-virusinfektion. J Virol. 2011;85(1):410–421.

19. Klenerman P, Zinkernagel RM. Original antigen synd svækker cytotoksiske T-lymfocytresponser på vira, der bærer variantepitoper. Natur. 1998;394(6692):482-485. 20. Tripp RA, Power UF. Originale antigene synd og respiratoriske syncytial virusvacciner. Vacciner (Basel). 2019;7(3):107.

For more information:1950477648nn@gmail.com