Peritoneale makrofager i musevæv i homøostase, reparation, infektion og tumormetastase del 1

1. Introduktion

Peritonealhulen, såvel som pleura- og perikardiehulerne, dannes fra det embryonale coelom, et hulrum, der er et resultat af dannelsen af ​​den embryonale kropsvæg, omfattende parietalpladens mesoderm og ectoderm, og tarmvæggen, der omfatter den viscerale plade mesoderm og endoderm.

Embryo coelom er en vigtig struktur i processen med embryodannelse, og dens udseende markerer embryonal udvikling til blastocyststadiet. Under blastocyststadiet udvikler embryonet en væskefyldt sæk kaldet coelom.

Den embryonale coelom spiller en meget vigtig rolle i embryonal udvikling. Det giver miljøet for embryoet at nære og ånde, og det kan uddrive affaldsstoffer. Derudover kan embryocoelom også give en vis beskyttelse til embryonet. Man kan sige, at uden embryonets kropshulrum kan fosteret ikke udvikle sig normalt.

På den anden side er immunitet også en af ​​de væsentlige faktorer i menneskelig udvikling. Immunitet kan beskytte kroppen mod ydre bakterier og vira, og det kan også hjælpe os med at bekæmpe forskellige sygdomme. For embryoner, da immunsystemet endnu ikke er fuldt udviklet, er embryoet afhængigt af moderens immunsystem for beskyttelse.

Selvom det embryonale kropshulrum og immunitet kan virke uafhængigt, er der faktisk en vis sammenhæng mellem dem. Adskillige undersøgelser har vist, at miljøet i den embryonale coelom spiller en rolle i udviklingen af ​​immunitet. For eksempel er der nogle vækstfaktorer i fosterets kropshule, som kan fremme udviklingen af ​​immunsystemet. Derudover giver væsken i embryonets kropshulrum også næring og beskyttelse til immunceller.

Som konklusion er forholdet mellem embryocoelom og immunitet meget tæt. Fosterets coelom giver et godt miljø for udviklingen af ​​fosteret, og det giver også gunstige betingelser for udviklingen af ​​immunsystemet. Derfor bør vi værne om vigtigheden af ​​embryonets coelom og fokusere på at beskytte og fremme vores immunitet. Fra dette synspunkt er vi nødt til at forbedre vores immunitet. Cistanche kan forbedre immuniteten markant, fordi kødaske indeholder en række biologisk aktive komponenter, såsom polysaccharider, to svampe, Huang Li osv. Disse komponenter kan stimulere immunsystemet Forskellige typer celler i systemet, øger deres immunaktivitet.

Klik på sundhedsmæssige fordele ved cistanche

Processen, hvorved det embryonale coelom dannes, er blevet konserveret fra de primitive superphyla Protostomia og Deuterostomia, således at hvirvelløse dyr af phyla Annelida, Mollusca, Echinodermata og Tunicata har et coelomisk hulrum anatomisk og udviklingsmæssigt svarende til det embryonale coelom,[2] der genererer de peritoneale, pleurale og perikardiehuler under pattedyrs embryonale udvikling.

Peritonealhulen er dækket af bughinden, kroppens største serøse membran, med et overfladeareal, der kan sammenlignes med hudens, bestående af mesothelium, et epitel af mesodermal oprindelse, en basalmembran og et submesothelialt bindevæv.[ 3]

Den parietale peritoneum beklæder den indre overflade af bugvæggen, mens den viscerale peritoneum integreres med de serosale lag af intra-abdominale organer.

En dobbelt fold af bughinden danner mesenteriet, som forbinder abdominale fordøjelsesorganer til bugvæggen og fungerer som en kanal for kar, nerver og lymfekredsløb. En lille mængde peritonealvæske, der udskilles af mesothelceller, tjener som smøremiddel i bughulen og forhindrer mekanisk friktion mellem abdominale organer. Hos mus blev det totale peritoneale væskevolumen i to nylige rapporter estimeret til at være omkring 50-100 μL i steady state [4,5] og blev hævdet at variere mellem hanner og hunner (≈20 μL vs. ≈100 μL) og, i sidstnævnte ændres i løbet af brunstcyklussen.[6] Dræning af peritonealvæsken ind i lymfesystemet muliggør recirkulation af peritonealvæske[7] og opnås gennem åbninger i mesothelium, kaldet stomata, der hovedsageligt er placeret i mellemgulvet og omentum.[3]

Omentum er et visceralt fedtvæv, der udvikles ved overvækst af mesenteriet og rummer et specialiseret vaskulært system og et organiseret lymfoidt væv, som hævdes at spille en vigtig rolle i forsvaret mod peritoneal infektion.[8] Peritonealvæske, der dræner gennem mellemgulvet, samler sig ind i de subperitoneale lymfehuller for at nå diafragma-opsamlende lymfatiske organer, som dræner ind i de mediastinale lymfeknuder, hvorimod peritonealvæske, der dræner gennem omentum, samler sig i de omentale lymfatiske organer, som igen samler sig i de trunkale lymfeknuder. forbinder til thoraxkanalen gennem cisterna chyli.[3] Dræning af peritonealhulen tillader kontrol af peritoneal homeostase og leukocytrecirkulation, men øger risikoen for patogen og metastatisk tumorcellespredning.

Peritonealhulen er udsat for to store patologier, infektion og tumormetastaser, generelt forbundet med høj dødelighed, på grund af den lette spredning af patogener eller tumorceller gennem intraabdominale organer og for de anatomiske træk ved bughulen, der i høj grad hindrer udvikling af effektive behandlinger mod disse sygdomme. Selvom bughulen er et begrænset rum, der ikke let udsættes for indtrængende patogener, såsom dem, der trænger ind i huden, lungerne eller tarmen, kan der opstå peritoneale infektioner på grund af tab af tarmvæggens integritet (forårsaget af sår, kvælning af brok) , blindtarmsbetændelse eller tumorvækst), levercirrhose, utilsigtede abdominale skader, abdominal kirurgi eller peritonealdialyse.

Peritonealhulen er også udsat for skader i parietal eller visceral peritoneum forårsaget af traumer, infektion eller abdominal kirurgi, som kan føre til peritoneale adhæsioner. Yderligere patologier i peritonealhulen omfatter - peritoneal endometriose, der involverer dannelsen af ​​ektopisk vaskulariseret endometrievæv i peritoneum forbundet med kronisk inflammation - peritoneal autoimmun serositis, kronisk betændelse i bughinden forårsaget af autoimmune sygdomme, såsom Croposthns sygdom og - peritoneale adhæsioner.[3,9,10]

Immunforsvar mod peritoneal infektion og tumormetastaser er afhængig af en første linje af lokalt forsvar understøttet af residente peritoneale immunceller, til stede i peritonealhulen i steady state, med medfødte immunitetsfølende og reagerende egenskaber. Den anden linje af immunforsvar i bughulen er tilvejebragt af funktionelle enheder af lymfoidt væv, forbundet med fedtvæv placeret i omentum, mesenterium eller gonadalfedt, kaldet fedtassocierede lymfoide klynger (FALC'er), eller mælkeagtige pletter for omentale FALC'er .[8] FALC'er rummer en strukturel organisation, der ligner den, der findes i sekundære lymfoide organer, herunder et retikulært cellebaseret stroma, B- og T-celle-rum og specialiserede blod- og lymfekar, hvilket muliggør migration af leukocytter til og fra peritonealhulen.[8]

Residente peritoneale immunceller omfatter vævsresidente peritoneale makrofager, generelt benævnt store peritoneale makrofager (LPM'er) og B1-celler. Nylige eksperimentelle beviser har afsløret, at ud over deres primære fagocytiske funktion opfylder LPM'er forskellige homeostatiske, reparations- og immunologiske forsvarsfunktioner, som afspejler en tidligere uventet funktionel plasticitet.[11] Peritoneale B1-celler betragtes som medfødte B-celler, der konstitutivt producerer naturligt IgM, der giver lokal immunbeskyttelse mod en lang række patogener.

Derudover producerer B1-celler aktivt IgM som reaktion på vira, bakterier, svampe og parasitter.[12] Den første linje af immunitet i bughulen hos pattedyr, der er afhængig af fagocytiske og antistof-medierede forsvarsmekanismer understøttet af LPM'er og B1-celler, minder om de primitive forsvarsmekanismer, der opretholdes af forskellige populationer af coelomocytter, der er til stede i det coelomiske hulrum hos hvirvelløse dyr.[ 13-15] Immunforsvarsstrategier i coelomiske hulrum er derfor blevet stærkt bevaret gennem hele evolutionen fra hvirvelløse dyr til højere hvirveldyr.

I denne gennemgang diskuterer vi nyere beviser, der har udvidet vores viden om biologien af ​​LPM'er ved at beskrive mekanismerne for resident embryonal LPM-erstatning med residente knoglemarvsmonocyt-afledte LPM'er (moLPM'er), som resulterer i fænotypisk og funktionel LPM seksuel dimorfi, og afsløre, hvordan LPM'er, frie i et flydende miljø i steady state, udfører reparations- og immunforsvarsfunktioner ved at danne trombelignende strukturer som reaktion på peritoneal skade, og mesotheliumbundne dynamiske LPM-aggregater efter bakteriel infektion.

Desuden understøtter nyere eksperimentelle beviser, at peritoneale tumorer kan undergrave LPM-metabolisme, hvilket fører til erhvervelse af tumorfremmende funktioner, som ikke desto mindre kan vendes tilbage af eksperimentelle strategier, der blokerer tumor-induceret subversion af LPM-funktion, hvilket kunne være grundlaget for udviklingen af nye immunterapeutiske tilgange mod peritoneal tumormetastaser baseret på makrofagomprogrammering.

2. Stor peritoneal makrofagidentitet

LPM'er er langlivede, vævsresidente makrofager dannet under fosterlivet, udviklingsmæssigt og funktionelt begrænset til peritonealhulen, i modsætning til andre peritoneale immuncellepopulationer, der rekrutteres til peritonealhulen og recirkulerer til andre steder i steady state, og under patologiske forhold. Disse omfatter, i steady state, B1-celler, der sammen med LPM'er udgør det store flertal af celler høstet ved peritoneal lavage, og en lav procentdel af monocyt-afledte SPM'er (for små peritoneale makrofager), B2-celler, T-celler, NK-celler , medfødte lymfoide celler og mastceller.[11]

Som diskuteret i dybden i denne gennemgang, har forskning udført i de sidste år fastslået, at LPM'er ikke kun opfylder peritoneale homøostatiske funktioner, men også er involveret i reparation af vævsskader forårsaget af inflammation og infektion, og forsvar mod mikrobiel infektion. Desuden bidrager LPM'er til de fleste peritoneale patologier, især til peritoneal tumormetastaser, men også til peritoneal endometriose, autoimmun serositis og postoperative adhæsioner.

Resident embryonale LPM'er er CD11b plus F4/80hi MHC-II− celler, der udtrykker en række markører, der karakteriserer vævsresidente makrofager, såsom CD14, CD64 og MerTK.[16,17]

Desuden ser det ud til, at vævsresidente makrofager placeret i kroppens serøse hulrum, som omfatter LPM'er og vævsresidente makrofager til stede i pleura- og perikardiehulerne, deler ekspressionen af ​​transkriptionsfaktoren GATA6, scavenger-receptoren Tim4 og M. -CSF-receptor CFSR1.[11,18] Derudover er residente embryonale LPM'er karakteriseret ved ekspressionen af ​​adskillige celleoverfladereceptorer, der afspejler LPM-homeostatiske, reparations-, regulatoriske og forsvarsfunktioner, herunder molekyler involveret i LPM-adhæsion og lokalisering, såsom ICAM -2 (CD102), CD11b, CD49f, CD73 og CD62P,[19] genkendelse og fjernelse af døde celler, såsom CD36, CD93, CD163, Tim4, MerTK, MARCO og MSR1,[4,16,20 –22] den negative regulering af makrofagaktivering, der sikrer ikke-inflammatorisk clearance af apoptotiske celler, såsom V-set immunoglobulindomæne indeholdende 4 (VSIG4),[23] patogenbinding, såsom CD14, CD36 og SIGN-R1 (CD209b) )[11,24] og respons på patogener, såsom TLR4 og TLR7.[25,26] De mest repræsentative celleoverflademolekyler udtrykt af embryonale LPM'er er opsummeret i figur 1.

LPM'er tilhører familien af ​​vævsresidente makrofager, der deler ekspressionen af ​​kerneafstamningsrelaterede gener bestemt under embryonal liv, men erhverver vævsspecifikke transkriptionelle og funktionelle træk etableret ved eksponering for vævsspecifikke mikromiljøsignaler gennem ekspression af væv -specifikke transkriptionsfaktorer.[16,27] I denne henseende er transkriptionsfaktoren GATA6 essentiel for LPM-specifik genekspression, proliferation og overlevelse af LPM'er.[19,28,29] Følgelig homøostatisk, reparations- og forsvars-LPM. funktioner blev kompromitteret hos mus med mangel på GATA6 i myeloide celler.[5,19,30] GATA6-ekspression opretholdes på en ikke-celleautonom måde[27,31] og blev, baseret på in vitro-eksperimenter, foreslået aktiveret af vitamin A metabolit retinsyre, gennem retinsyre nukleare receptorer.[19]

GATA6-ekspression vil således blive moduleret af den lokale tilgængelighed af retinsyre, hvilket understøtter konceptet om, at det GATA6--inducerede transkriptionelle program af LPM'er er reversibelt,[17], hvilket ville være grundlaget for den funktionelle plasticitet af LPM'er, hvilket muliggør LPM'er til at skifte fra homeostatiske til reparations- eller immunforsvarsfunktioner, når det er nødvendigt.

I denne henseende nedregulerede LPM'er overført til det alveolære rum GATA6 og erhvervede en alveolær makrofag transkriptionel profil.[27] Retinsyreaktiverende GATA6 i LPM'er blev hævdet at være produceret af omentale og peritoneale stromale celler.[19] I overensstemmelse med disse observationer blev det hævdet, at ekspression af mesotheliale og fibroblastiske stromaceller af Wilms' tumor 1 (WT1) transkriptionsfaktor, der driver ekspressionen af ​​to hastighedsbegrænsende enzymer, der kontrollerer retinolmetabolismen, RALDH1 og RALDH2,[32] kontrol af GATA6-ekspression i LPM'er og i GATA6 plus residente makrofager placeret i pleura- og perikardiehulerne, da udtømning af WT1 plus-celler resulterede i en dybtgående reduktion i disse makrofagundergrupper, parallelt med en samtidig formindskelse af Raldh1- og Raldh2-transkripter, [18] yderligere understøtter retinsyrens rolle i opretholdelse af GATA6-ekspression, som ikke desto mindre mangler at blive formelt demonstreret.

Det faktum, at CD11b plus makrofager i GATA6-deficiente mus akkumulerede i omentale mælkeagtige pletter, mens LPM'er blev reduceret i bughulen,[19] understøtter hypotesen om, at retinoidsyre udskilt af stromaceller i omentum opretholder GATA{ {3}}drevet transkriptionelt program i LPM'er, og ville betyde, at LPM'er kontinuerligt recirkulerer gennem omentumet, men dette mangler at blive påvist formelt.

Retinoinsyre er en ligand af retinoid X-receptorer (RXR'er), som er medlemmer af den nukleare receptor-superfamilie af ligandafhængige transkriptionsfaktorer, som kontrollerer lipid- og glukosemetabolismen og spiller nøgleroller i inflammatoriske og autoimmune lidelser.[33] Interessant nok udviste mus med mangel på RXR'er 𝛼 og 𝛽 en dybtgående defekt i neonatal LPM-ekspansion og reduceret overlevelse af voksne LPM'er på grund af lipidakkumulering resulterende i apoptose, hvilket afslører, at RXR'er bidrager til udvidelsen og vedligeholdelsen af ​​LPM.[34] ATAC-seq-analyser afslørede, at Gata6-locuset udviste reduceret kromatintilgængelighed i RXR-deficiente LPM'er, hvilket korrelerede med en lavere Gata6-genekspression, hvilket understøtter, at RXR'er regulerer det GATA6-afhængige LPM-transkriptionsprogram.

Makrofagkolonistimulerende faktor (M-CSF eller CFS1) kontrollerer engagementet i makrofaglinjen, og derfor er LPM-differentiering afhængig af CFS1, som vist i osteopetrose (Csf1 op/op) mus, der har en mutation i Cfs1-genet, hvilket fører til en defekt LPM-udvikling.[35] Baseret på in vitro-assays blev mesothelceller desuden rapporteret at udskille CSF1, der opretholder LPM-proliferation i mesothelcelle-LPM co-kulturer; transwell-assays afslørede, at LPM-proliferation blev signifikant reduceret, når mesothelial-LPM-interaktioner blev forhindret, hvilket tyder på, at celle-til-celle-kontakt bidrog til LPM-proliferation.[36] Konceptet om, at mesothelial-afledt CSF1 er påkrævet til LPM-vedligeholdelse, understøttes yderligere af en nylig rapport, der viser, at LPM'er var stærkt reduceret hos mus, hvor WT1 plus-celler var mangelfulde i CFS1.[37] Hvorvidt mesothelcelle-afledt CSF1 bidrager til steady-state LPM-selvfornyelse og/eller til LPM-proliferation under inflammation, skal stadig undersøges.

3. Stor peritoneal makrofag oprindelse og erstatning i homeostase

LPM'er differentierer sig under fosterlivet og vedligeholder sig selv ved in situ selvfornyelse i voksenlivet. I steady state erstattes embryonale LPM'er gradvist, men delvist, fra de sene stadier af embryonal udvikling af residente knoglemarvsmoLPM'er, der erhverver en resident embryonal LPM-identitet, men beholdt nogle transkriptionelle og funktionelle karakteristika relateret til deres oprindelse.[38,39] Oprindelsen af ​​embryonale LPM'er forbliver kontroversiel, da de blev rapporteret at stamme enten fra et dobbelt bidrag fra blommesækmakrofager og føtale levermonocytter[40] eller udelukkende fra føtale levermonocytter.[41] En integreret model af oprindelsen og udskiftningen af ​​LPM'er er vist i figur 2.

Udskiftningen af ​​embryonale for knoglemarvsmonocyt-afledte vævsresidente makrofager, i steady state, er blevet beskrevet for alle vævsresidente makrofagpopulationer, undtagen mikroglia-, Langerhans-celler og Kupffer-celler, som rapporteret af Dr. F. Ginhoux's laboratorium , ved hjælp af skæbnekortlægningsmodeller baseret på ekspressionen af ​​Ms4a3-genet, specifikt udtrykt af granulocyt-monocyt-progenitorer.[42] Graden af ​​udskiftning af knoglemarvsmonocyt-afledte makrofager ser ud til i det væsentlige at være dikteret af nicheadgang og tilgængelighed.[43] Ingen af ​​de vævsresidente makrofagpopulationer udviser en total erstatning af knoglemarvsmonocyt-afledte makrofager, hvilket tyder på, at der opnås en ligevægt i hvert organ mellem knoglemarvsmonocytrekruttering og proliferation og overlevelse af embryonale og knoglemarvsmonocyt-afledte makrofager. [42]

Derfor, i løbet af voksenlivet, opretholdes den residente LPM-pulje i en stabil tilstand ved en kombination af selvfornyelse af residente embryonale LPM'er og differentiering og selvfornyelse af residente moLPM'er. I dette manuskript henviser udtrykket LPM'er i dette manuskript til den voksne LPM-population, som i steady state omfatter residente embryonale LPM'er og residente moLPM'er. Det er interessant, at efter seksuel modenhed er frekvensen af ​​embryonal LPM-erstatning højere hos mænd, hvis LPM'er udviser en højere proliferativ aktivitet, som vist ved genetiske skæbnekortlægningsanalyser fra Dr. F. Ginhoux' og Dr. S. Jenkins' laboratorier, der ikke desto mindre rapporterede forskelle i udskiftningsraterne.[39,42] Ginhoux og kolleger[42] fandt en højere andel af fastboende moLPM'er hos mænd ved 8 ugers og 20 ugers alderen (≈25 procent mod 10 procent og ≈50 procent mod 25 procent , henholdsvis).

I modsætning hertil rapporterede Jenkins og kolleger[39], at ≈30 procent af hjemmehørende moLPM'er blev påvist både hos mænd og kvinder efter 4 uger, hvorimod mænd efter 16 uger husede en højere andel af residente moLPM'er (≈60 procent mod 30 procent). Seksuelt dimorf udskiftning af residente moLPM'er blev foreslået at blive kontrolleret af ændringer i det peritoneale mikromiljø, der opstår ved seksuel modning, uafhængigt af østrogenniveauer og peritoneal adipositivitet, [39], hvilket fører til divergens i heterogeniteten af ​​LPM-populationen. Kønsassocieret divergens i heterogeniteten inden for LPM-populationen såvel som kønsforskelle i det peritoneale mikromiljø bestemmer signifikante transkriptionelle og funktionelle forskelle mellem LPM-populationen i han- og hunmus, selvom RNA-seq-analyser på enkeltcelleniveau afslørede ækvivalente klyngeidentiteter i mandlige og kvindelige LPM'er.

RNA-seq analyses, at the population level, of 10- to 12-week-old male and female mice LPMs indicated that 486 mRNA transcripts were differentially expressed (>1.5-fold) mellem kvindelige og mandlige LPM'er. De 148 mRNA-transkripter, der var mere udtrykt i kvindelige LPM'er på populationsniveau, omfattede gener forbundet med lipidoptagelse og transport, såsom Apoe, Apoc1, Saa2 og Saa3, såvel som gener forbundet med immunforsvar. Sidstnævnte inkluderede Timd4, Cxcl13, Tgfb2, komplementkomponent-generne C1qa, C3 og C4b og C-type lectinreceptorgenerne Cd209a, Cd209b og Clec4g. [39] I modsætning hertil, hos mænd, var generne, der var mere udtrykt af LPM'er, forbundet med proliferation og cellecyklus-relaterede processer, såsom Cdk1, E2f2 og Mki67.

Interessant nok var hunmus mere modstandsdygtige over for akut peritonitis induceret af gruppe B streptokokker[44] eller af Streptococcus pneumoniae-infektion.[39] Da CD209 (SIGN-R1) er kritisk for overlevelse efter infektion med S. pneumoniae-infektion ved at fremme effektiv bakteriel fagocytose og clearance,[24] er den kønsafhængige resistens over for bakteriel peritonitis blevet hævdet at skyldes den højere ekspression af kvindelige LPM'er af CD209 og desuden af ​​komplementkomponenter og B1-cellens rekruttering af kemokin CXCL13.[39] I denne henseende hævdes det, at kvinders og spædbørns højere modstand mod blodbårne infektioner korrelerer med en øget CXCL13-afhængig produktion af B1-celler af naturlige antistoffer.

4. Stor peritoneal makrofagerstatning induceret af inflammation

Inflammatoriske reaktioner i bughulen induceret af sterile inflammatoriske stimuli,[5,39,42,45,46] abdominal kirurgi[39] eller bakteriel infektion[47] blev rapporteret at forårsage LPM-celledød, hvilket førte til en reduktion i antallet af residente LPM'er (herunder residente embryonale LPM'er og residente moLPM'er), hvis udstrækning korrelerer med sværhedsgraden af ​​inflammation.[42,46] Genopretning af den oprindelige LPM-pulje sker ved spredning af de resterende residente LPM'er[45] og erstatning med LPM'er afledt af inflammatorisk monocytter (herefter ii-moLPM'er til inflammationsinducerede moLPM'er) som vist ved hjælp af forskellige eksperimentelle strategier, baseret på skæbnekortlægningsmodeller,[42] vævsbeskyttede knoglemarvskimæriske mus og adoptivoverførselsforsøg.[39,46]

Brug af en eksperimentel model baseret på induktion af mild inflammation forårsaget af lavdosis zymosan (10 ug pr. mus) eller alvorlig inflammation forårsaget af højdosis zymosan (1000 ug pr. mus) og adoptive overførselseksperimenter til sporing af ii-moLPM'er og vurdere, hvordan det inflammatoriske miljø styrer deres differentiering, foreslog Jenkins og kolleger, at graden af ​​udskiftning af residente LPM'er med ii-moLPM'er, og i hvilket omfang de senere erhverver identiteten og funktionen af ​​residente LPM'er bestemmes af sværhedsgraden af ​​den inflammatoriske proces og størrelsen af ​​LPM død[46] (figur 2).

ii-moLPM'er dannet efter mild inflammation eksisterede langsigtet sideløbende med resterende residente LPM'er, men konkurrence med residente LPM'er og ændringer i det peritoneale miljø fastholdt dem i en afvigende aktiveringstilstand og blokerede erhvervelsen af ​​en resident LPM-fænotype. I modsætning hertil kan alvorlig inflammation føre til total ablation af residente LPM'er, som i sidste ende erstattes af ii-moLPM'er, der erhvervede en resident LPM-identitet, men bibeholdt transkriptionelt og funktionelt divergerende træk, bestemt af deres oprindelse, peritoneale inflammation og tidspunktet for -ophold.[46] Fænotypen af ​​ii-moLPM'er blev foreslået at omfatte iboende markører bestemt af deres oprindelse, såsom CD62L og Semaphorin 4a, markører, hvis ekspression styres af konkurrence med residente LPM'er, men er omprogrammeret med tiden, såsom GATA6, MHCII og CCR5, og markører relateret til opholdstid, uafhængig af konkurrence med hjemmehørende LPM'er, såsom Tim4, CD209b og VSIG4. En betydelig andel af gener, der udtrykkes differentielt af residente LPM'er og ii-moLPM'er, ser ud til at være styret af forskelle i retinsyresignalering, enten direkte eller på en GATA6-afhængig måde.[46]

ii-moLPM'er udviser højere proliferativ aktivitet end residente LPM'er,[38,46], hvilket blev foreslået at korrelere med forskelle i førstnævntes forbedrede evne til at formere sig som reaktion på CSF1 produceret af mesothelceller.[36] Derudover udviste ii-moLPM'er en lavere evne til at fagocytere bakterier og optage døende celler og undlod at producere CXCL13.[46] Mens antallet af peritoneale B1-celler stiger med alderen i homeostase, førte peritoneal inflammation til en defekt akkumulering af B1-celler[46], eftersom CXCL13-produktionen af ​​LPM'er, som påpeget ovenfor, kontrollerer B1-celle-hosing til peritonealhulen.[48] Derfor har det faktum, at udviklingsmæssig og funktionel heterogenitet af LPM-populationen afhænger af køn og alder, vigtige implikationer, når man adresserer LPM'ers rolle i reparation, forsvar og implikation i peritoneal tumormetastase, som skal tages i betragtning i fremtidige undersøgelser.

Det er vigtigt at bemærke, at monocytter rekrutteret til bughulen under inflammatoriske reaktioner, relateret til ikke-infektiøs peritoneal skade, infektion eller metastatisk tumorvækst, potentielt kan differentiere til monocyt-afledte celler, der opfylder specifikke reparations-, forsvars- eller tumorfremmende funktioner. men får muligvis ikke fænotypiske eller funktionelle LPM-karakteristika og bør derfor ikke betragtes som ii-moLPM'er. Det kan imidlertid være kontroversielt at definere identiteten af ​​celler, der er differentieret fra monocytter rekrutteret til det betændte peritoneum, da der i de fleste rapporter fokuseres på den funktionelle relevans af peritoneale monocyt-afledte celler, tidspunktet for persistens og/eller erhvervelsen af ​​LPM-egenskaber af disse. monocyt-afledte celler blev ikke behandlet, og omvendt blev funktionen af ​​ii-moLPM'er ikke undersøgt i dybden i rapporter om resident LPM-erstatning under inflammation.

I overensstemmelse med hypotesen om, at konkurrence om en bestemt fysisk niche, defineret af cellulære og molekylære mikromiljøfaktorer, bestemmer bidraget fra monocytter til vævsresidente makrofager,[43] blev eksistensen af ​​en biokemisk niche for peritoneale residente makrofager foreslået.[46 ] Følgelig vil konkurrence om signaler og celle-til-celle-interaktioner, der kontrollerer overlevelse, proliferation og funktion af LPM'er, kontrollere balancen mellem residente LPM'er og ii-moLPM'er, såvel som erhvervelsen af ​​moden resident LPM-identitet af iimoLPM'er.

5. Rolle af store peritoneale makrofager i peritoneal homeostase

LPM'er udfylder en væsentlig rolle i clearance af apoptotiske celler ved steady state, et kendetegn for vævsresidente makrofager, der er afgørende for opretholdelsen af ​​selvtolerance,[49] gennem ekspressionen af ​​specifikke scavenger-receptorer, herunder CD36, CD93, CD163 Tim4 , og MerTK.[16,20-22] Interessant nok blev effektiv internalisering af apoptotiske celler af LPM'er foreslået at stole på initial binding til Tim4 af phosphatidylserin eksponeret af apoptotiske celler, efterfulgt af MerTK-medieret opslugning.[20] LPM'er er programmeret af det peritoneale mikromiljø til effektivt at opfange apoptotiske celler og undgå inflammation drevet af TLR-medieret af selvafledt nukleinsyregenkendelse, samtidig med at evnen til at reagere på infektion bevares.[25]

Transkriptionsfaktorerne Kruppel-lignende faktorer 2 og 4 blev hævdet at drive LPM-programmering til immunologisk tavs clearance af apoptotiske celler ved at kontrollere ekspressionen af ​​apoptotiske cellegenkendelsesreceptorgener, såsom Timd4, Marco og Olr1, og gener, der fungerer som negative regulatorer af TLR-signalering, såsom Hes1, Socs3, Pdlim2, Ptpn6 og Tnfaip3, hvilket resulterer i en øget tærskel for aktivering.[25] I overensstemmelse med disse observationer udtrykker LPM'er VSIG4, en B7-familierelateret receptor, rapporteret at nedregulere makrofagaktivering gennem PDK2-medieret omprogrammering af mitokondriel pyruvatoxidation og ROS-produktion.[23]

LPM'er spiller en central rolle i at opretholde peritoneal B1-celle-homeostase. Faktisk er peritoneale B1-celler, der konstitutivt producerer naturligt IgM, som giver en lokal første forsvarslinje mod en lang række patogener, [12] afhængige af kemokinet CXCL13, produceret af LPM'er og stromaceller, til deres rekruttering fra cirkulationen og målsøgning til peritonealhulen; CXCL13 er også påkrævet for B1-celle homing til omentum.[48] Derudover udskiller peritoneale B1-celler efter steady-state migration til intestinal lamina propria IgA naturlige antistoffer for at sørge for immunkontrol af tarmmikrobiotaen.[12] Interessant nok styres IgA-klasseskift i peritoneale B1-celler og følgelig B1-celle-medieret intestinal IgA-sekretion af retinsyre/GATA6-afhængig TGF-𝛽-produktion af LPM'er.[19] I tråd med denne observation giver retinsyre og TGF-𝛽 en synergistisk effekt på IgA-klasseskift i peritoneale B1-celler in vitro.[50]

En yderligere funktion af LPM'er forbundet med peritoneal homeostase er overvågning til påvisning af steril peritoneal skade, der, medmindre den hurtigt repareres, kan føre til dannelsen af ​​peritoneale adhæsioner, som kan blive til alvorlig peritoneal sygdom, herunder intestinal okklusion og infertilitet hos kvinder.[ 10] Overvågning for påvisning af peritoneal skade eller infektion udføres i det væsentlige af LPM'er og kræver aktiv patruljering af den peritoneale overflade. I denne henseende, i en nylig rapport, hvor billeddannelse af bughulen gennem den intakte bugvæg blev udført ved intravital mikroskopi, blev LPM'er vist at bevæge sig passivt på en respirationsafhængig og tilfældig måde i steady state med hastigheder på op til 800 μm s−1. [4] Rollen af ​​LPM'er i peritoneal vævsreparation og adhæsionsdannelse diskuteres i næste afsnit.

6. Store peritoneale makrofagers rolle i reparation af peritoneal skade

Beskadigelse af den abdominale eller viscerale peritoneum kan være forårsaget af steril skade som følge af utilsigtet traume eller abdominal kirurgi eller kan skyldes peritoneale patologier, såsom infektion, lever- eller tarmsygdomme eller metastatisk tumorvækst. Nylige undersøgelser, diskuteret nedenfor, har kastet lys over de mekanismer, der er involveret i reparationen af ​​peritoneal steril skade, og på LPM'ernes rolle i denne proces.[10] I modsætning hertil er det stadig tilbage at undersøge i dybden, hvordan bughinden beskadiget af peritoneal infektion eller tumormetastase efterfølgende genoprettes.

Fornemmelse af beskadigelse i den peritoneale slimhinde opnås gennem genkendelse af fareassocierede molekylære mønstre (DAMP'er), frigivet af beskadigede celler, herunder mesothelceller, celler placeret i det submesotheliale bindevæv og potentielt dem, der danner det underliggende væv. DAMP'er inkluderer konstitutivt udtrykte DAMP'er, såsom nukleært og mitokondrielt DNA, nukleare og mitokondrielle proteiner (HMGB1, histoner, cytochrom c), ATP, K plus ioner eller S100 calciumbindende proteiner, inducerbare DAMP'er, såsom varmechokproteiner, defensiner , galectiner og IL-1𝛼 og ekstracellulære DAMP'er, såsom hyaluronan eller heparansulfat.[51] DAMP-aktiverede mesothelceller udløser peritoneal inflammation gennem frigivelse af proinflammatoriske cytokiner og kemokiner, der fremmer leukocytrekruttering til de beskadigede områder og komplementaktivering, hvilket resulterer i yderligere inflammation. Denne inflammatoriske reaktion udløser vævsfaktorafhængig fibrinpolymerisation som et resultat af en ubalance mellem fibrinogenese og fibrinolyse, hvilket fører til dannelsen af ​​en fibrinmatrix, der tjener som stillads for sårreparation.

Sidstnævnte involverer rekruttering til det submesotheliale kompartment af leukocytter, der opfylder en reparationsfunktion, herunder LPM'er, neutrofiler, monocytter og monocyt-afledte makrofager, rekruttering af mesenkymale prækursorer, aflejring af ekstracellulær matrix, indvækst af nerver og blodkar og re-epitelialisering af den beskadigede peritoneum.[10] Vedvarende peritoneal inflammation kan føre til overdreven fibrinaflejring og i sidste ende til dannelsen af ​​fibrøse broer mellem modstående peritoneale overflader, der indeholder nerver og blodkar, kaldet abdominale adhæsioner.[52] Adhæsioner skyldes overvejende abdominal kirurgi, men kan også være forårsaget af infektion, endometriose, strålebehandling eller peritonealdialyse og er forbundet med betydelig sygelighed, der kan involvere livstruende komplikationer.[52]

Elektronmikroskopianalysen af ​​peritoneal heling efter eksperimentel kirurgisk skade, der afslørede, at makrofager klæbte til det beskadigede væv 24 timer efter, at skaden var forårsaget, og efterfølgende migrerede ind i såret,[53] gav det første bevis på makrofagernes mulige rolle i peritoneal. reparation af skader. Denne hypotese blev yderligere understøttet af intravitale mikroskopiundersøgelser fra Dr. P. Kubes' laboratorium, der viser, at efter laserinduceret skade på leverkapslen, blev F4/80high GATA6 plus LPM'er rekrutteret til de beskadigede områder og migreret hen over mesothelium ind i leverskader, inden for 1 time efter laser-induceret skade.[30]

LPM'er registrerede beskadiget væv gennem genkendelsen af ​​ATP frigivet af levernekrotiske celler gennem DAMP-receptoren PX27 og infiltrerede leverparenkymet gennem CD44-, der medierede binding til hyaluronan i de beskadigede områder. Interessant nok udløste rekruttering til det skadede væv LPM-proliferation og opregulering af molekyler forbundet med en alternativ aktiveret/reparationsfænotype, såsom CD206, CD273 og arginase 1. Følgelig bidrog rekrutterede LPM'er aktivt til fjernelse af nekrotisk celle, hvilket blev hævdet at være kritisk. til revaskularisering og vævsreparation, som understøttet af eksperimenter, der viser, at heling af skadede områder blev forsinket i clodronatladede liposommedierede LPM-depleterede eller GATA6-deficiente mus.[30]

Lignende ATP-induceret rekruttering og CD44-afhængig migration til det beskadigede område af F4/80 høje GATA6 plus LPM'er blev beskrevet i en model af intestinal termisk skade.[54] Clodronatladede liposommedierede LPM-udtømningseksperimenter understøttede også konceptet om, at LPM'er bidrog til skadet tarmreparation i denne eksperimentelle indstilling. Hvorvidt LPM'er, som beskrevet i denne rapport, rekrutteres til tarmserosa efter beskadigelse af tarmepitel, ville imidlertid kræve yderligere undersøgelse, da det fortsat er muligt, at dette fænomen var artefaktuelt, hvis skaden i disse eksperimenter ikke blot var begrænset til den intestinale luminale overflade, men påvirkede tarmslimhinden og submucosaen under hensyntagen til den eksperimentelle strategi, der blev anvendt til at løse dette problem i denne undersøgelse.

På den anden side, hvad angår eksperimenterne med LPM-udtømning ved behandling med clodronatfyldte liposomer, udført for at adressere LPM'ers rolle i lever- eller intestinal serosal reparation, [30,54], uanset om den forsinkede sårheling observeret i clodronat-behandlede mus skyldtes, i det mindste delvist, udtømningen af ​​peritoneale monocyt-afledte makrofager og vævsresidente makrofagpopulationer til stede i omentum, peritoneal membran eller leverkapslen, kan ikke udelukkes. Det er faktisk blevet påvist, at monocytter rekrutteres til peritoneale skadede områder, hvor de differentieres til monocyt-afledte makrofager, der kan fremme vævsreparation.[55]

I tråd med disse observationer er konceptet om, at efter at LPM'er binder sig til beskadiget mesothelium, migrerer ind i serosale skader og opfylder en kritisk reparationsfunktion, blevet udfordret af en nylig rapport, hvor genetisk skæbnekortlægning gjorde det muligt at spore residente LPM'er efter leversteril skade. .[56] Disse undersøgelser afslørede, at GATA6 plus residente LPM'er akkumulerede på den skadede overflade af leveren, men minimalt invaderede det nekrotiske leverparenkym. Desuden ved at bruge det difteritoksinafhængige G6Mø-CreER; R26-tdTomato/iDTR-muselinje, som tillod den genetiske ablation af de fleste GATA6 plus residente LPM'er, konkluderede forfatterne, at fraværet af GATA6 plus residente LPM'er ikke havde signifikant indflydelse på leversårheling, og dermed at GATA6 plus resident LPM'er LPM'er var ikke kritiske for beskadiget serosalt vævsregenerering. Derfor skal der udføres yderligere forskning for at fastslå, om og i sidste ende hvordan, LPM'er bidrager til peritoneal heling.

Interessant nok understøtter en nylig rapport fra Dr. P. Kubes' laboratorium, baseret på billeddannelse af peritonealhulen efter laserinduceret fokal termisk peritoneal skade ved intravital mikroskopi gennem den intakte abdominalvæg, en direkte rolle af LPM'er i serosal reparation. [4] Faktisk var residente GATA6 plus LPM'er de første celler, der blev rekrutteret til mesotelskader, en proces, der krævede peritoneal væskeforskydning. Rekrutterede LPM'er knyttet til det beskadigede peritoneum og dækkede fuldstændigt læsionerne 15 minutter efter, at skaden var forårsaget, og dannede trombelignende strukturer, i en proces, der spejlede blodpladeaggregering som reaktion på blodkarskade. LPM-aggregering var ikke afhængig af kanoniske adhæsionsmolekyler eller fibrinpolymerisation, men af ​​scavenger-receptorer indeholdende scavenger-receptor-cysteinrige (SRCR) domæner, såsom MARCO eller MSR1, der binder til et stort antal polyanioniske ligander, og som er meget konserverede gennem hele evolutionen. fra hvirvelløse dyr. I pighuder, såsom søpindsvin, førte skade i det coelomiske hulrum faktisk til aggregering af coelomocytter, der udtrykker SRCR-holdige homologer, som forseglede de beskadigede områder.[57,58] LPM'er blev hævdet at bidrage til reparationen af ​​fokal. peritoneale læsioner, ved at opnå en fysisk forsegling af peritoneale skader, da blokade af makrofagaggregering førte til en forsinket heling af beskadiget parietal peritoneum.[4]

I modsætning hertil, ved brug af en eksperimentel model for peritoneal adhæsionsdannelse induceret af kirurgisk steril skade, der involverer dannelsen af ​​en peritoneal knap ved at suturere en del af peritonealvæggen, viste det sig, at et højt antal LPM'er blev rekrutteret til knapperne inden for 3 timer efter operationen .[4] I denne iatrogene setting dannede makrofager omfattende aggregater, der fremmede aflejringen af ​​fibrin og væksten af ​​arvæv, hvilket førte til dannelsen af ​​peritoneale adhæsioner inden for 7 dage efter operationen.

Interessant nok blev antallet og udviklingen af ​​peritoneale adhæsioner markant reduceret hos mus, hvor LPM'er var udtømt med 24 timer før operationen, hvilket understøtter, at LPM'er bidrog til dannelse af peritoneal adhæsion. Interessant nok, ved at bruge en lignende model for eksperimentel adhæsionsdannelse blev LPM'er vist at danne en cellebarriere over fibrinklumperne dannet i beskadigede mesotheliale områder, en proces, der fører til adhæsionsdannelse, hvis makrofagbarrieren var utilstrækkelig til at dække fibrinklumpen, men at udelukkede adhæsionsdannelse, hvis makrofagbarrieren fuldstændig afskærmede fibrinklumperne.[59] Faktisk forhindrede IL-4--medieret forstærkning af makrofagbarrieren adhæsionsdannelse og kunne være grundlaget for udviklingen af ​​innovative behandlinger til at forhindre postoperative adhæsioner. Selvom initial makrofagrekruttering og -aggregering sammen med fibrinaflejring ser ud til at være nødvendig for en korrekt serosal reparation, kan det også forårsage patogen ardannelse, der fører til adhæsionsdannelse, en situation der er blevet korreleret med en lav mesothelial fibrinolytisk aktivitet.[52 ]

Som konklusion er LPM'ers rolle i steril peritoneal skadesreparation i vid udstrækning dikteret af skadens sværhedsgrad. LPM'er fremmer adhæsionsdannelse efter stor peritoneal skade, men opfylder en væsentlig funktion af hurtig reparation af fokale mesotheliale skader, der minder om primitive reparationsmekanismer, der er bevaret gennem evolutionen (figur 3). På den anden side er potentialet for LPM'er til at invadere dybt beskadiget submesothelialt væv og bidrage til dets restaurering sammen med monocyt-afledte makrofager og neutrofiler, stadig kontroversielt og skal derfor undersøges yderligere. I denne henseende, om LPM'er, som beskrevet for andre makrofagpopulationer, producerer dybtgående helbredende mediatorer, såsom blodplade-afledt vækstfaktor, insulinlignende vækstfaktor 1, TGF-𝛽1 eller VEGF-𝛼, [60] mangler at blive udforsket. .

For more information:1950477648nn@gmail.com