Nye kendetegn ved gliomer, mikromiljø i at undgå immunitet: Et grundlæggende koncept, del 1

Abstrakt

Baggrund

I løbet af det sidste årti, siden kliniske forsøg, der undersøgte målrettede terapier for gliomer, ikke har vist en meningsfuld stigning i overlevelse, er vægten for nylig blevet skiftet mod innovative teknikker til modulering af immunresponsen mod tumorer og deres mikromiljøer (TME). Kræftceller har elleve kendetegn, der gør dem adskilt fra normale celler, blandt andet immununddragelse. Immunundvigelse ved glioblastom hjælper det med at undgå forskellige behandlingsmodaliteter.

I de senere år, med udviklingen af ​​videnskab og teknologi og uddybningen af ​​medicinsk forskning, er flere og flere mennesker begyndt at være opmærksomme på behandling og forebyggelse af kræft. Blandt dem har gliom, som en almindelig malign tumor, fået omfattende opmærksomhed. I processen med at behandle gliom er målrettet terapi og immunterapi aktuelle forskningshotspots. Denne artikel vil udforske forholdet mellem gliommål og immunitet og udforske dets muligheder for gliombehandling fra et positivt perspektiv.

Gliom er en tumor, der opstår i hjernen og rygmarven, og dens behandling har altid været et vanskeligt punkt i medicinsk forskning. I øjeblikket omfatter de almindeligt anvendte behandlingsmetoder kirurgisk resektion, strålebehandling og kemoterapi. Disse metoder har dog visse begrænsninger, såsom vanskelig kirurgisk resektion, lav helbredelsesrate, langvarig brug af strålebehandling og kemoterapi vil forårsage bivirkninger, og så videre. Derfor er det særligt vigtigt at søge mere effektive behandlingsmetoder.

Målrettet terapi refererer til brugen af ​​specifikke mållægemidler til at interferere med og kontrollere væksten og delingen af ​​kræftceller, således at kræftceller ikke kan udføre normal metabolisme og overlevelse. I behandlingen af ​​gliom omfatter hovedmålene for målrettet terapi EGFR, VEGF osv. EGFR og VEGF er proteiner, der er nødvendige for aktiveringen af ​​gliomceller, og de spiller en vigtig rolle i tumorvækst. Derfor kan inhibering af ekspressionen af ​​EGFR og VEGF effektivt hæmme væksten og spredningen af ​​tumorceller.

Målrettet terapi kan dog ikke eliminere tumorceller, og dens terapeutiske virkning er begrænset. I dette tilfælde er immunterapi af stor betydning som supplement til målrettet terapi. Immunterapi opnår formålet med at behandle tumorer ved at styrke funktionen af ​​kroppens immunsystem, aktivere og styrke kroppens immunrespons på tumorceller. Ved behandling af gliom kan brugen af ​​immunterapi forbedre kroppens immunitet, reducere gentagelsesraten af ​​tumorer og reducere bivirkningerne af målrettet terapi.

Derudover er man i de senere år også begyndt at være opmærksom på den kombinerede anvendelse af målrettet terapi og immunterapi. Undersøgelser har vist, at denne kombinerede behandling kan give fuldt ud spil til fordelene ved de to behandlingsmetoder, forbedre behandlingseffekten og reducere behandlingens bivirkninger. Nogle eksperimentelle undersøgelser har også fundet ud af, at kombineret brug af målrettet terapi og immunterapi kan øge følsomheden af ​​tumorceller og forstærke den immundræbende effekt, som forventes at blive et gennembrud i behandlingen af ​​gliom.

Som konklusion er forholdet mellem gliom-mål og immunitet et hotspot i den nuværende medicinske forskning. Selvom denne terapeutiske tilgang stadig er i sin vorden, har den et stort potentiale og vigtige implikationer for behandlingen af ​​gliom. Vi tror på, at kombinationsbehandlingen af ​​gliom-målretning og immunitet snart vil bringe bedre gennembrud i behandlingen af ​​gliom. Fra dette synspunkt er vi nødt til at forbedre vores immunitet, og Cistanche kan forbedre immuniteten markant. Fordi hakket kød er rigt på en række antioxidantstoffer, såsom C-vitamin, vitaminer, carotenoider osv., kan disse ingredienser fjerne frie radikaler, reducere oxidativt stress og forbedre immunsystemets modstandsdygtighed.

Klik cistanche tubulosa fordele

Resumé

Glioblastomas TME er sammensat af en række forskellige cellulære aktører, lige fra perifert afledte immunceller til en række organ-residente specialiserede celletyper. For eksempel tjener blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​som en selektiv barriere mellem den systemiske cirkulation og hjernen, som effektivt adskiller den fra andre væv. Det er i stand til at blokere omkring 98 procent af molekyler, der transporterer forskellige lægemidler til måltumoren.

Mål

Formålet med denne artikel er at give et kortfattet overblik over fundamental immunologi og hvordan 'kloge' gliomer undgår immunsystemet på trods af opdagelsen af ​​immunterapi mod gliom.

Konklusioner

Heri fremhæver vi det komplekse samspil mellem tumoren, TME og de nærliggende normale strukturer, der gør det vanskeligt at forstå, hvordan man nærmer sig selve tumoren. Adskillige forskere har fundet ud af, at hjernens TME er en kritisk regulator af gliomvækst og behandlingseffektivitet.

Nøgleord

Gliom, Glioblastom, Mikromiljø, Immununddragelse, Immunterapi.

Baggrund

Gliomer er blandt de mest udbredte kræftformer i det primære centralnervesystem (CNS). Et gliom er kategoriseret i henhold til dets histogenese i standard WHO Grade I–IV [1, 2], med grad III–IV omtalt som højgradigt gliom (HGG) [3]. For nylig tilføjede Verdenssundhedsorganisationen (WHO) fænotypiske og genotypiske karakteristika til klassificeringen [2]. Glioblastoma multiforme (GBM), den mest aggressive form for gliom, har den værste prognose. På trods af tilgængeligheden af ​​moderne multimodale terapimuligheder er median progressionsfri overlevelse (PFS) 7-8 måneder og en 5-års samlet overlevelse (OS) på 9,8 procent [4].

Resistens mod standardbehandling i maligne gliomer er ofte blevet beskrevet [5-8]. Hanahan og Weinberg [9] postulerede seks kendetegn ved kræft i 2000, herunder evnen til at fremme proliferative signaler, undvige vækstundertrykkere, stimulere invasion og metastaser, muliggøre replikativ udødelighed, inducere angiogenese og modstå celledød. År senere blev yderligere fire kendetegn foreslået for at styrke teorien om cancerbiologi [10].

Blandt Hanahan og Weinbergs elleve træk er det mest spændende nok evnen til at forhindre immunologisk nedbrydning [10]. Denne enestående kapacitet er resultatet af samspillet mellem komponenterne i tumormikromiljøet (TME). TME af gliomer er immunsuppressiv og er udstyret med en række forskellige overlevelsesmekanismer [11]. At forstå funktionen af ​​TME i gliomimmunundvigelse ville gavne både videnskabsmænd og klinikere, da det vil give mulighed for fremme af moderne terapier til håndtering af HGG.

Klinisk præsentation

Hovedpine er det mest almindelige symptom på hjernetumorer, og 1-2 ud af 1000 patienter med hovedpine bliver senere diagnosticeret med en hjernetumor [12, 13]. Egenskaberne varierer baseret på dens placering, størrelse og væksthastighed. Forværres ved opvågning på grund af liggende stilling, og også udfældet af hoste eller Valsava-manøvren. Sandsynligheden for en underliggende hjernetumor øges, hvis hovedpinen øges i hyppighed og sværhedsgrad og senere udvikling af andre neurologiske symptomer eller tegn [12].

Ozawa et al. rapporteret, at hovedpine ledsaget af progressiv svaghed eller kognitiv dysfunktion, især i frontallappen, øger sandsynligheden for en hjernetumor henholdsvis 44-fold eller 59-fold [13]. Anfald er de næstmest almindelige symptomer hos cirka 20 procent af patienterne, efterfulgt af progressiv svaghed (1,5 procent) og forvirring (1,4 procent) [13].

Prognose

Den typiske overlevelsestid for voksne under 70 år, som ikke modtager behandling for højgradigt gliom, er omkring 3-4,5 måneder [14]. Derefter øger en biopsiprocedure efterfulgt af kemoterapi, med eller uden strålebehandling, overlevelsen til cirka 8-10 måneder i gennemsnit. Overlevelsesrater er 27-31 procent efter 2 år og 7-10 procent efter 5 år, når maksimal behandling, der involverer debulking-kirurgi og kemoradioterapi, administreres [15].

Den mediane overlevelsestid for ældre personer, der kun modtager den bedste støttende behandling, er mindre end 4 måneder [14, 15]. Hos patienter over 65 år, som har gennemgået en biopsi eller resektion, resulterer hypofraktioneret bestråling og kemoterapi i en median overlevelsestid på 7-9 måneder, i modsætning til stråling alene [16,17]. På trods af beviser for en overlevelsesfordel påvirker inklusion af adjuverende kemoterapi ikke livskvaliteten for denne gruppe [15, 17]. På grund af uhelbredeligheden af ​​glioblastom bør patienterne informeres passende om den potentielle indvirkning af behandlingernes bivirkninger på livskvaliteten, ud over potentielle overlevelsesfordele, især ældre patienter og dem med dårlig præstationsstatus, som har en særlig dårlig prognose [ 14, 16].

Tumorens mikromiljø

Kræftceller

En tumor består af forskellige typer celler, og endnu mere i kræftceller. Tidligt i deres udvikling er kræftceller i første omgang homogene kun for senere at diversificere. Stigningen i celleheterogenitet er et resultat af genetisk ustabilitet, som favoriserer dannelsen af ​​forskellige cellesubpopulationer [10, 18].

Immunceller

Makrofager er de mest almindeligt forekommende immunceller i gliom [18], og bidrager til cirka 30 procent af tumormassen [19]. Makrofager i en hjernetumor kan være vævsresidente mikroglia eller knoglemarvsmakrofager (BMDM). Mikroglia dannes gennem hele den embryonale udviklingsproces [20, 21], hvorimod BMDM'er er til stede, når homeostasen af ​​hjernevæv kompromitteres af en bestemt patologisk tilstand [22]. I nærvær af en hjernetumor antages en kompromitteret blod-hjernebarriere (BBB) ​​at hjælpe rekrutteringen af ​​perifert cirkulerende monocytter ind i tumormassen [23]. De tumorassocierede makrofager og mikroglia (TAM'er) er sammensat af disse to slags makrofager [19]. TAM'er er protumorigene celler, der vokser i antal, når tumorgraden stiger [24, 25]. På trods af deres oprindelse som makrofager genererer TAM'er få proinflammatoriske cytokiner og er stort set ineffektive til at stimulere T-celler [26].

Dendritisk celle

Dendritiske celler (DC'er) er celler involveret i overvågningen af ​​patogener og reparationen af ​​mikromiljøvævsskader [27]. DC'er udløser immunresponset ved at opsluge tumorantigener og præsentere dem for T- og B-celler [28]. DC'er er mere udbredt i kar-rige kompartmenter såsom choroid plexus og meninges snarere end i hjerneparenkym. Dette antyder muligheden for, at perifere DC'er migrerer ind i CNS via vaskulærrige rum [29, 30]. DC'er kan få adgang til hjernen og rygmarven gennem afferente lymfeceller eller venoler i nærvær af en patologisk tilstand, såsom cancer [31]. DC'er kan detektere og præsentere tumorantigener til T-celler i de dybe cervikale lymfeknuder for at aktivere koordinerede T-celle-medierede responser [31]. DC'er frigiver exosomer, der udtrykker tumor- eller stimulerende antigener for at aktivere cytotoksiske T-celle-responser - en funktion antagoniseret af tumorcelle-afledte exosomer [32].

Blod-hjerne-barrieren (BBB)

Endotelceller (EC), ekstracellulær matrix (ECM), astrocytter og pericytter omfatter BBB [33]. EC er forseglet med tætte forbindelser og omkranset af en ECM-baseret basal lamina. På den basale lamina's ydre overflade fuldender astrocyttende fødder og pericytter BBB [34]. BBB's strenge kontrol over passage af kemikalier og celler ind og ud af hjernen [35, 36] kan lempes under patologiske forhold for at tillade adgang til visse immunceller [35, 37]. Ved gliomer er BBB-integriteten svækket på grund af tumorens høje stofskiftebehov.

Sådanne tilstande fremskynder vaskulogenesen, hvilket resulterer i dannelsen af ​​snoede arterier [38, 39]. Disse svækkede arterier ville uundgåeligt resultere i hypoxi og et surt mikromiljø. Interessant nok fremmer denne tilsyneladende skadelige tilstand tumorudvikling i stedet for at ødelægge dens celler [19, 40, 41]. Derudover desintegrerer tilstedeværelsen af ​​en hjernetumor astrocytiske endefødder og pericytter, hvilket resulterer i en utæt BBB [42]. Endotelcellens (EC) tætte forbindelse er kendt for at være kompromitteret i GBM som et resultat af aktiviteten af ​​vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) [43, 44].

Immununddragelse

Gliomer svækker immunsystemet på forskellige måder. Gliomer kan frigive immunsuppressive stoffer, der har forskellige konsekvenser, herunder modifikation af det store histokompatibilitetskompleks (MHC) ekspression, fremme af umodne DC'er som antigenpræsenterende celler (APC'er) [45] og proliferation af regulatoriske T (Treg) celler [39 , 40]. Ved at bruge kemokiner inducerer gliom også T-celle-anergi, hæmmer naturlige dræberceller (NK), inducerer T-celledød og rekrutterer immunsuppressive T-celler [46]. Alle disse veje er ofte forbundet, hvilket resulterer i en ond cirkel, der fremmer gliomoverlevelse.

Immunsuppressive faktorer

Det er veletableret, at gliomer frigiver immunsuppressive stoffer for at hæmme immunresponset [45]. Det er også kendt, at udskillelsen af ​​disse stoffer fremmer spredningen af ​​Treg-celler. Alle de ændringer, der genereres af de udskilte immunsuppressive stoffer, ville senere forringe funktionen af ​​cytotoksiske T-lymfocytter (CTL'er) [38, 40, 41]. Interleukin-10 (IL-10), interleukin-6 (IL-6), transformerende vækstfaktor (TGF) og prostaglandin E-2 (PGE{{10 }}) er de mest undersøgte immunsuppressive faktorer i gliommikromiljøet. Selvom TAM'er er de primære generatorer af disse stoffer [49-51], har det vist sig, at gliomcellerne også udskiller disse faktorer [52].

Gliom er også udstyret med Glycoprotein A repetition predominant (GARP), et overflademolekyle, der er kendt for at aktivere Treg-celler, som vist i en undersøgelse af histopatologiske prøver af lavgradige astrocytomer og glioblastomer. GARP udøver sin immunregulerende funktion ved at inducere Treg-celler ved hjælp af TGF-ß og også ved at hæmme proliferationen af ​​cytotoksiske T-celler [53, 54].

Nedregulering af MHC

MHC er et molekyle involveret i antigenpræsentation; det er almindeligvis klassificeret som I og II, hvor førstnævnte for det meste udtrykkes på nukleerede celler og sidstnævnte på APC'er. Klasse I MHC binder til interne antigene peptider og transporterer dem til celleoverfladen, hvor de genkendes af CTL [55]. Klasse I MHC-ekspression gik tabt i næsten 50 procent af 47 GBM-prøver, ifølge en undersøgelse [56]. Der var en signifikant positiv sammenhæng mellem HLA klasse I antigentab og tumorgrad [57]; analogien er vist i fig. 1a, og. Immunsuppressive cytokiner såsom TGF- og IL-10 anses for at undertrykke ekspressionen af ​​klasse I MHC.

Disse cytokiner forringer ikke kun antigenpræsentationen, men inducerer også ekspressionen af ​​receptoren for programmeret død-1 (PD-1) på invaderende T-celler. Denne receptor ville binde til tumorcelle-udtrykte PD-1-ligander (PD-L1) og producere T-celle-anergi [58]; en analog er illustreret i fig. 1c, og. Virkningen af ​​immunsuppressive cytokiner og interaktionen mellem PD-1 og dets ligand vil blive diskuteret mere detaljeret senere i dette afsnit. Klasse II MHC-ekspression er også sænket i gliom-associeret mikroglia (GAM) som følge af cytokinernes påvirkning [59, 60].

Nedsat DC-funktion

DC'er afledt af myeloide celler er oprindeligt ikke forpligtet til antigenpræsentation. Talrige stimuli vil derefter klassificere DC'er i to fænotyper: type-1 og type-2 polariserede effektor DC'er (cDC1 og cDC2, henholdsvis) [61]. Te cDC1'er kan aktivere CTL'er via klasse I MHC, hvorimod cDC2'er kan aktivere T-hjælperceller via klasse II MHC [62, 63]. Forskellige kemokiner såsom CCL5 og XCL1 rekrutterer cDC1'er til TME [64], hvor de bruger tumorantigenet til enten at stimulere naiv CTL ved en lymfeknude [65, 66] eller frigive kemokin til direkte at rekruttere CTL ind i tumoren [67, 68 ].

Tilstedeværelsen af ​​TGF- og PGE-2 i GBM's TME konverterer imidlertid DC'er til en regulatorisk fænotype, som fremmer Treg-proliferation i stedet for CTL'er [69]. Derudover antages det, at IL-6 og IL-10 genereret af mikroglia og TAM'er [38, 39, 61] hæmmer DC-modning og i stedet tilskynder umodne DC til at proliferere [45].

Udover deres manglende evne til at levere antigen til T-celler [71], producerer umodne DC TGF-, som bidrager til en endnu mere immunsuppressiv tilstand inde i gliommikromiljøet [45].

Immunsuppressive TAM'er

TAM'er som ikke-inflammatoriske celler er i overensstemmelse med den konventionelle dikotomi af makrofagfænotyper, M1 og M2 [72]. Ifølge denne etablerede opfattelse kan makrofager erhverve særskilte egenskaber som reaktion på de stimuli, de møder. Interferon- (IFN-), lipopolysaccharider (LPS) [73] og granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) [74], inducerer alle makrofager til at adoptere M1-fænotypen, som er en vigtig i generering af T-hjælpertype 1 (T1) celler [73] og pro-inflammatoriske cytokiner [75].

På den anden side fremmer M2-makrofager T2-lymfocytter, angiogenese og tumorvækst [76]. Denne egenskab er relateret til det lave niveau af IL-12 og IL-23 og et højt niveau af IL-10 og TGF-. M2-fænotyper induceres også af Macrophage Colony-Stimulating Factor (M-CSF) [74] og IL-34 [75]. M-CSF og IL-34 stimulerer begge den mitogenaktiverede proteinkinase (MAPK) signalvej via CD115-receptoren [75].

MAPK-vejene styrer en række processer, der er afgørende for celleoverlevelse [77]. IL-10 [78] er et af MAPK-banens slutprodukter, da det driver T-celledifferentiering ind i T2-celler, og dermed øger produktionen af ​​anti-inflammatoriske cytokiner [79]. Makrofager i gliom TME er klassificeret som M2, fordi de udviser et højt niveau af antiinflammatoriske og pro-angiogene faktorer (fig. 2) [24].

Natural killer (NK) cellehæmning

NK-celler er enorme granulære lymfocytter, der i modsætning til CTL'er udrydder virusinficerede celler uden forudgående antigenpræsentation (fig. 2). NK-celler kan identificere "stressede" celler, der nedregulerer klasse I MHC for at undgå identifikation med CTL. Denne evne er derfor afgørende for antitumorimmunitet [80].

In vivo undersøgelser har rapporteret, at NK-celler er få i hjernen [81], men kan stige i antal, når BBB's integritet er svækket, såsom ved en autoimmun sygdom eller infektion [82-86]. Derudover tiltrækker tilstedeværelsen af ​​CX3CL1, et kemokin genereret af neuroner, NK-celler [87]. Tilstedeværelsen af ​​NK-celler i GBM afslørede, at denne undergruppe af lymfocytter spiller en væsentlig rolle i neoplasmaovervågning [88].

TGF- kan inaktivere NK-celler ved at nedregulere deres aktiverende receptorer [89-91] og ligander, og dermed sænke deres proliferation og omdanne dem til pro-tumor medfødte lymfoide celler (ILC) 1-lignende celler [92]. TGF- er kendt for at undertrykke produktionen af ​​NKG2D-receptoren, en NK-aktiverende receptor [89], hvis blokering har vist sig at gøre NK-celler ude af stand til cytotoksicitet [93]. På grund af sin evne til aktivt at frigive TGF-, er gliom NKG2D-mangel [89].

Under normale omstændigheder udtrykker NK-celler NKp44-receptoren, som kan binde til PDGF-D produceret af størstedelen af ​​GBM-celler og generere cytokiner, der hæmmer tumorvækst [94]. NKp44 er en aktiverende receptor for NK-celler, der sammen med NKp30, NKp46 og CD16 hører til det immunoreceptor-tyrosin-baserede aktiveringsmotiv (ITAM) [95, 96].

På den anden side har gliom vist sig at udtrykke et højt niveau af Galectin [97], en proteinfamilie, der har vist sig at fremme tumorangiogenese [98], cancercellemigration [99] og tumorimmunundvigelse [100]. Galectin-3 blev opdaget at binde selektivt til NKp30, når det frigives fra tumorceller, og derved reducere NKp30--medieret cytotoksicitet. Derfor blev det postuleret, at tumorer udskiller galectin-3 som en unik mekanisme til at undgå NKp30-medieret NK-celle-immunovervågning [101]. Denne hypotese var tidligere blevet testet in vivo ved at blokere Galectin-3 med N-acetyllactosamin eller et anti-Galectin-3-antistof for at genoprette produktionen af ​​IFN af CTL'er [102].

For more information:1950477648nn@gmail.com