Nyretransplantation: Immunsuppression efter transplantation

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

DEL Ⅱ: Udvælgelse af diabetes mellitus efter transplantation og immunsuppression hos ældre og overvægtige nyremodtagere

David A & Axelrod, et al.

Begrundelse og mål: Posttransplantationdiabetes mellitus (DM) efternyretransplantationøger sygelighed og dødelighed, især hos ældre og overvægtige modtagere. Vi havde til formål at undersøge effekten afimmunsuppressionvalg på risikoen forposttransplantationDM blandt både ældre og overvægtigenyretransplantationmodtagere.

Studere design:Retrospektiv databaseundersøgelse. Indstilling og deltagere: Nyretransplantationsmodtagere i alderen større end eller lig med 18 år fra 2005 til 2016 i USA fra US Renal Data System records, som integrerer Organ Procurement and Transplantation Network/United Network for Organ Sharing Records med Medicare faktureringskrav . Eksponeringer: Forskelligeimmunsuppressionkure i de første 3 måneder efter transplantationen.

Resultater: Development of DM >3 måneder til -1 år efter transplantationen.

Analytisk tilgang:Vi brugte multivariabel Cox-regression til at sammenligne forekomsten afposttransplantationDM afimmunsuppressionregime med referenceregimet for thyroglobulin (TMG) eller alemtuzumab (ALEM) med tacrolimus plus mycophenolsyre plus prednison ved brug af omvendt tilbøjelighedsvægtning.

Resultater:12,7 procent afnyretransplantationmodtagere udvikletposttransplantationDM med højere forekomster hos ældre (255 år vs<55 years:16.7%="" vs="" 10.1%)and="" obese="" (body="" mass="" index="" [bml]≥30="" kg/m²="" vs=""><30 kg/m∶17.1%="" vs="" 10.9%）pa-tients.="" the="" incidence="" of="">posttransplantationDM var lavere med steroidundgåelse [TMG/ALEM plus ingen prednison (8,4 procent) og IL2rAb plus ingen prednison (9,7 procent)] end TMG/ALEM med tredobbelt terapi (13,1 procent). Efter justering for donor- og modtagerkarakteristika, TMG/ALEM med steroidundgåelse var gavnlig for alle grupper [alder < 55="" år:="" justeret="" hr="" (ahr),="" 0.63="" (95="" procent="" konfidensinterval="" [cl],="" 0.54-0.72)="" ;="" alder="" større="" end="" eller="" lig="" med="" 55="" år:ahr,0.69="" (95="" procent="" cl="" 0.60-0.79;=""><30 kg/m²∶ahr,0.69="" (95%cl,="" 0.60-0.78）;="" bmi≥="" 30="" kg/m²∶="" ahr,0.67="" (95%cl,="" 0.57-0.79)].="" however,="" il2rab="" with="" steroid="" avoidance="" was="" beneficial="" only="" for="" older="" patients="" (ahr,="" 0.76;="" 95%="" cl,="" 0.58-0.99)="" and="" for="" those="" with=""><30 kg/m²（ahr,="" 0.63;95%="" cl,="">

Begrænsninger:Retrospektiv undersøgelse og manglede data vedrimmunsuppressionniveauer.

Konklusioner:Den gavnlige virkning af steroidundgåelse ved at bruge tacrolimus påposttransplantationDM ser ud til at variere afhængigt af patientens alder og induktionsregime.

cistanche fordel: nærer nyrerne og behandler nyresygdom

KLIK HER FOR AT DEL Ⅰ

RESULTATER

Kliniske karakteristika

Blandt 193.984nyretransplantationmodtagere i undersøgelsesperioden havde 40108 Medicare-forsikring ved transplantation og havde ikke prætransplantationsdiabetes. Sammenlignet med den generelle transplantationspopulation afveg undersøgelsesprøven af ​​Medicare-fordel uden diabetes i alder, race, beskæftigelsesstatus, BMI og årsag til nyresygdom i slutstadiet (tabel 1), i overensstemmelse med tidligere rapporter. Blandt prøven var 38,0 procent af modtagerne større end eller lig med 55 år, 58,8 procent var mænd, 30,2 procent var afroamerikanere, og 27,5 procent havde et BMI på større end eller lig med 30 kg/m2. TMG/ALEM plus tripelterapi var den mest almindeligeimmunsuppressionkur (47,2 procent), efterfulgt af TMG/ALEM plus ingen prednison (20.0 procent), IL2rAb plus tredobbelt behandling (16,0 procent), CsA-baserede regimer (5,6 procent) og mTORi -baserede regimer (5,7 procent). IL2rAb plus ingen prednison (2,2 procent) og tacrolimus eller tacrolimus plus prednison med nogen induktion (3,3 procent) blev ikke almindeligt anvendt. Fordelingen af ​​kliniske karakteristika vednyretransplantationmodtagere varierede blandtimmunsuppressionregimer (tabel 1).

Forekomst og risiko for posttransplantation DM

Blandt forskelligeImmunsuppressionRegimens: Older Versus Younger The incidence of DM >3 måneder til -1 år efter transplantationen var signifikant højere blandt ældre voksne i prøven (alder større end eller lig med 55 år, 16,7 procent vs.<55 years,="" 10.1%;="" p="" <="" 0.001).="" among="" older="" patients,="" the="" incidence="" of="">posttransplantationDM inden for 12 måneder varierede mere end 2.3- gange på tværs af regimer, fra 11,6 procent blandt patienter på TMG/ALEM plus ingen prednison til 26,3 procent blandt patienter på mTORi-baserede regimer (fig. 1A). Blandt yngre patienter er forekomsten afposttransplantationDM varierede fra 6,1 procent (IL2rAb plus ingen prednison) til 20,2 procent (mTORi).

Efter justering for potentielle forvirrende forskelle på grund af kliniske karakteristika, risici forposttransplantationDM forblev signifikant forskellig på tværs af regimer (fig. 2A). Blandt ældre modtagere er risikoen forposttransplantationDM blev reduceret hos dem, der blev behandlet med TMG/ALEM plus ingen prednison [adjusted hazard ratio (aHR), {{0}}.69; 95 procent CI, 0.60-0.79] eller med IL2rAb plus ingen prednison (aHR, 0.76; 95 procent CI, 0.58-0.99), hvorimod risikoen var højere med mTORi-baseret terapi og CsA-baserede regimer end med TMG/ALEM plus tredobbelt terapi. Virkningen af ​​mTORiimmunsuppressionpå risiko forposttransplantationDM varieret efter alder [alder større end eller lig med 55 år: aHR, 1,69 (95 procent CI, 1.46- 1.96); alder < 55="" år:="" ahr,="" 1,24="" (95="" procent="" ci,="" 1.03-1.49);="" interaktion="" efter="" alder="" p="0.002]." blandt="" yngre="" patienter="" var="" kun="" tmg/alem="" plus="" ingen="" prednison="" forbundet="" med="" en="" lavere="" risiko="">posttransplantationDM (aHR, {{0}}.63; 95 procent CI, 0.54- 0.72). Der var ingen statistisk signifikant fordel ved IL2rAb plus ingen prednison-kur hos yngre patienter.

Figur 1.Differential incidences of DM >3 måneder til -1 år efter transplantation blandtnyretransplantationpatienter iflgimmunsuppressionregime baseret på (A) alder ved transplantation og (B) BMI ved transplantation. Triple Therapy var sammensat af Tac plus MPA/AZA plus Pred. Forkortelser: ALEM, alemtuzumab; AZA, azathioprin; BMI, kropsmasseindeks; CsA, cyclosporin A; DM, diabetes mellitus; IL2rAb, interleukin-2-receptor-antistof; ISx,immunsuppression; MPA, mycophenolsyre; mTORi, pattedyrmål for rapamycinhæmmer; Pred, prednison; Tac, tacrolimus; TMG, thyroglobulin.

Effekt af fedme på risici for posttransplantation DM blandt forskellige immunsuppressionsregimer

Overvægtige patienter havde signifikant større risiko forposttransplantationDM, uansetimmunsuppression regimen (BMI < 30 kg/m2: 10.9%, BMI ≥ 30 kg/m2: 17.1%; P < 0.0001). Obese patients treated with mTORi-based regimens had the highest incidence of DM >3 måneder til - 1-år efter transplantationen (32,4 procent), hvorimod ikke-overvægtige patienter på tacrolimus eller tacrolimus plus prednison havde det laveste (7,1 procent; fig. 1B). Brugen af ​​TMG/ALEM plus ingen prednison reducerede risikoen forposttransplantationDM hos patienter med et BMI større end eller lig med 30 kg/m2 til 11,5 procent, hvorimod 16,0 procent af patienterne på IL2rAb plus ingen prednison udvikledeposttransplantationDM.

Efter justering for confounding reducerede steroidundgåelse med TMG/ALEM-induktion risikoen forposttransplantationDM hos overvægtige patienter (aHR, {{0}}.67; 95 procent CI, 0.57-0.76; Fig. 2B). Omvendt resulterede steroidundgåelse med IL2rAb-induktion i en risiko for posttransplantation DM svarende til risikoen for overvægtige patienter behandlet med tredobbelt terapi (aHR, 0.99; 95 procent CI, 0.66-1.49). Risikoen vedposttransplantationDM med mTORi-baseret terapi var signifikant større end for tripelterapi (aHR, 1,40; 95 procent CI, 1,12-1,75). Blandt ikke-overvægtige patienter var begge steroidundgåelsesregimer forbundet med lavere rater påposttransplantationDM [TMG/ALEM plus ingen prednison: aHR, {{0}}.69 (95 procent CI, 0.60-0.78); IL2rAb: aHR, 0.63 (95 procent CI, 0.46-0.87)], hvorimod mTORi-brug øgede risikoen (aHR, 1,22; 95 procent CI, 1.04-1 .44).

Figur 2. Adjusted risks of DM >3 måneder til -1 år efter transplantation blandt patienter behandlet med forskelligeimmunsuppressionregimer baseret på (A) alder ved transplantation og (B) BMI ved transplantation. Triple Therapy var sammensat af Tac plus mycophenolsyre/azathioprin plus Pred. Forkortelser: AHR, justeret hazard ratio; ALEM, alemtuzumab; BMI, kropsmasseindeks; CsA, cyclosporin A; CI, konfidensinterval; DM, diabetes mellitus; IL2rAb, interleukin-2-receptor-antistof; ISx,immunsuppression; mTORi, pattedyrmål for rapamycinhæmmer; Pred, prednison; Tac, tacrolimus; TMG, thyroglobulin.

DISKUSSION

Denne undersøgelse af et stort, nutidigt udsnit afnyretransplantationpatienter bekræfter en generel fordel ved kortikosteroidbesparende regimer blandt patienter med risiko forposttransplantationDM, herunder patienter, der er ældre eller som har højere BMI, efter justering for komorbide tilstande (f.eks. hepatitis C) og patientkarakteristika (f.eks. race/etnicitet). Selvom aktuelle offentliggjorte anbefalinger tyder på detimmunsuppressionregimer bør vælges for at give de "bedste immunologiske resultater" for patienter, uansetposttransplantationDM risiko, tager denne anbefaling ikke højde for forskelle inyretransplantationmodtagernes risici og fordele.5,44 Tidligere undersøgelser, der evaluerede risici vedposttransplantationDM blandtnyretransplantationmodtagere med divimmunsuppressionregimerne er ikke blevet opdateret med den nuværende tacrolimus-baserede vedligeholdelsesbehandling og effektiv induktion.

Ældre patienter (alder større end eller lig med 55 år) har en øget risiko forposttransplantationDM og ser ud til at blive håndteret optimalt med et steroidfrit regime, når det ledsages af passende induktion (enten TMG/ALEM eller IL-2rAb). Ældre transplanterede patientpopulationer har større risiko for ikke-infektiøse komplikationer og er mindre tilbøjelige til at få en afstødning efter transplantation som følge af immunosenescens.22-26,37,39-43,50 Nylige data fra en transplantationsregisteranalyse har foreslået potentielle patient- og graftoverlevelsesfordele af lavere intensitetimmunsuppressionregimer (f.eks. steroidbesparende regimer) til ældrenyretransplantationrecipients.50 Omvendt har yngre og overvægtige patienter fordele af steroidundgåelsesregimer, men kun hvis den modvirkende risiko for afstødning mindskes af T-celle-depletering terapi (TMG/ALEM).

Der er modstridende data om de langsigtede fordele ved steroidabstinenser sammenlignet med langvarig, lavdosis kortikosteroidbehandling om risikoen forposttransplantationDM.41,42 Selvom tilbagetrækning af 10 mg prednison dagligt har været forbundet med lavere insulinresistens, er der mindre sikkerhed for fordelene ved dets eliminering inyretransplantationmodtagere, der fik lavere doser af prednison, såsom 5 mg dagligt.58,59 En tidligere rapport har antydet, at insulinfølsomheden blev forbedret ved at nedtrappe dosis af prednison fra 10 mg/dag til 5 mg/dag, men der var ingen yderligere forbedring ved seponering fra en 5-mg dosis.59 Kliniske data om fordelene ved protokoller til undgåelse af steroider har udviklet sig, efterhånden som vedligeholdelsesregimer er skiftet fra CsA til tacrolimus. I HARMONY-studiet, der sammenlignede induktionsregimer hos patienter, som alle fik tacrolimus plus mycophenolsyre, var hurtig kortikosteroidseponering forbundet med en lavere forekomst afposttransplantationDM uden at øge risikoen for afvisning.60 Der er begrænsede data i tidligere undersøgelser om virkningerne af steroidundgåelse/-abstinenser blandt ældre og overvægtige modtagere.41,42,61-64 En nylig undersøgelse af Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR) af 44.635 førstnyretransplantationt recipienter med BMI større end eller lig med 30 kg/m2 viste også, at recipienter med prednisonfri vedligeholdelseimmunsuppressionhavde signifikant bedre resultater, herunder patient- og transplantatoverlevelse, sammenlignet med modtagere på vedligeholdelseimmunsuppressionmed prednison.65 I denne undersøgelse var fortsættelsen af ​​enhver prednison-kur forbundet med højere forekomster afposttransplantationDM hos både lav- og højrisikopatienter.

CNI'er er velkendte for at øge risikoen for hyperglykæmi, da de forringer insulinfølsomheden, mindsker insulinfrigivelsen og direkte beskadiger pancreas-øceller.22-26,66 Derfor er minimering eller undgåelse af CNI som en strategi til at mindske risikoen. afposttransplantationDM er blevet evalueret.67 Det DIRECT randomiserede kontrollerede forsøg bekræftede den øgede diabetogenicitet af tacrolimus sammenlignet med CsA blandt modtagere af ennyretransplantation.68,69 Imidlertid brugte dette forsøg tacrolimus-dalniveauer, der var meget højere end dem, der anvendes i nuværende praksis. Diabetes reversering efter udskiftning af tacrolimus med CsA innyretransplantationpatienter medposttransplantationDM er blevet rapporteret.70 Der er således foreslået konvertering fra tacrolimus til CsA for at forbedre metabolismen af ​​glukose hos transplanterede.71 Tacrolimus er imidlertid overlegen til at forhindre akut afstødning, og der er rapporteret om øgede afstødningsepisoder efter konvertering fra tacrolimus til CsA. , hvilket sandsynligvis fører til genoptagelse af kronisk steroidbehandling.40,72 Den nuværende undersøgelse bekræftede ikke en reduktion i risikoen forposttransplantationDM i de novo CsA-baserede regimer sammenlignet med tacrolimus-baserede regimer med steroidundgåelse. Det er muligt, at den diabetogene effekt af tacrolimus er dosisafhængig, og de tacrolimus-dalniveauer, der blev brugt i klinisk praksis hos ældre modtagere, var ikke så høje som de yngre modtagere, hvilket forklarer, hvorfor en sammenlignelig risiko forposttransplantationDM blev set sammenlignet med CsA-baserede regimer i denne population.73 Alternativt kan den sjældne brug af CsA begrænse den statistiske styrke i denne undergruppeanalyse. Desuden forværres de diabetogene virkninger af tacrolimus sandsynligvis ved samtidig brug af steroider. Sammenlignet med tacrolimus og CsA i tredobbelte behandlingsregimer var der således ingen signifikant fordel for nogen af ​​CNI. I fravær af steroider kan tacrolimus' overlegne beskyttelse mod afstødning reducere forekomsten afposttransplantationDM ved at begrænse brugen af ​​højdosis steroider til afvisning. Det er vigtigt at bemærke, at i betragtning af den relativt usædvanlige brug af CsA nationalt, omfattede CsA-kuren i vores undersøgelse både steroidbesparende og triple-terapipatienter. Men i betragtning af de høje afstødningsrater hos CsA-patienter uden prednison, er det usandsynligt, at rutineprædnisonsparing vil blive brugt hyppigt; derfor er inklusion af aggregerede CsA-patienter passende.

Brugen af ​​de novo mTORi-baserede regimer har generelt vist sig at være ringere end vedligeholdelse af tacrolimus på grund af den øgede risiko for afstødning. Tidligere undersøgelser af data fra det amerikanske nyredatasystem har også vist, at brug af sirolimus er forbundet med en øget risiko forposttransplantationDM, sandsynligvis på grund af virkningen af ​​langvarig brug af prednison i denne population.39 Forekomsten afposttransplantationDM var højere med sirolimus (enten kombineret med mycophenolatmofetil eller CNI'er) end med CNI og mycophenolatmofetil alene.39 Omvendt udviklede mTORi-recipienterne i Symphony-studiet, som brugte lavere målniveauer af sirolimus (3 og 7 ng/ml).posttransplantationDM med en incidensrate mellem patienter på CsA og tacrolimus.40 Derudover forbliver både en reduktion i følsomhed over for insulin og en svækket kompensatorisk insulinrespons, når recipienterne omdannes fra enten CsA eller tacrolimus til sirolimus, hvilket tyder på, at brugen af ​​mTORi regimer alene er ikke nok til at vende hypometabolismen hos transplanterede modtagere.74 Blandtnyretransplantationpatienter, viste vores undersøgelse også, at et mTORi-baseret regime ikke gav fordele mod post-transplantation DM-risiko. I betragtning af at retrospektive undersøgelser identificerer associationer af mTORi-baserede regimer med en øget risiko for dødelighed, især hos ældrenyretransplantationmodtagere, synes brugen af ​​disse regimer for at undgå tacrolimus ikke at være gavnlig.50,75

Denne registerbaserede undersøgelse har begrænsninger. For det første, baseret på databasens karakter, data vedrimmunsuppressionniveauer, inklusive bundniveauer for CNI'er og/eller mTORi, og andre laboratoriedata var ikke tilgængelige. Data tyder på, at virkningerne af tacrolimus på risikoen forposttransplantationDM er dosisafhængige og er udtalt hos modtagere med tidligere hypertriglyceridæmi og insulinresistens.73,76 For det andet er valget afimmunsuppressionregimen kan være blevet påvirket af uopfangede risikofaktorer i databasen, såsom tidligere afvisningsepisoder; donor egenskaber; intolerance over for standardmedicin, herunder hæmatologiske abnormiteter; en historie med malignitet; eller manglende evne til at have råd til disse medikamenter. Recipienter med høj risiko for post-transplantation DM kan være blevet skiftet til CsA forebyggende, hvilket kunstigt øger risikoen for post-transplantation DM i denne gruppe. Endelig forekomsten afposttransplantationDM i vores undersøgelse var 12,7 procent i løbet af det første år, hvilket er noget lavere end i tidligere rapporter baseret på gennemgange af kliniske journaler.7-9 Den orale glukosetolerancetest er den foretrukne test til at diagnosticereposttransplantationDM, men resultaterne af denne test er ikke tilgængelige i Medicare-krav eller OPTN-data.44 Det er muligtposttransplantationDM var underrapporteret, når det blev konstateret ud fra Medicares diagnosekoder, men der er ingen grund til at tro, at underrapportering adskiller sig vedimmunsuppressionkur. Følgelig bør de konklusioner, der præsenteres i denne artikel, være gyldige og er funderet i undersøgelsen af ​​en af ​​de største prøver af ældre transplantationsmodtagere, der er undersøgt for dette resultat til dato.

Sammenfattende blandt Medicare-forsikredenyretransplantationmodtagere, steroidfriimmunsuppressioner forbundet med en lavere risiko forposttransplantationDM. Denne fordel blev bekræftet for højrisikopatienter (ældre voksne; BMI større end eller lig med 30 kg/m); dog var vigtigheden af ​​samtidig celleudtømning forskellig. Disse data understøtter overvejelsen af ​​risikoen for ikke-immune komplikationer sammen med risikoen for afvisning ved udvælgelsenimmunsuppressionregimer inyretransplantationmodtagere, for at minimere patientens sygelighed fraimmunsuppression-relaterede bivirkninger.

REFERENCER

1. Jenssen T, Hartmann A. Post-transplantation diabetes mellitus hos patienter med solide organtransplantationer. Nat Rev Endocrinol. 2019;15(3):172-188.

2. Hecking M, Sharif A, Eller K, Jenssen T. Management of post-transplant diabetes:immunsuppression, tidlig forebyggelse og nye antidiabetika. Transpl Int. 2021;34(1):27-48.

3. Shivaswamy V, Boerner B, Larsen J. Post-transplantation diabetes mellitus: årsager, behandling og indvirkning på resultater. Endocr Rev. 2016;37(1):37-61

4. Sharif A, Cohney S. Diabetes efter transplantation-state of the art. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(4):337-349.

5. Sharif A, Hecking M, de Vries AP, et al. Referat fra et internationalt konsensusmøde vedrefter transplantationdiabetes mellitus: anbefalinger og fremtidige retninger. Am J Transplantation. 2014;14(9):1992-2000.

6. Porrini EL, Díaz JM, Moreso F, et al. Klinisk udvikling afposttransplantationdiabetes mellitus. Nephrol skivetransplantation. 2016;31(3):495-505.

7. Valderhaug TG, Hjelmesæth J, Hartmann A, et al. Forbindelsen mellem tidlige post-transplantations glukoseniveauer med langsigtet dødelighed. Diabetologia. 2011;54(6):1341-1349.

8. Cosio FG, Kudva Y, van der Velde M, et al. Nyopstået hyperglykæmi og diabetes er forbundet med øget kardiovaskulær risiko efternyretransplantation. Nyre Int. 2005;67(6):2415-2421.

9. Eide IA, Halden TA, Hartmann A, et al. Dødelighedsrisiko ved post-transplantation diabetes mellitus baseret på glucose og HbA1c diagnostiske kriterier. Transpl Int. 2016;29(5): 568-578.

10. Seoane-Pillado MT, Pita-Fernandez S, Valdes-Canedo F, et al. ~ Forekomst af kardiovaskulære hændelser og associerede risikofaktorer inyretransplantationpatienter: en konkurrerende risikooverlevelsesanalyse. BMC kardiovaskulær lidelse. 2017;17(1):72.

11. Porrini E, Díaz JM, Moreso F, et al. Prædiabetes er en risikofaktor for hjertekarsygdomme efter nyretransplantation. Nyre Int. 2019;96(6):1374-1380.

12. Cosio FG, Pesavento TE, Kim S, Osei K, Henry M, Ferguson RM. Patientoverlevelse efter nyretransplantation: IV. Effekten af ​​post-transplantation diabetes. Nyre Int. 2002;62(4): 1440-1446.

13. Dienemann T, Fujii N, Li Y, et al. Langsigtet patientoverlevelse og nyre-allograft-overlevelse i post-transplantation diabetes mellitus: en enkelt-center retrospektiv undersøgelse. Transpl Int. 2016;29(9): 1017-1028.

14. Kasiske BL, Snyder JJ, Gilbertson D, Matas AJ. Diabetes mellitus efternyretransplantationi USA. Am J Transplantation. 2003;3(2):178-185.

15. Wauters RP, Cosio FG, Suarez Fernandez ML, Kudva Y, Shah P, Torres VE. Kardiovaskulære konsekvenser af nyopstået hyperglykæmi efternyretransplantation. Transplantation. 2012;94(4):377-382.