Nyrefunktionsendepunkter i nyretransplantationsforsøg

ali.ma@wecistanche.com

A. Ibrahima et al

Abstrakt: Nyrefungereendepunkter er almindeligt anvendt i randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er) inyretransplantation(KTx). Vi udførte denne undersøgelse for at estimere andelen af ​​igangværende RCT'er mednyrefungereendepunkter i KTx, hvor den foreslåede prøvestørrelse er stor nok til at detektere meningsfulde forskelle i glomerulær filtrationshastighed (GFR) med tilstrækkelig statistisk kraft. RCT'er blev hentet ved hjælp af søgeordet "nyretransplantation" fra National Institute of Health's online register over kliniske forsøg. De inkluderede forsøg havde mindst ét ​​mål for nyrefunktionen sporet i mindst 1 måned efter transplantationen. Vi bestemte andelen af ​​to-armede parallelle forsøg, der havde tilstrækkelige prøvestørrelser til at påvise et minimum på 5, 7,5 og 10 ml/ligegyldighed i GFR mellem armene. Halvtreds RCT'er opfyldte inklusionskriterierne. Kun 7 procent af forsøgene var over en prøvestørrelse på 562, det antal, der er nødvendigt for at påvise en forskel på mindst 5 ml/min mellem grupperne en eksisterer (antagelser: en=0.05; effekt=80 procent, 10 procent tab til opfølgning, den almindelige standardafvigelse på 20 ml/min.). Resultatet steg beskedent til 36 procent af forsøgene når en forskel på minimum 10 ml/min. blev overvejet. Kun et mindretal af igangværende forsøg har tilstrækkelig statistisk styrke til at påvise forskelle i nyrefunktion mellem grupper ved hjælp af konventionelle prøvestørrelses-estimeringsparametre. Af denne grund er nogle potentielt effektive indgreb som i sidste ende kunne gavne patienterne, kan blive udeladt fra fremtidig vurdering.

Nøgleord:Glomerulær filtrationshastighed, graftfunktion,nyretransplantation, randomiserede kontrollerede forsøg, systematisk gennemgang

Click to Cistanche effekt for nyrefunktion

Introduktion

Nyretransplantation(KTx) betragtes som den foretrukne behandling for nyresygdom i slutstadiet. Transplantation forlænger patientens overlevelse (1), forbedrer sundhedsrelateret livskvalitet (2,3) og er betydeligt billigere end dialyse (2). Desværre,nyretransplantationerfortsætter med at gå tabt for tidligt på grund af potentielt modificerbare årsager såsom allograft nefropati, tilbagevendende sygdom og lægemiddeltoksicitet (4). Interventioner understøttet af veldesignede randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er) med passende og meningsfulde endepunkter er nødvendige for yderligere at forbedre allotransplantatoverlevelsen.

Udvælgelsen af ​​resultatmål i KTx er en løbende kilde til debat (5-10). Ideelt set bør resultaterne omfatte de endelige endepunkter for patientens og transplantatets overlevelse. Dette kræver dog et stort antal patienter med lange opfølgningstider, hvilket gør dem meget upraktiske og dyre (8). Som følge heraf bruges patient- og allotransplantat-overlevelse sjældent som primære resultater i stedet for at blive erstattet af en række surrogat-endepunkter. Behandlingseffekter på surrogat-endepunkter tyder på forventede effekter på definitive endepunkter, så længe ændringer i surrogatet er forudsigelige for ændringer i det definitive endepunkt (11). Eksempler på almindeligt anvendte, men uvaliderede, surrogatendepunkter inKTx er biopsi-bevist akut afstødning, markører fornyrefungereog proteinuri (8,10,12-14). Biopsi-bevist akut afstødning har traditionelt tjent som det primære effektmål for Federal Drug Administration (FDA) godkendelse af immunsuppressive medicin (15), selvom denne praksis for nylig er blevet sat spørgsmålstegn ved (9).

I en tidligere systematisk gennemgang rapporterede vi, at næsten 80 procent af RCT'er, der indskrev KTx-modtagere, inkluderede ennyrefungereendepunkt (for det meste estimater af glomerulær fifiltrationshastighed [GFR] baseret på serumkreatininkoncentrationer[sCr]) (14). Af disse havde næsten en tredjedel en markør fornyrefungeresom det primære endepunkt (14). Forsøgene i gennemgangen viste en generel mangel på stringens i design med dårlig dokumentation af undersøgelseskraft og begrundelse for stikprøvestørrelser (14). Ydermere var stikprøvestørrelserne generelt små, hvilket rejste spørgsmålet om, hvorvidt de var tilstrækkeligt drevne til at opdage minimale klinisk vigtige forskelle mellem behandlingsgrupper, hvis de i sandhed eksisterer. Derfor var formålet med denne undersøgelse at estimere andelen af ​​registrerede KTx-forsøg med nyrefunktions-endepunkter, der er drevet til at opdage meningsfulde forskelle.

Metoder

Søgestrategi

RCT'er blev hentet fra National Institute of Health (NIH) online register over kliniske forsøg (clinicaltrials.gov) ved hjælp af følgende fire nøgleord i separate søgninger: nyretransplantation; nyretransplantation og akut afstødning; nyretransplantation og graftsvigt og nyretransplantation og død. Søgningen var begrænset til undersøgelser, der var åbne/rekrutterende på indhentningstidspunktet (14. maj 2011).

Cistanchekan forbedrenyrefungere

Studievalg

To efterforskere (CAW og AI) gennemgik uafhængigt alle søgeresultater for potentielt kvalificerede forsøg. Enhver uenighed om prøveberettigelse blev løst ved konsensus. Kvalificerede undersøgelser opfyldte følgende kriterier: (1) deltagerne var nyretransplanterede; (2) deltagerne var 18 år eller ældre; (3) undersøgelsen havde mindst énnyrefungeremåle som et primært eller sekundært endepunkt; (4) dennyrefungereendepunktet blev målt mindst 1 måned efter transplantationsoperationen, og (5) undersøgelsen var en RCT.

Dataabstraktion

Data blev abstraheret uafhængigt af to efterforskere (CAW og AI) ved hjælp af en standardiseret form. Eventuelle indledende forskelle for dataabstraktion blev løst ved konsensus. Følgende data blev abstraheret: prøvestørrelse, en markør for nyretransplantationsfunktion (SCr, tidsindstillet urincreatininclearance [uCrCl], GFR-estimeringsligning [eGFR], serumcystatin C, GFR-måling [mGFR] ved brug af enhver eksogen markør eller uspecificeretnyrefungere). Hvis GFR blev estimeret, blev den specifikke ligning registreret. Hvis GFR blev målt, blev sporstof og indsamlingsmetode (urin eller plasma) noteret. Alle endepunkter blev kategoriseret som primære eller sekundære, såvel som kontinuerlige, kategoriske eller uspecificerede. Tiden efter transplantation af hvert endepunkt blev også registreret. Endpoints blev anset for at være kontinuerlige, hvis de repræsenterede et dynamisk område af værdier (såsom GFR-værdier, målt og/eller estimeret, såvel som serumkreatininværdier). Kategoriske endepunkter indeholdt diskrete tærskler, som et endepunkt enten opfyldte eller ikke opfyldte (f.eks. GFR øget eller reduceret med et specifikt trin).

Prøvestørrelsesberegninger

Langt de fleste forsøg brugte et kontinuerligt resultat, der sammenlignedes mellem gruppernenyrefungerepå et bestemt tidspunkt i opfølgningen (f.eks. eGFR ved 1-år efter transplantation). Dette er i overensstemmelse med vores tidligere systematiske gennemgang, hvor de fleste undersøgelser sammenlignede GFR-resultater på en enkelt tidsramme og ikke udførte hældningsbaseret analyse, der sammenlignede ændringer inyrefungereover tid (14). Således var prøvestørrelsesberegninger baseret på en to-prøve t-test udført for at detektere forskellige forskelle mellem grupper i GFR på et enkelt opfølgningstidspunkt. For disse estimater satte vi en=0.05, b=0.2 og antog et tab på 10 procent til opfølgning. Baseret på data fra litteraturen blev den minimale klinisk vigtige forskel i GFR mellem grupper på et givet tidspunkt i opfølgningen sat til 5,0, 7,5 og 10 ml/min (16-18). Standardafvigelsen (SD) på GFR-resultatet blev sat til 15, 20 og 25 ml/min baseret på publicerede data (5,19-23). For eksempel var variansen i ligningen med fire variable diætændringer ved nyresygdom efter 6 måneder i databasen for langtidseffektivitet og sikkerhedsovervågning af 1334 nyretransplanterede modtagere (gennemsnitlig eGFR på 56,8 ml/min/1,73 m2) 22,5 m2 ( 5). I BENEFIT-undersøgelsen var SD'erne for den 1-års gennemsnitlige mGFR i de tre undersøgelsesarme 30, 27,7 og 18,7 ml/min/1,73 m2 (23). I ALERT-studiet var SD af de gennemsnitlige mGFR'er efter 18 måneder 20,5 og 19,4 ml/min/1,73 m2 i de to undersøgelsesarme (19). I ELITE-Symphony-undersøgelsen varierede SD'erne for den gennemsnitlige 1-års eGFR og mGFR'er mellem 25,1 og 28,5 ml/min/1,73 m2 (20). ml/min/1,73

Procentdelen af ​​forsøg med et kontinuerligt GFR-resultatmål og to undersøgelsesarme (n=44), der havde passende stikprøvestørrelser, blev derefter beregnet for hver kombination af forskelle mellem grupper og SD'er.

Resultater

Søgningen gav 306 undersøgelser (figur 1). 50 forsøg opfyldte alle inklusionskriterier. Den mest almindelige årsag til udelukkelse (n=240) var, at forsøget ikke var begrænset til nyretransplanterede modtagere.

Studiekarakteristika

De 50 undersøgelser omfattede 9467 patienter (tabel 1). Den gennemsnitlige (SD) undersøgelsesprøvestørrelse var 189 (287), mens medianen (25., 75. percentil) var 119 (40 254). Løbende målinger afnyrefungereblev beskrevet i 47 (94 procent) forsøg med to (4 procent) forsøg, der beskrev det som et kategorisk endepunkt. Beskrivelsen af ​​endepunktet i et forsøg var for vag til at tillade at mærke det som kontinuerligt eller kategorisk. Tyve (40 procent) forsøg omfattede mere end énnyrefungereendepunkt. Tidspunktet for måling efter transplantation var variabelt, alt fra 1 måned til 5 år.

Primære endepunkter

Nitten forsøg (38 procent) havde mindst én markør fornyrefungeresom et primært endepunkt (tabel 2). To af disse havde mere end énnyrefungereprimært endepunkt. Det mest almindelige endepunkt var en SCr-baseret eGFR(n=8) efterfulgt af en mGFR (n=5) og SCr (n =3 forsøg). Kun to forsøg brugte et kategorisk primært resultat. Den samlede medianprøve af forsøg med et kontinuerligt primært endepunkt (25., 75. percentil) var 134 (64, 306) (tabel 3). Forsøgene med et kontinuerligt primært eGFR-udfald havde større medianprøvestørrelser end dem med et primært mGFR-udfald (250 vs. 134 deltagere) (tabel 3).

Sekundære endepunkter

Fyrre undersøgelser (80 procent) havde mindst énnyrefungeresekundært endepunkt, med 13 forsøg med mere end ét sådant endepunkt (tabel 2). Det mest almindelige endepunkt var anSCr-baseret eGFR (n=22), efterfulgt af SCr (n=13) og mGFR (n=5). Alle sekundære resultater var kontinuerlige målinger. Den samlede median (25., 75. percentil) prøvestørrelse af forsøgene med et sekundært nyreresultatmål var 98 (30 230) (tabel 3).

Estimeret GFR

I alt brugte 28 undersøgelser (56 procent) kreatinin-baseret eGFR som et studieresultat. De mest almindelige estimater var CG (n=10) og en af ​​MDRD-undersøgelsesligningerne (n =13). En undersøgelse brugte Le Bricon eGFR-ligningen baseret på serumcystatin C-niveau. I 11 undersøgelser blev ligningen brugt til at beregne eGFR ikke specificeret.

Cistanchekan forbedrenyrefungere

Målt GFR

Ni forsøg brugte et mGFR-endepunkt (tabel 2). Det mest almindeligt anvendte sporstof til GFR-måling var 51Cr-EDTA (n=2). Iohexol, iothalamat og gadolinium-DTPA blev hver brugt i et forsøg. Fire forsøg havde et uspecificeret sporstof. To undersøgelser specificerede ved anvendelse af plasmaclearance, mens de resterende syv undersøgelser ikke gav information om clearancestrategi.

Prøvestørrelsesberegninger

Nødvendige prøvestørrelser (en=0,05; effekt=80 procent, 10 procent tab til opfølgning) for at detektere en minimumsforskel mellem grupper i GFR på 5, 7,5 og 10 ml/min. i tabel 4. For en konservativ SD på 15 ml/min er prøvestørrelser på 318, 142 og 82 patienter nødvendige for at påvise minimumsforskelle mellem grupper i GFR på 5, 7,5 og 10 ml/min. Kun 11 procent, 36 procent og 55 procent af forsøgene blev drevet til at påvise disse forskelle, henholdsvis (tabel 5). Med en SD på 20 ml/min var antallet af patienter, der krævedes for at opdage de samme forskelle, 562 (7 procent af forsøgene), 251 (23 procent af forsøgene) og 142 (36 procent af forsøgene) (tabel 4 og 5).

Diskussion

Denne undersøgelse afslører den nuværende populære brug af estimater af GFR som undersøgelsens endepunkter over alle andre markører fornyre fungerei nyretransplantationsforsøg og igangværende problemstillinger i RCT-design med hensyn til studiekraft. Et mindretal af registrerede forsøg var tilstrækkeligt drevet til at påvise rimelige forskelle i GFR mellem undersøgelsesarme. Kun 11 procent af undersøgelserne havde tilstrækkelig prøvestørrelse til at detektere en GFR-forskel på 5 mL/min. antaget en konservativ almindelig på 15 mL/min. Dette falder til 7 procent med en mere realistisk SD på 20 ml/min (5,19,23). En vigtig implikation af denne undersøgelse er, at potentielt gavnlige behandlinger kan blive opgivet fra yderligere tests, hvis underpowered forsøg med markører afnyrefungererapporter negative resultater (type II fejl). Dårlig overholdelse af den tilfældigt tildelte terapi forværrer problemet med underpowering, da den samlede potentielle behandlingseffekt, der skal påvises, under sådanne omstændigheder fortyndes.

Styrken ved en statistisk test er sandsynligheden for, at testen vil finde en statistisk signifikant forskel, hvis en sådan virkelig eksisterer (forkaster passende en falsk nulhypotese). Effekt afhænger af tre komponenter: stikprøvestørrelsen (som påvirkes af tab til opfølgning), det ønskede signifikansniveau (alfa) og den standardiserede effektstørrelse. Effekten forbedres med større samplestørrelser, et større signifikanskriterium og større standardiseret effektstørrelse. Den standardiserede effektstørrelse tager ikke kun højde for den forventede effektstørrelse (her forskel inyrefungeremellem grupper), men også variabiliteten inyrefungeremåle (SD afnyrefungeremåle). I de fleste RCT'er betragtes 80 procent som en passende standard for strøm. Det ønskede signifikansniveau (alfa) er ofte sat til 0,05. Effektanalyser bruges derefter til at beregne den mindste prøvestørrelse, der kræves for at acceptere resultatet af en statistisk test. Forsøgsdesignere skal tage stilling til den forventede størrelse af effektstørrelsen og tage højde for variabiliteten i målingen. Selvom den ønskede effektstørrelse ikke direkte ændrer type I-fejlraten (alfa), kan søgning efter en lille forskel mellem behandlingsarme føre til stor stikprøvestørrelse og et statistisk signifikant resultat, der ikke er klinisk relevant.

Variabiliteten i GFR er afhængig af den population, der undersøges. I de fleste transplantationsforsøg randomiseres patienterne på transplantationstidspunktet. Efter en nyre

transplantation, interindividuel graft funktion er meget variabel. I forbindelse med en RCT er variabiliteten efter transplantation i GFR på ethvert givet tidspunkt ret høj (15-30 ml/min), hvilket fører til kravet om store prøvestørrelser (19,20,24,25). Det er muligt, at brugen af ​​mGFR i stedet for den mindre nøjagtige eGFR ville sænke variabiliteten i målingen og give mulighed for mindre prøvestørrelser. Den begrænsede dokumentation, der er tilgængelig, tyder dog ikke på, at dette er tilfældet (19,20,24,25). For eksempel i ELITE-Symphony-undersøgelsen var SD'erne meget ens for eGFR (25-27 ml/min) og mGFR (25-25-28 ml/min) (20). I ALERT-forsøget var SD lidt lavere for 36-månedens eGFR (19,1 og 18,8 mL/min/1,73 m2 i de to behandlingsarme) sammenlignet med mGFR (21,7 og 21,7 mL/min/1,73 m2) (19).

Et uløst, men afgørende spørgsmål er, hvad der udgør en minimal meningsfuld kortsigtet forskel i GFR mellem grupper? Etablering af dette vil kræve, at kortvarig graftfunktion og langtidspatient- og graftoverlevelse måles i forsøg, og tilsvarende ændringer i begge observeres formodet på grund af den terapeutiske intervention (12). Sådanne fremtidige data mangler. Den nylige BENEFIT-undersøgelse rapporterer signifikant forbedret korttids-GFR i Belatacept-armene sammenlignet med cyclosporin-armen, men ingen forskel i patient- og transplantatoverlevelse efter 3 år (26). Længere opfølgning i sådanne undersøgelser vil hjælpe med at etablere GFR som et gyldigt surrogat-endepunkt og minimalt meningsfulde forskelle i dette mål.

Cistanchekan forbedrenyrefungere

I en nylig leder kommenterer Vincenti den langvarige FDA-godkendelsesproces for Belatacept (9) og argumenterer for, at GFR bør blive det primære effektmål (i stedet for akut afvisning), da sidstnævnte er "den mest holdbare markør for effekt". I modsætning hertil har andre argumenteret for detnyrefungerebør ikke bruges som et surrogat-endepunkt inKTx, da det, selvom det er forbundet med transplantatoverlevelse (5,27), ikke er robust forudsigende for transplantatoverlevelse (5,7,28). Nøjagtig forudsigelsesevne er påkrævet for at fastslå legitimiteten af ​​surrogater (11,12,29) og kan bestemmes ved at udføre receiver operation curve (ROC) analyse og bestemme arealet under kurven (AUC) (7,12). En AUC på mere end {{10}}.8 betragtes som god eller fremragende forudsigelsesevne (30). I en undersøgelse, der brugte en 6-måneds posttransplantation eGFR, viste He et al. fandt en AUC på kun 0,6 for 5-års graftsvigt (5). Med andre ord ved tilfældigt at udvælge to individer, én fra hver af to grupper (dem, der udviklede graftsvigt, og dem, der ikke gjorde det), udviklet graftsvigt vil kun have haft den lavere eGFR 60 procent af tiden. Dette er kun en smule forbedret i forhold til de resultater, du ville opnå ved tilfældigt at gætte. Andre grupper har også rapporteret meget lignende fund (7,28). Formentlig er der adskillige andre vigtige uafhængige risici for graftsvigt/død. Endvidere er der i forbindelse med en RCT et potentiale for, at interventioner designet til at forbedre kortsigtet graftfunktion faktisk kan føre til øget risiko for grafttab eller død, hvis interventionen øger infektioner, maligniteter eller hjertekarsygdomme. Veje, hvorved ændringer i surrogatresultater kan undlade at afspejle ændringer i hårde resultater i KTx, er blevet gennemgået af Scholdet al. (10). Forfatterne advarer også mod afhængigheden af ​​kortsigtetnyrefungeresurrogater, der endnu har vist sig at forudsige langsigtede resultater.

Det komplicerende er den velbeskrevne unøjagtighed af estimater af GFR baseret på serumkreatinin (31). Estimaternes dårlige ydeevne har fået forskellige forfattere til at argumentere for, at målt GFR bør bruges i stedet for estimeret GFR i RCT'er (12,32,33). I en tidligere systematisk gennemgang i KTx havde halvdelen af ​​de forsøg, der rapporterede både GFP og eGFR, uoverensstemmelser mellem de to målinger (14). I den aktuelle undersøgelse brugte kun ni (18 procent) forsøg en målt GFR, sandsynligvis på grund af spørgsmål om omkostninger og upraktiskhed. Undersøgelser, der ser på evnen af ​​korttidsmålt GFR efter transplantation til at forudsige langsigtet graftsvigt/død er ikke blevet udført. Hvis eGFR er det valgte resultat, skal der anvendes en enkelt ligning. Hvilken ligning er af mindre betydning, da det er forskellene i eGFR mellem grupper, der er af interesse frem for de faktiske pointværdier. Efterforskere bør undgå post hoc analyse af flere forskellige ligninger, da dette kan introducere spørgsmål om multiplicitet (og type I fejl) i analysen.
Styrker ved vores undersøgelse inkluderer brugen af ​​det kliniske forsøgsregister, som tillader vurdering af moderne forsøg og dermed mere præcist repræsenterer den aktuelle tilstand af evidensgenerering. Svagheder omfatter manglen på detaljerede beskrivelser af undersøgelsens endepunkter i databasen. Det er bestemt muligt, at undersøgelsens endepunkter ikke er nøjagtigt som beskrevet i databasen, og at manglen på deskriptorer kan have ført til fejlklassificeringen af ​​endepunkter som kontinuerlige/kategoriske. Registret inkluderer heller ikke rationaliseringen af ​​undersøgelsens stikprøvestørrelse eller forventet effektstørrelse og effektvariabilitet. Derudover omfatter det anvendte forsøgsregister kun undersøgelser registreret ved NIH og omfattede ikke andre kendte forsøgsregistre. Analysen tog ikke "hårde" kliniske resultater som transplantatsvigt eller død i betragtning, men i betragtning af den sjældne forekomst af disse hændelser på kort sigt, forventer vi, at lignende kraftmangel vil blive fundet. Vores analyse overvejede heller ikke mere sofistikerede tilgange til analysen, såsom rangbaserede procedurer, der tager højde for den konkurrerende dødsbegivenhed, når man vurderer et kontinuerligt resultat såsom GFR på et givet tidspunkt i opfølgningen (34). Sådanne typer analyser forventes dog ikke at have væsentlig indflydelse på de prøvestørrelseskrav, som vi præsenterede ved brug af enklere analytiske tilgange.
Afslutningsvis, selvomnyrefungereendepunkter er almindeligt anvendt i RCT'er i KTx, de fleste forsøg er underpowered til at påvise "rimelige" forskelle i graftfunktion mellem behandlingsgrupper. Resultaterne tyder på, at stikprøvestørrelser i mange tilfælde ikke bestemmes af statistiske overvejelser, men snarere af praktiske overvejelser såsom tid, indsats og økonomiske begrænsninger. Dette kan føre til uhensigtsmæssig kassering af gavnlige terapeutiske strategier, hvilket er meget problematisk i betragtning af de skadelige implikationer af grafttab. Det er dog bydende nødvendigt at etablere en minimalt vigtig forskel i GFR på kort sigt, der forudsiger langsigtede udfald af død og transplantatsvigt for atnyrefungereoverhovedet at blive betragtet som en acceptabel surrogat. Dette vil kræve tilstrækkeligt drevne forsøg med langsigtet opfølgning. Når først disse korttidssurrogater er etableret, kan de bruges i fase 1 og 2 forsøg til at identificere de interventioner med høj prioritet til test i større forsøg med definitive endepunkter.

Anerkendelser

Vi takker fru Heather Thiessen-Philbrook for hendes hjælp med effektberegningerne præsenteret i dette papir.

Afsløring

Forfatterne til dette manuskript har ingen interessekonflikter at afsløre som beskrevet af American Journal of transplantation.

Cistanchekan forbedrenyrefungere

Referencer

1. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL, et al. Sammenligning af dødelighed hos alle dialysepatienter, patienter i dialyse afventendetransplantation, og modtagere af en første kadavertransplantation. N Engl J Med 1999; 341: 1725-1730.
2. Laupacis A, Keown P, Pus N, et al. En undersøgelse af livskvalitet og omkostningsnytte ved nyretransplantation. Nyre Int 1996; 50: 235-242.
3. Russell JD, Beecroft ML, Ludwin D, Churchill DN. Livskvaliteten ved nyretransplantation - En prospektiv undersøgelse. Transplantation 1992; 54: 656-660.
4. USRDS årsrapport for 2008 — Atlas over nyresygdom i slutstadiet. 2008.
5. He X, Moore J, Shabir S, et al. Sammenligning af den prædiktive ydeevne af eGFR-formler for mortalitet og transplantatsvigt hos nyretransplanterede modtagere. Transplantation 2009; 87: 384-392.
6. Mariat C, Alamartine E, Barthelemy JC, et al. Vurdering af nyretransplantatfunktion i kliniske forsøg: Kan test, der forudsiger glomerulær filtrationshastighed, erstatte en referencemetode? Nyre Int 2004; 65: 289-297.
7. Kaplan B, Schold J, Meier-Kriesche HU. Dårlig prædiktiv værdi af serumkreatinin for nyreallotransplantattab. Am J Transplant 2003; 3: 1560-1565.
8. Hariharan S, McBride MA, Cohen EP. Udvikling af endepunkter for resultatet af nyretransplantation. Am J Transplant 2003; 3: 933-941.
9. Vincenti F. Beyond belatacept: Ros og fremskridt for FDA. Am J Transplant 2012; 12: 513-514.
10. Schold JD, Kaplan B. Elefanten i rummet: Svigt af aktuelle kliniske endepunkter inyretransplantation. Am J Transplant 2010; 10: 1163-1166.
11. Arbejdsgruppe for definitioner af biomarkører. Biomarkører og surrogatendepunkter: Foretrukne definitioner og begrebsramme. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 89-95.
12. Lachenbruch PA, Rosenberg AS, Bonvini E, Cavaille-Coll MW, Colvin RB. Biomarkører og surrogatendepunkter i nyrernetransplantation: Nuværende status og overvejelser for design af kliniske forsøg. Am J Transplant 2004; 4: 451-457.
13. Hernandez D, Rufino M, Gonzalez-Posada JM, Torres A, Pascual J. Surrogatendepunkter for graftsvigt og dødelighed inyretransplantation. Transplant Rev 2007; 21: 97-106.
14. White CA, Siegal D, Akbari A, Knoll GA. Brug af endepunkter for nyrefunktion i nyretransplantationsforsøg: En systematisk gennemgang. Am J Kidney Dis 2010; 56: 1140-1157.
15. Archdeacon P, Dixon C, Belen O, Albrecht R, Meyer J. Resumé af den amerikanske FDA-godkendelse af belatacept. Am J Transplant 2012; 12: 554-562.
16. Vincenti F, Schena FP, Paraskevas S, et al. En randomiseret, multicenter undersøgelse af steroidundgåelse, tidlig steroidabstinens eller standard steroidbehandling hos nyretransplanterede modtagere. Am J Transplant 2008; 8: 307-316.
17. Durrbach A, Pestana JM, Pearson T, et al. Et fase III-studie af belatacept versus cyclosporin i nyretransplantationer fra donorer med udvidede kriterier (BENEFIT-EXT-studie. Am J Transplant 2010; 10: 547-557.
18. Schena FP, Pascoe MD, Alberu J, et al. Konvertering fra calcineurin-hæmmere til sirolimus-vedligeholdelsesbehandling hos nyre-allotransplanterede modtagere: 24-måneders effektivitet og sikkerhedsresultater fra CONVERT-studiet. Transplantation 2009; 87: 233-242.

19. Fellstrom B, Holdaas H, Jardine AG, et al. Effekt af fluvastatin på renale endepunkter i undersøgelsen Assessment of Lescol in Renal Transplant (ALERT). Nyre Int 2004; 66: 1549-1555.

20. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, et al. Reduceret eksponering for calcineurinhæmmere inyretransplantation. N Engl J Med 2007; 357: 2562-2575.

21. Asberg A, Midtvedt K, Line PD, et al. Undgåelse af calcineurinhæmmere med daclizumab, mycophenolatmofetil og prednisolon hos DR-matchede de novo nyretransplanterede modtagere. Transplantation 2006; 82: 62-68.
22. Kuypers DR, Neumayer HH, Fritsche L, et al. Calciumkanalblokade og bevarelse af nyretransplantatfunktion hos cyclosporinbehandlede modtagere: Et prospektivt randomiseret placebokontrolleret 2-års studie. Transplantation 2004; 78: 1204-1211.
23. Vincenti F, Charpentier B, Vanrenterghem Y, et al. Et fase III-studie af belatacept-baserede immunsuppressionsregimer versus cyclosporin hos nyretransplanterede (BENEFIT-studie. Am J Transplant 2010; 10: 535-546.
24. Larson TS, Dean PG, Stegall MD, et al. Fuldstændig undgåelse af calcineurinhæmmere ved nyretransplantation: Et randomiseret forsøg, der sammenligner sirolimus og tacrolimus. Am J Transplant 2006; 6: 514-522.
25. Flechner SM, Kurian SM, Solez K, et al. De novonyretransplantation uden brug af calcineurinhæmmere bevarer nyrernes struktur og funktion efter to år. Am J Transplant 2004; 4: 1776-1785.
26. Vincenti F, Larsen CP, Alberu J, et al. Tre-årige resultater fra BENEFIT, et randomiseret, aktivt kontrolleret, parallel-gruppe studie i voksne nyretransplanterede modtagere. Am J Transplant 2012; 12:210-217.
27. Kasiske BL, Israni AK, Snyder JJ, Skeans MA.; Patientresultater i nyretransplantation (PORT) efterforskere. Forholdet mellem nyrefunktion og langsigtet transplantatoverlevelse efter nyretransplantation. Am J Kidney Dis 2011; 57: 466-475.
28. Foucher Y, Daguin P, Akl A, et al. Et klinisk scoringssystem, der i høj grad forudsiger langsigtet nyretransplantatoverlevelse. Nyre Int 2010; 78: 1288-1294.
29. Stevens LA, Greene T, Levey AS. Surrogat-endepunkter for kliniske forsøg med udvikling af nyresygdom. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 874-884.
30. Tape TG. Tolkning af diagnostiske tests.
31. White CA, Huang D, Akbari A, Garland J, Knoll GA. Ydeevne af kreatinin-baserede estimater af GFR inyre transplantationmodtagere: En systematisk gennemgang. Am J Kidney Dis 2008; 51: 1005-1015.
32. Levin A, Beaulieu MC. Forsøg og prøvelser af nye midler, nye biomarkører og retarderingnyreprogression. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 992-993.
33. Mariat C, Maillard N, Phayphet M, et al. Estimeret glomerulær filtrationshastighed som et endepunkt i nyretransplantationsforsøg: Hvor står vi? Nephrol Dial Transplant 2008; 23:33-38.
34. FHN Forsøgsgruppe; Chertow GM, Levin NW, Beck GJ, et al. In-center hæmodialyse seks gange om ugen versus tre gange om ugen. N Engl J Med 2010; 363: 2287-2300