KDIGO-kontroverskonference om onko-nefrologi: nyresygdom i hæmatologiske maligniteter og kræftbyrden efter nyretransplantation

Jolanta Małyszko, Aristotelis Bamias, Farhad R. Danesh, Alicja Debska-'Slizien, Maurizio Gallieni, Morie A. Gertz, Jan T. Kielstein, Petra Tesarova, Germaine Wong, Michael Cheung,

David C. Wheeler, Wolfgang C. Winkelmayer^, og Camillo Porta; for konferencedeltagere

1Afdeling for nefrologi, dialyse og intern medicin, medicinske universitet i Warszawa, Polen;

2 Anden propædeutisk afdeling for intern medicin, National and Kapodistrian University of Athens, Grækenland;

3Sektion af Nefrologi, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA;

4Klinisk afdeling for nefrologi, transplantation og intern medicin, Medical University of Gdansk, Gdansk, Polen;

5Nefrologi- og dialyseenhed, Luigi Saccos afdeling for biomedicinske og kliniske videnskaber, Università di Milano, Milano, Italien;

6Division of Hematology, Department of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA;

7 Medicinsk Klinik V, Nefrologi, Reumatologi, Blodrensning, Akademisk Undervisningshospital Braunschweig, Braunschweig, Tyskland;

8 Institut for Onkologi, 1. Medicinsk Fakultet, Charles University og General University Hospital, Prag, Tjekkiet;

9Center for nyreResearch, The Children's Hospital i Westmead, Westmead, New South Wales, Australien;

10Sydney School of Public Health, University of Sydney, New South Wales, Australien;

11KDIGO, Bruxelles, Belgien;

12 Institut for nyremedicin, University College London, London, Storbritannien;

13George Institute for Global Health, Sydney, Australien;

14Selzman Institute for Kidney Health, Sektion for Nephrology, Department of Medicine, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, USA;

15 Institut for Intern Medicin og Terapeutik, Pavia Universitet og Afdeling for Translationel Onkologi, IRCCS Istituti Clinic Scientific Maugeri, Pavia, Italien

For mere information kontakt venligst:emily.li@wecistanche.com

Cistanche tubulosa forhindrer nyresygdom

Det tovejsmæssige forhold mellem kræft ogkronisk nyresygdom(CKD) er kompleks. Patienter med kræft, især dem med hæmatologiske maligniteter såsom myelomatose og lymfom, har øget risiko for at udvikle akut nyreskade og CKD. På den anden side har nye beviser fra store observationsregisteranalyser konsekvent vist, at kræftrisikoen øges med mindst 2- til 3-fold hos nyretransplanterede modtagere, og den observerede øgede risiko forekommer ikke kun i de som har modtaget nyretransplantationer, men også hos dem i dialyse og med mild til moderat stadium CKD. Interaktionerne mellem cancer og CKD har rejst store terapeutiske og kliniske udfordringer i behandlingen af ​​disse patienter. I betragtning af problemets omfang og usikkerheder og aktuelle kontroverser inden for den eksisterende evidens, samlede Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) et globalt panel af multidisciplinær klinisk og videnskabelig ekspertise til en kontroverskonference om onko-nefrologi for at identificere centrale ledelsesspørgsmål i nefrologi relevant for patienter med malignitet. Denne rapport dækker de diskuterede kontroverser i sygdom i hæmatologiske maligniteter, såvel som kræft efternyretransplantation. En oversigt over fremtidige forskningsprioriteter diskuteres også.

Kræft er ved at blive anerkendt som en stor komplikation hos patienter med kronisk nyresygdom (CKD). Størrelsen af ​​den øgede risiko varierer baseret på sværhedsgraden af ​​CKD, med den største risiko blandtnyretransplanterede modtagere. Overbevisende beviser fra longitudinelle observationsanalyser har antydet, at den overskydende risiko for kræft og kræftrelateret død hos nyretransplanterede er mindst 2-fold større end den køns- og aldersmatchede generelle befolkning.1,2 Specifikt er overdreven risiko for viral-relaterede kræftformer såsom lymfoproliferativ sygdom og Kaposi-sarkom er mere end 10-fold.1 Hæmatologisk eller onkologisk malignitet er også forbundet med en overflod af nyreproblemer, såsom CKD, akut nyreskade (AKI), elektrolytforstyrrelser, glomerulonefritis og trombotisk trombocytopenisk purpura. Både CKD og AKI kan være forårsaget enten af ​​processer relateret til malignitet eller behandlinger for det.

Hos patienter med hæmatologiske maligniteter kan CKD skyldes direkte skade fra kræftceller eller indirekte skade via immunologisk medierede mekanismer, såsom forekommer ved membranøs nefropati.4 AKI hos patienter med malignitet kan være forårsaget af lymfomatøs infiltration af nyrerne, gipsnefropati i multipel myelom og monoklonale gammopatier og tumorlysissyndrom (TLS), og disse forekommer hovedsageligt ved maligniteter med høj tumorbyrde og hurtig celleomsætning.4–6 Hos patienter behandlet med hæmatopoietisk celletransplantation er der flere unikke årsager til både AKI og CKD.7 Risikoen for AKI kan forstærkes af flere faktorer: dehydrering på grund af opkastning, diarré, obstruktion af urinvejene, væske- og elektrolytforstyrrelser, administration af kontrastmidler, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, nefrotoksiske antibiotika og nyretoksicitet af kemoterapeutika eller målrettede lægemidler.4–6 Forekomsten af ​​AKI hos patienter med højgradig hæmatologisk malignitet har været e. stimuleret til at være så høj som 68,5 procent ved hjælp af RIFLE-kriterier (risiko, skade, svigt, funktionstab, slutstadienyre sygdom [ESKD]), with >90 procent af tilfældene skyldes hypoperfusion, akut tubulær nekrose, TLS, nefrotoksiner eller hæmofagocytisk lymfohistiocytose.

Forbedrede kræftresultater gennem bedre diagnostik og personaliserede behandlinger såsom selektive genom- og immunmålrettede lægemidler har resulteret i en voksende befolkning af kræftoverlevere9, som har øget risiko for nyresygdom. Pleje af onkologiske patienter er blevet mere specialiseret og tværfagligt, hvilket i øjeblikket kræver samarbejde mellem specialister i nefrologi, transplantationsmedicin, medicinsk onkologi, intensivafdeling, klinisk farmakologi/farmaci og palliativ behandling, foruden kirurger og urologer. For at identificere centrale ledelsesproblemer inden for nefrologi, der er relevante for patienter med malignitet, KDIGO (Nyre sygdom: Improving Global Outcomes) samlede et globalt panel af multidisciplinær klinisk og videnskabelig ekspertise for at indkalde til en kontroverskonference om onko-nefrologi i Milano, Italien, i december 2018. Denne rapport behandler de nyrerelaterede problemer i hæmatologiske maligniteter og diskuterer byrden afkræft i nyrernetransplanterede modtagere.

NYRESYGDOM I HEMATOLOGI

Genkendelse og forebyggelse af tumorlysesyndrom

TLS er en hæmato-onkologisk nødsituation som følge af spontan eller kemoterapi-induceret tumorcelledød. Det kan klassificeres som en laboratorie- eller klinisk form, hvor metaboliske forstyrrelser kan overvælde den homeostatiske kapacitet og have alvorlige kliniske konsekvenser. Udviklingen af ​​nye onkologiske lægemidler er gået hurtigere end undersøgelser vedrørende TLS, og derfor er forekomsten og prævalensen af ​​TLS ikke veldefineret. TLS-risiko påvirkes af tumortype, tumorbyrde, patientkarakteristika og type terapi. Den almindeligt anvendte definition af TLS10 indeholder en forældet nyreskadekomponent, der bør opdateres for at afspejle den nuværende KDIGO AKI-definition.11

For at vurdere risikoen for TLS bør elektrolytter (natrium, kalium, fosfor, magnesium og calcium), estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) og urinsyre måles hos alle patienter ved baseline. Hyppigheden af ​​laboratoriemålinger afhænger af risikoprofilen. Den prædiktive rolle af baseline urinsyre for TLS er i øjeblikket ukendt. Med den udvidede tilgængelighed af adskillige romaner, der målrettede molekylære og immuncellebaserede midler, såsom monoklonale antistoffer, cyclinafhængige kinasehæmmere, proteasomhæmmere, pro-apoptotiske midler og kimæriske antigenreceptorer (CAR)-T-celler, er spektret af neoplasmer med risiko for TLS udvides og omfatter nu kronisk lymfatisk leukæmi, kronisk myeloid leukæmi, myelomatose og flere solide tumorer.

Xanthinoxidasehæmmere (XOI'er) er den foretrukne lægemiddelklasse til forebyggelse af TLS, selvom dosis og målniveau for urinsyre ikke er defineret (tabel 114-16).17 For etablerede TLS-patienter med normalnyrefunktion, er allopurinol den foretrukne XOI. Febuxostat er et alternativ til at sænke urinsyre; i FLORENCE-studiet, startede 1 fast dosis febuxostat 2 dage før påbegyndelse af kemoterapi og fortsatte i kun 7 til 9 dage, og opnåede en signifikant overlegen serumurinsyrekontrol sammenlignet med allopurinol, med sammenlignelig nyrefunktionsbevarelse og sikkerhedsprofil. Ved længere behandlinger (som med gigt) er febuxostats sikkerhedsprofil fortsat usikker. Kort administration af febuxostat kan være et godt alternativ, især i betragtning af, at en hurtig reaktion af serumurinsyre er opnåelig. Selvom febuxostat nu er generisk, og dets omkostninger er faldet, er det stadig dyrere end allopurinol, hvilket gør omkostningerne til en faktor i mange regioner. Alternativt er rasburikase en meget effektiv behandling for TLS,19, selvom dens optimale dosis og hyppighed ikke er kendt, og tilgængelighed og omkostninger kan være uoverkommelige. Nylige rapporter tyder på, at enkeltdosis rasburicase er effektiv til at forebygge og håndtere TLS,20, hvilket kan udvide tilgængeligheden. Sekventiel behandling af rasburikase og en XOI har vist sig at være effektiv.21

Beviser vedrørende forebyggelse af TLS er begrænset. I forsøg med akut leukæmi var rapporterede TLS-rater 42 procent og 53 procent med alvocidib (med sekventiel cytarabin og mitoxantron) og 15 procent med dinaciclib. Venetoclax har den højeste associerede risiko for at inducere TLS ved kronisk lymfatisk leukæmi (8,3 procent og 8,9 procent i 2 forsøg), hvorimod TLS-hyppigheden er #5 procent med brentuximab vedotin (til anaplastisk storcellet lymfom), carfilzomib og lenalidomid (til multipelt myelom) ), dasatinib (til akut lymfoblastisk leukæmi) og oprozomib (mod forskellige hæmatologiske maligniteter).22 Selvom den forudsigende rolle af baseline urinsyre for TLS stadig diskuteres, tyder retningslinjerne for pædiatrisk og voksen TLS på, at risikoen for at udvikle TLS og nyrer hændelser øges med henholdsvis 1.75- og 2.21-fold for hver mg/dl stigning i serumurinsyre.

Problemer relateret til myelomatose

Ekstrakorporal behandling til behandling af multipelt myelom støbt nefropati.

Hvis der anvendes ekstrakorporale behandlinger, skal niveauer af serumfrie lette kæder (FLC'er) overvåges. Høje niveauer af FLC'er er forbundet med lavere hændelsesfri og samlet overlevelse24, hvorimod hurtig reduktion af FLC fører til forbedret nyre- og generel overlevelse.25 Støtteforanstaltninger og kemoterapi bør altid startes så hurtigt som muligt, før terapeutisk plasmaudskiftning (TPE). eller høj cut-off hæmodialyse (HCO-HD). Det er ukendt, om TPE forbedrer nyre- eller det samlede resultat hos myelomatosepatienter med høj FLC (tabel 1). De fleste forsøg, der undersøger TPE i støbt nefropati, er fra pre-bortezomib-æraen, og det er uklart, om nyere midler fører til et lavere integral af FLC-koncentration over tid. I et forsøg offentliggjort i 1988 med 29 deltagere demonstrerede TPE effektivitet med hensyn til at fjerne lette kæder fra cirkulationen og forbedre resultaterne.26 Men i en større patientpopulation, der gennemgår kemoterapi før introduktion af bortezomib (n ¼ 104), formåede TPE ikke at forbedre det sammensatte endepunkt. død, dialyseafhængighed eller glomerulær filtrationshastighed<30 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" at="" 6="" months.27="" anecdotal="" data="" with="" high-volume="" selective="" plasma="" exchange="" are="" encouraging.28="" extracorporeal="" elimination="" of="" flc="" is="" not="" indicated="" in="" patients="" with="" normal="" kidney="" function.="" hyperviscosity="" syndrome="" is="" an="" indication="" for="" tpe,="" irrespective="" of="" other="" treatment="">

Rollen af ​​FLC-niveauer for påbegyndelse eller afbrydelse af ekstrakorporale behandlinger er ukendt. HCO-HD kan effektivt fjerne lette kæder29 og har vist sig at fjerne cytotoksiske midler30 og smertestillende midler.31 Data fra ukontrollerede forsøg tyder på, at brug af HCO-HD kan føre til forbedring af renale endepunkter. I en undersøgelse af patienter med myelomstøbningsnefropati behandlet med et bortezomib-baseret kemoterapiregime resulterede brugen af ​​HCO-HD i sammenligning med konventionel hæmodialyse imidlertid ikke i en statistisk signifikant forskel i hæmodialyseuafhængighed efter 3 måneder.34 Under en {{ 9}}års opfølgning af 90 patienter inkluderet i det åbne, fase 2, randomiserede kontrollerede EuLITE-studie,35 98 og 82 alvorlige bivirkninger blev rapporteret i HCO-HD og høj-efflux hæmodialyse (HF- HD) grupper. De mest almindelige alvorlige bivirkninger var infektioner, kardiovaskulære og trombotiske hændelser og hændelser relateret til muskuloskeletale systemer. I løbet af de første 90 dage blev 26 infektioner (inklusive 14 lunger) rapporteret i HCO-HD-gruppen, og 13 infektioner (inklusive 3 lunger) blev rapporteret i HF-HD-gruppen.35 Tilsammen understøtter disse resultater ikke initieringen af ​​HCO -HD fase 3 studier. I betragtning af behovet for at forbedre terapeutiske strategier i myelomstøbning nefropati, en kombination af effektive FLC-fjernelsesteknikker med effektiv, men tolerabel kemoterapi, berettiger yderligere undersøgelse.

En rapport fra 2012 fra dyremodeller identificerede et kompetitivt inhibitor-cykliseret peptid, der interfererer med bindingen af ​​de lette kæder med Tamm-Horsfall-protein,36, hvilket muligvis baner vejen for at eliminere behovet for ekstrakorporal eliminering. Der mangler dog endnu at blive udført menneskelige undersøgelser.

Håndtering af myelomatose-relaterede knoglesygdomme. Although bisphosphonates are contraindicated in patients with advanced kidney disease, single-dose (30 mg) pamidronate for hypercalcemia does not require dose adjustment if eGFR is >30 ml/min pr. 1,73 m2. 12-måneders undersøgelsesdata indikerer, at pamidronat også kan anvendes til hæmodialysepatienter.37

Vælg mellem bisphosphonat- eller denosumab-behandling.For nyligt diagnosticeret myelomatose er denosumab non-inferior i forhold til zoledronsyre i forhold til skeletrelaterede hændelser og har lavere renal toksicitet.38 Der er dog begrænsede data, der understøtter non-inferiority af denosumab-sikkerhed i forhold til alendronat hos hæmodialysepatienter, især vedrørende risikoen for svær hypocalcæmi.39 Anekdotiske data tyder på, at det samme gælder for peritonealdialyse.40 Hvorvidt bisfosfonat er forbundet med uønskede risici, skal undersøges (tabel 1).

Managing calcineurin inhibitors In recipients of allogeneic stem cell transplants, tacrolimus is associated with a lower likelihood of AKI relative to cyclosporine. Drug blood levels should be measured at regular intervals. It is unknown if lowering calcineurin inhibitor levels to reduce the risk of AKI elevates the risk of graft-versus-host disease. However, cyclosporine levels >195 mg/l på dag 10 efter transplantation er blevet forbundet med en signifikant reduceret sandsynlighed for akut graft-versus-host-sygdom efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.41 Det er uklart, om der er nogen rolle for nyrebiopsi hos patienter med AKI, som tage calcineurinhæmmere.

Da calcineurinhæmmere kan forårsage transplantationsassocieret trombotisk mikroangiopati, bør tilfælde af hypertension, trombocytopeni og forhøjet lactatdehydrogenase give anledning til mistanke om trombotisk mikroangiopati.

Rollen af ​​nyrebiopsi til nyre-genopretningsterapi ved støbt nefropati

En nyrebiopsi anbefales kraftigt for at bekræfte gipsnefropati i AKI efter påbegyndelse af kemoterapi. Behandlingen bør ikke forsinkes, mens man venter på biopsiresultater. Enhver bekymring for, at der er en øget blødningsrisiko i denne patientpopulation, understøttes ikke af litteraturen.42

Andelen af ​​noncast nefropati hos patienter med mistanke om cast nefropati er ukendt. At undersøge, om der findes biomarkører, der kan bruges til at forudsige sandsynligheden for at udvikle støbt nefropati, kan være umagen værd. 2014 International Myeloma Working Group opdaterede kriterier for diagnosticering af myelomatose definerede let kæde cast nefropati som myelomdefinerende hændelse og identificerede validerede biomarkører for malignitet.43

Bestemmelse af, hvilke patienter med monoklonal gammopati af renal betydning, der skal tilbydes behandling

Alle patienter med monoklonal gammopati af renal signifikans (MGRS) og et mål for kemoterapi (f.eks. Ig let kæde amyloidose, let kæde depositionssygdom, C3 glomerulopati, post-transplantation lymfoproliferative syndromer, immunotactoid, etc.) bør tilbydes behandling. I en konsensusrapport fra International Kidney and Monoclonal Gammopathy (IKMG) Research Group,44 blev MGRS omdefineret som en klonal proliferativ lidelse, der producerer et nefrotoksisk monoklonalt Ig og ikke opfylder tidligere definerede hæmatologiske kriterier for behandling af en specifik malignitet. Diagnosen af ​​MGRS-relateret sygdom etableres ved nyrebiopsi og immunfluorescensundersøgelser for at identificere de monotypiske Ig-aflejringer (selvom disse aflejringer er minimale hos patienter med enten C3-glomerulopati eller trombotisk mikroangiopati). Derfor anbefaler IKMG at udføre en nyrebiopsi i tilfælde af mistanke om MGRS; serum- og urinproteinelektroforese og immunfiksering, samt analyser af serum-FLC'er, bør også udføres for at identificere det ansvarlige monoklonale Ig. Endelig bør knoglemarvsaspiration og biopsi udføres for at identificere den lymfoproliferative klon. Flowcytometri kan være nyttig til at identificere små kloner. Yderligere genetiske tests og FL fluorescerende in situ hybridiseringsundersøgelser er nyttige til klonal identifikation og til at generere behandlingsanbefalinger. Der findes dog faldgruber ved hvert diagnostisk trin, og der kræves stadig en høj grad af klinisk mistanke ved diagnosticering af MGRS.45 Indikationer og tidspunkt for behandlingsstart er fortsat kontroversielle (tabel 1), selvom eventuelle beslutninger bør deles mellem hæmatologer, nefrologer og læger. patienter på en tværfaglig måde.

Kemoterapi til behandling af monoklonal gammopati af renal betydning

Behandling for MGRS omfatter generelt en proteasomhæmmer, selvom den optimale kombination af midler er ukendt.46 Parametre til at bedømme nyreeffekten af ​​terapiændring i eGFR og graden af ​​proteinuri.

Kandidatur til nyretransplantation hos patienter med myelom og amyloidose i dialyse Anekdotiske rapporter47 tyder på, at nyretransplantation kan overvejes efter fuldstændig remission af myelom48 og kan forfølges efter fuldstændig hæmatologisk remission af amyloidose. Den optimale varighed af remission før transplantation kendes dog ikke (tabel 1). Fraværet af ekstrarenal organdysfunktion på grund af amyloid anses for at være en forudsætning for transplantation. N-terminal-pro-B type natriuretisk peptid som en markør for hjertesvigt er af begrænset brug ved fremskreden CKD.

Dosering af cytotoksiske midler til patienter med CKD G3b-G5D

Doseringsundersøgelser hos patienter med CKD G3b-G5D er ikke en del af processen for regulatorisk godkendelse af lægemidler i hverken USA eller Europa. Derfor mangler der data til bestemmelse af optimal dosering af de fleste cytotoksiske midler hos patienter med CKD G3b-G5D.49 Tilsynsmyndigheder er nødt til at løse dette problem, og en strategi kunne være at gøre undersøgelser efter markedsføring obligatoriske (tabel 1).

Rolle af nye sorbentanordninger i hæmatologiske/onkologiske patienter

Der er ingen dokumenteret fordel ved at bruge nye sorberende anordninger til hæmatologiske/onkologiske patienter.50 Det er ukendt, om adsorberende anordninger giver en fordel i forhold til anti-interleukin-6 behandlingsmetoder, eller om der er nogen indikation for at bruge de nye adsorberende anordninger i indstillingen af ​​AKI trin 3 med behov for nyreerstatningsterapi.

Analgetika til langvarig smertebehandling hos CKD-patienter med cancerrelateret smerte

Passende behandling af smerter hos kræftpatienter er fortsat et uløst problem. Udokumenteret undgåelse af opioider er ikke berettiget hos patienter med maligne sygdomme. Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler skal bruges med forsigtighed hos patienter med fremskreden CKD eller med høj risiko for det. Forholdet mellem fordele og risiko for gabapentin og pregabalin bør vurderes på individuel basis. Alle komponenter i Verdenssundhedsorganisationens retningslinjer bør overvejes.

Bestemmelse af, hvilke hæmatologiske cancerpatienter med CKD, der kan behandles med erythropoietin-stimulerende midler

Hos hæmatologiske cancerpatienter bør jernstatus optimeres, før behandling med erythropoietin-stimulerende middel (ESA) påbegyndes. Data vedrørende de potentielle negative virkninger af ESA'er hos patienter med solide tumorer kan ikke anvendes på hæmatologiske patienter. Risici for en tumor-fremmende aktivitet af erythropoietin bør afvejes mod fordele. Tilsvarende er målhæmoglobinniveauerne uklare. Nyere orale ESA'er er ikke blevet evalueret i denne patientpopulation.

Beslutningstagning for påbegyndelse eller afslutning af nyreerstatningsterapi

Forventningerne til, hvad dialyse med rimelighed kan udrette hos hæmatologiske cancerpatienter, er ofte urealistisk høje blandt patienter og deres pårørende52; et estimat af den samlede prognose baseret på hver patients omfattende status (inklusive alder, præstationsstatus, skrøbelighed, fejlernæring, komorbiditeter og samtidig medicin) er derfor obligatorisk. En tværfaglig teamtilgang og forbedret kommunikation mellem hæmatologer/onkologer og nefrologer er nødvendige for at lette diskussionen om, hvorvidt der skal påbegyndes nyreerstatningsterapi. Empatisk kommunikation af information med patienter ved hjælp af en fælles beslutningstilgang kan derefter føre til en informeret beslutning, der respekterer patientens autonomi og er i overensstemmelse med patientens mål og personlige værdier.

Prædiktorer for korttidsoverlevelse efter start af nyreerstatningsbehandling er ikke tilgængelige for hæmatologiske cancerpatienter. Ikke påbegyndelse af nyreerstatningsterapi er en gyldig tilgang, fordi resultaterne kan ligne dialysebehandling med bedre livskvalitet. Generelt er avancerede direktiver underudnyttet, og det er muligt, at rådgivning om avancerede direktiver kan være en effektiv strategi til at undgå beslutningstagning under nødsituationer.

For patienter, der ikke starter dialyse eller afbryder dialyse, bør palliativ behandling overvejes og tilbydes. En anden mulig tilgang er at gennemgå en prøveperiode med nyreudskiftningsterapi på intensivafdelingen.

KRÆFT HOS NYREtransplantationsmodtagere Epidemiologi

Robuste og overbevisende registerdata indikerer, at den samlede risiko for kræft inyretransplanterede modtagereøges med mindst 2- til 2.5-fold sammenlignet med den generelle befolkning matchet for alder og køn (tabel 21,2,54-64).1,54-56 Patienter, der har den største øget risiko er dem med en viralt relateret cancer såsom Kaposi-sarkom (20-fold), livmoderhalskræft (5- til 10-fold) og lymfoproliferativ sygdom efter transplantation.1,54 Andet maligniteter i faste organer såsom kolorektal og lungecancer (ca. 2- til 3-fold) medfører en beskeden stigning i forekomsten sammenlignet med alders- og kønsmatchede generelle populationer.1,54 Andre kræftformer, såsom brystkræft og prostata, ikke pådrager sig en overdreven risiko blandt transplanterede modtagere. Fordi den øgede risiko for cancer også er blevet påvist hos dialysepatienter og patienter med CKD af tidlig til moderat sværhedsgrad, er den øgede kræftbyrde i CKD-indstillinger sandsynligvis ikke relateret til immunsuppression alene, men kan også være drevet af tilstande forbundet med CKD, såsom uræmi og kronisk inflammation.57,59,62

Kræft er en førende dødsårsag blandt transplantationsmodtagere.2 Data tyder på, at risikoen for død i transplantationspopulationen er øget med mindst 2- til 3-fold sammenlignet med den generelle befolkning matchet for alder og køn. 63 Årsagerne til øget risiko er uklare, men kan skyldes øget kræftforekomst, forskelle i tumorbiologi i forbindelse med immunsuppression og/eller forskelle i kemoterapeutisk tilgang, især blandt modtagere med sameksisterende komorbiditeter. Den øgede risiko for kræft og kræftrelaterede dødsfald observeret i transplanterede populationer tilskrives overvejende virus-relaterede kræftformer, såsom post-transplantation lymfoproliferativ sygdom (Epstein-Barr virus), Kaposi sarkom, primær effusion lymfom (human herpesvirus 8), hud , oropharynx, tonsiller, anogenitale kræftformer (cervix, vagina, vulva, anus, penis [humant papillomavirus]), Merkelcellekarcinom (Merkelcellepolyomavirus) og hepatocellulært karcinom (hepatitis B- og C-virus).

Epidemiologiske data om forekomsten og resultaterne af transplanterede patienter med cancer er baseret på observationsregisteranalyser. Indberetning til disse registre er overvejende frivillig, og spørgsmål vedrørende deres fuldstændighed er blevet rejst.60 Specifikke bekymringer vedrører, hvordan resultaterne blev konstateret; om data er nøjagtigt og fuldstændigt rapporteret; manglen på detaljer vedrørende histologi, stadium og langsigtede resultater; manglen på en robust referencestandard – for eksempel datakobling til kræftregistre, hvor dataindsamling er obligatorisk; og manglen på et universelt kodesystem, der definerer kræftudfald. De fleste registre for transplanterede modtagere er udviklet i højindkomstlande. Det er afgørende at støtte udviklingen af ​​robuste og gennemsigtige dialyse- og transplantationsregistre i lav- til mellemindkomstlande. Forskningsmuligheder og -prioriteter er anført i tabel 3.

Donorkræftoverførsel hos transplanterede

Kræftoverførsel fra donorer er sjælden. Den estimerede sygdomsoverførselshastighed (fra både levende og afdøde donorer) varierer mellem 1 og 2 tilfælde pr. 10,000 organtransplantationsmodtager, selvom disse estimater er underlagt rapporteringsbias58 og kan underrepræsentere den faktiske sygdom forekomst. Risikoen for sygdomsoverførsel afhænger af typen af ​​kræft, der spænder fra mindre end 0,1 procent blandt ikke-invasive in situ kræftformer til mere end 10 procent blandt maligne kræftformer som f.eks. melanomer.2 Selvom sygdomsoverførsel er sjælden, kan det være ødelæggende begivenhed for patienter, deres familier og transplantationshold, fordi prognoserne for modtagere med den donoroverførte sygdom generelt er dårlige.65 Dødsfald forbundet med donoroverførte sygdomme rapporteres ofte i medierne, hvilket vækker bekymring og frygt i samfundet .

Transplantation hos patienter med en tidligere kræfthistorie

Anbefalinger for berettigelse til transplantation hos patienter med tidligere cancer specificerer, at potentielle kandidater skal være i fuldstændig remission efter radikal onkologisk terapi uden tegn på aktiv sygdom. Anbefalede ventetider forud for notering varierer dog betydeligt mellem retningslinjerne.66 Der er begrænset kvalitetsbevis til at vejlede beslutningstagningen. Ventetiden fra fuldstændig remission til notering bør afhænge af risikoen for sygdomsgentagelse og overlevelse derefter. Nylige systematiske gennemgange af observationsstudier har vist, at den overdrevne risiko for kræftspecifik død blandt modtagere med en tidligere kræfthistorie er mindst 3-fold højere end dem uden en tidligere kræfthistorie.67 Nye data tyder på, at ventetiden ikke er en nøgledeterminant for sygdomstilbagefald efter transplantation68; sådanne data bør dog fortolkes med forsigtighed, da de er underlagt potentielle selektionsbias og epokevirkninger.

I betragtning af ændrede patientkarakteristika og fremkomsten af ​​nye terapier såsom målrettede terapier, checkpoint-hæmmere eller en kombination af de 2 til onkologisk behandling, bør kriterierne for listning ikke fastlægges, som det var blevet gjort historisk (Figur 1).69. Kriterierne bør være dynamiske og personlige og bør tage hensyn til patientpræferencer og de potentielle afvejninger mellem livskvalitet og overlevelsesgevinster ved transplantation, sandsynligheden for for tidlig død under dialyse og risikoen for sygdomstilbagefald og kræftrelateret død. efter transplantation.

Kræftscreening hos nyretransplanterede

Transplantationsscreening giver mulighed for at opdage og behandle præmaligne læsioner. De nuværende screeningsretningslinjer i transplantationspopulationen er stort set ekstrapoleret og overtaget fra den generelle befolkning, og der er ingen forsøgsbaseret evidens, der understøtter dem.70,71 Skaderne, testydelsen og fordelene ved screening i transplantationspopulationen er sandsynligvis at være anderledes end den almindelige befolkning. En nylig undersøgelse af screening af kolorektal cancer ved hjælp af engangs-fækale immunokemiske diagnostiske tests hos patienter med kronisk nyreinsufficiens (inklusive nyretransplanterede modtagere) har vist gunstig præstation, men større komplikationer fra oparbejdningskoloskopier er høje.72 Der er også betydelige variationer i screeningspraksis på tværs af større transplantationscentre verden over. Befolkningsbaserede screeningsprogrammer for livmoderhals-, kolorektal-, bryst- og prostatacancer er universelle i de fleste højindkomstlande. I betragtning af den øgede risiko for andre kræfttyper, såsom nyrekræft, post-transplantation lymfoproliferativ sygdom og lunge- og hudkræft, implementeres rutinemæssig screening for disse kræftformer i mange centre verden over. Beviset for at understøtte hyppigheden, modaliteten og målpopulationen for screening er dog usikker.

workup koloskopier er høje.72 Der er også betydelige variationer i screeningspraksis på tværs af store transplantationscentre verden over. Befolkningsbaserede screeningsprogrammer for livmoderhals-, kolorektal-, bryst- og prostatacancer er universelle i de fleste højindkomstlande. I betragtning af den øgede risiko for andre kræfttyper, såsom nyrekræft, post-transplantation lymfoproliferativ sygdom og lunge- og hudkræft, implementeres rutinemæssig screening for disse kræftformer i mange centre verden over. Beviset for at understøtte hyppigheden, modaliteten og målpopulationen for screening er dog usikker.

På trods af de nuværende screeningsanbefalinger forbliver optagelsen til rutinemæssig bryst- og cervikalscreening i den transplanterede befolkning lav.73 Årsagerne til den lave optagelse er multifaktorielle. Kvalitativt arbejde har indikeret, at patienter er klar over deres modtagelighed over for den højere risiko for kræft, men at de også prioriterer andre problemer forbundet med deres nyresygdom og allotransplantater.74 De er også bekymrede over de potentielle skader og omkostninger forbundet med rutineundersøgelser.75,76 Kvalitet Der er behov for dokumentation vedrørende rutinemæssig screening af andre kræfttyper. Flere forslag til udvidelse af evidensgrundlaget er anført i tabel 3.

Patientuddannelse

Uddannelsesstrategier til forebyggelse af kræft blandt transplantationsmodtagere findes for hudkræft, men ikke for andre solide organkræfttyper. Patientuddannelsen bør begynde tidligt, dvs. før eller under identifikation af progressiv CKD. Et uddannelsesprogram bør også respektere patientperspektiver og præferencer. E-sundhedswebsteder kunne tjene til at give grundig undervisning på et grundlæggende læseniveau.

Håndtering af kræft efter nyretransplantation

Håndteringen af ​​kræft efter nyretransplantation er kompleks. Til patienter, der udvikler kræft efternyretransplantation, har tilgangen traditionelt fokuseret på at reducere overordnet immunsuppression, med administration af kemoterapimidler styret af en medicinsk onkolog. Dosisreduktion af immunsuppression efter transplantation afhænger sandsynligvis af cancertype, stadie og mange andre faktorer. Denne tilgang skal dog afbalanceres omhyggeligt med risikoen for allotransplantatafstødning. Prospektive forsøgsbaserede data til at informere immunsuppressionshåndtering, herunder dosisreduktion og/eller immunsuppressionsophør, mangler. Pattedyrsmål for rapamycinhæmmere (sirolimus og everolimus) kan have en lovende rolle i behandlingen af ​​kræft efter transplantation (især ved ikke-melanocytiske hudkræftformer og Kaposi-sarkomer) på grund af deres samtidige immunsuppressive og anticancer-effekter.

Nye målrettede anti-cancer-terapier, herunder checkpoint-hæmmere og andre immunterapier, er nu tilgængelige til behandling af faste organer og hæmatologiske maligniteter i avanceret stadie. På tværs af flere tumortyper har disse midler større effektivitet end standard cytotoksiske terapier. Imidlertid har størstedelen af ​​interventionsforsøg, der vurderer effektiviteten af ​​nye midler, udelukket transplantationsmodtagere. Sikkerheds- og virkningsprofilerne for disse midler i immunsupprimerede populationer er ukendte. Der er især case-rapporter og serier, der tyder på brugen af ​​anti-PD1, cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen 4 og andre immunmodulatorer hos transplanterede modtagere kan føre til akut allotransplantatafstødning.80-83 Dette er fortsat et kontroversielt spørgsmål, fordi der er andre case-rapporter, hvor brugen af ​​everolimus i stedet for calcineurinhæmmere ikke forhindrede allograftafstødning hos patienter, der fik ipilimumab eller pembrolizumab.

Udviklingen af ​​et globalt kollaborativt cancerregister kunne give mulighed for datadeling og muligheder for industripartnerskaber og patientinddragelse i kliniske forsøg med nye anti-cancer-terapier.

KONKLUSION

Konferencedeltagerne understregede vigtigheden af ​​samarbejde mellem nefrologi, hæmatologi/onkologi og transplantationsspecialister samt farmaceuter i klinisk pleje og kliniske forsøg.

På trods af dens hyppighed er AKI en komponent i TLS, for hvilken optimal profylakse og behandling og differentieret brug af XOI'er og rasburicase ikke er kendt. Manglende doserings- og toksicitetsdata for gamle og nye lægemidler til hæmatologiske og onkologiske sygdomme har resulteret i akut og kronisk nyreskade. Farmaceutiske virksomheder bør investere uhensigtsmæssige undersøgelser efter markedsføring for at forbedre vores evne til at reducere uønskede nyrepåvirkninger uden at kompromittere behandlingens effektivitet. Myelomatose er en af ​​de vigtigste hæmatologiske sygdomme, der fører til kronisk dialyseafhængighed. Ekstraktorvirkelige og farmakologiske tilgange skal optimeres for at reducere nyreskader og behovet for dialyse. Selvom kræftoverførsel fra nyredonorer er sjælden, er det obligatorisk, at alle afdøde og levende potentielle donorer screenes for maligniteter. Hos potentielle transplantationskandidater med en historie med kræft anbefales venteperioder efter kræftremission. Kræftscreening efter transplantation bør skræddersyes til den enkelte patient. Screeningen for nyrekræft, post-transplantation lymfoproliferativ sygdom og lunge- og hudkræft bør implementeres i transplantationscentre verden over. Hos nyretransplanterede modtagere af kræft er behandlingen mindre effektiv end i den almindelige befolkning. Nuværende klinisk praksis er afhængig af evidens fra observationsstudier og registeranalyser, men processen med at indsamle data og dens kvalitet kræver forbedring. Der er behov for yderligere forskning i mekanismerne for kræftpatogenese, nytten af ​​kræftscreening og virkningerne af forskellige immunsuppressionsregimer.

BILAG

Andre konferencedeltagere

Ali K. Abu-Alfa, Libanon; Hatem Amer, USA; Gernot Beutel, Tyskland; Jeremy R.Chapman, Australien; Xiaohong Chen, Kina; Jerzy Chudek, Polen; Laura Cosmai, Italien; Romano Danesi, Italien; Filippo De Stefano, Italien; Kunitoshi Iseki, Japan; Edgar A. Jaimes, USA; Kenar D. Jhaveri, USA; Artur Jurczyszyn, Polen; RümeyzaTuran Kazancioglu, Tyrkiet; Abhijat Kitchlu, Canada; Christian Kollmannsberger, Canada; Amit Lahoti, USA; Yang Li, Kina; Manuel Macía, Spanien; Takeshi Matsubara, Japan; Dionysios Mitropoulos, Grækenland; Eisei Noiri, Japan; Mark A. Perazella, USA; Pierre Ronco, Frankrig; Mitchell H. Rosner, USA; Maria Jose SolerRomeo, Spanien; Ben Sprangers, Belgien; Walter M. Stadler, USA; Paul E. Stevens, Storbritannien; Vladimír Tesar, Tjekkiet; Verônica Torres da Costa eSilva, Brasilien; David H. Vesole, USA; Anitha Vijayan, USA; Ond rej Viklický, Tjekkiet; Biruh T. Workeneh, USA; Motoko Yanagita, Japan; Elena Zakharova, Den Russiske Føderation.

REFERENCER

1. Vajdic CM, McDonald SP, McCredie MR, et al. Kræftforekomst før og efter nyretransplantation. JAMA. 2006;296:2823-2831.

2. Au E, Wong G, Chapman JR. Kræft hos nyretransplanterede. Nat Rev Nephrol. 2018;14:508-520.

3. Malyszko J, Kozlowski L, Kozlowska K, et al. Kræft og nyrerne: farlige forbindelser eller pris betalt for fremskridt inden for medicin? Oncotarget. 2017;8:66601-66619.

4. Jhaveri KD, Shah HH, Calderon K, et al. Glomerulære sygdomme set med kræft og kemoterapi: en narrativ gennemgang. Nyre Int. 2013;84:34–44.

5. Pierson-Marchandise M, Gras V, Morgan J, et al. De lægemidler, der oftest fremkalder akut nyreskade: et case-noncase-studie af en lægemiddelovervågningsdatabase. Br J Clin Pharmacol. 2017;83:1341-1349.

6. Lam AQ, Humphreys BD. Once-nephrology: AKI in the cancer patient.Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7:1692-1700.

7. Renaghan AD, Jaimes EA, Malyszko J, et al. Akut nyreskade og CKD forbundet med hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Clin J Am SocNephrol. 2020;15:289-297.

8. Canet E, Zafrani L, Lambert J, et al. Akut nyreskade hos patienter med nyligt diagnosticeret højgradige hæmatologiske maligniteter: indvirkning på remission og overlevelse. PLoS One. 2013;8:e55870.

9. Torre LA, Siegel RL, Ward EM, Jemal A. Global cancerincidens og dødelighedsrater og tendenser - en opdatering. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016;25:16–27.

10. Cairo MS, Biskop M. Tumor lysis syndrom: nye terapeutiske strategier og klassificering. Br J Haematol. 2004;127:3-11.

11. Kellum JA, Lameire N, KDIGO AKI Guideline Work Group. Diagnose, evaluering og håndtering af akut nyreskade: et KDIGO-resumé (del 1). Crit Care. 2013;17:204.

12. Howard SC, Jones DP, Pui CH. Tumorlysesyndromet. N Engl J Med.2011;364:1844–1854.

13. McBride A, Trifilio S, Baxter N, et al. Håndtering af tumorlysesyndrom i en æra med nye cancerterapier. J Adv Practice Oncol. 2017;8:705-720.

14. Voelker R. Endnu en advarsel for febuxostat. JAMA. 2019;321:1245.

15. Bridoux F, Chevret S, Fermand JP. Høj cutoff hæmodialyse ved myelom cast nefropati: yderligere undersøgelse er nødvendig. Lancet Haematol.2019;6:e347.

16. Mazali FC, Johnson RJ, Mazzali M. Brug af urinsyresænkende midler begrænser eksperimentel cyclosporin nefropati. Nephron Exp Nephrol. 2012;120: e12–e19.

17. Bellos I, Kontzoglou K, Psyrri A, Pergialiotis V. Febuxostat administration til forebyggelse af tumorlysis syndrom: en meta-analyse. J Clin Pharm Ther. 2019;44:525-533.

18. Spina M, Nagy Z, Ribera JM, et al. FLORENCE: en randomiseret, dobbeltblind fase III pivotal undersøgelse af febuxostat versus allopurinol til forebyggelse af tumorlysis syndrom (TLS) hos patienter med hæmatologiske maligniteter med mellemhøj til høj TLS-risiko. Ann Oncol. 2015;26:2155-2161.

19. Vadhan-Raj S, Fayad LE, Fanale MA, et al. Et randomiseret forsøg med en enkeltdosis rasburicase versus fem daglige doser hos patienter med risiko for tumorlysissyndrom. Ann Oncol. 2012;23:1640-1645.

20. Nauffal M, Redd R, Ni J, et al. Enkelt 6-mg dosis af rasburikase: oplevelsen i et stort akademisk lægecenter. J Oncol Pharm Pract.2019;25:1349–1356.

21. Cortes J, Moore JO, Maziarz RT, et al. Kontrol af plasmaurinsyre hos voksne med risiko for tumor Lysis syndrom: effektivitet og sikkerhed af rasburicase alene og rasburicase efterfulgt af allopurinol sammenlignet med allopurinol alene - resultater af en multicenter fase III undersøgelse. J Clin Oncol. 2010;28: 4207-4213.

22. Howard SC, Trifilio S, Gregory TK, et al. Tumorlysesyndrom i æraen af ​​nye og målrettede midler hos patienter med hæmatologiske maligniteter: en systematisk gennemgang. Ann Hematol.2016;95:563–573.

23. Coiffier B, Altman A, Pui CH, et al. Retningslinjer for håndtering af pædiatrisk og voksen tumorlysissyndrom: en evidensbaseret gennemgang. J Clin Oncol. 2008;26:2767-2778.

24. Snozek CL, Katzmann JA, Kyle RA, et al. Prognostisk værdi af serum-fri let kæde-forhold i nyligt diagnosticeret myelom: foreslået inkorporering i det internationale iscenesættelsessystem. Leukæmi. 2008;22: 1933-1937.

25. van Rhee F, Bolejack V, Hollmig K, et al. Høje serumfri let kæde niveauer og deres hurtige reduktion som respons på terapi definerer en aggressiv myelomatose subtype med dårlig prognose. Blod. 2007;110:827-832.

26. Zucchelli P, Pasquali S, Cagnoli L, Ferrari G. Kontrolleret plasmaudvekslingsforsøg ved akut nyresvigt på grund af myelomatose. Nyre Int. 1988;33: 1175-1180.

27. Clark WF, Stewart AK, Rock GA, et al. Plasmaudveksling, når myelom viser sig som akut nyresvigt: et randomiseret, kontrolleret forsøg. Ann Intern Med. 2005;143:777-784.

28. Kanda M, Sanada S, Kowata H, et al. Nyreforbedring med molekylær-selektiv plasmaudveksling hos en patient med Bence-Jones Type myelomatose. Ther Apher Dial. 2016;20:420–422.

29. Mene P, Giammarioli E, Fofi C, et al. Fjernelse af serumfri lette kæder ved HFR hæmodiafiltrering hos patienter med myelomatose og akut nyreskade: en case-serie. Nyre Blodtryk Res. 2018;43:1263-1272.

30. Eden G, Kühn-Velten WN, Hafer C, Kielstein JT. Forbedret elimination af cyclophosphamid ved høj cut-off hæmodialyse: enkeltdosis farmakokinetik hos en patient med nyrestøbning. BMJ Case Rep. 2018;bcr-2017-221735.

31. Arelin V, Schmidt JJ, Kayser N, et al. Fjernelse af metadon ved forlænget dialyse ved hjælp af en high cut-off dialysator: implikationer for behandling af overdosis og for smertebehandling hos patienter, der gennemgår fjernelse af let kæde. Clin Nephrol. 2016;85:353-357.

32. Gerth HU, Pohlen M, Görlich D, et al. Indvirkningen af ​​high-cut-off dialyse på nyregenerering hos dialyseafhængige myelomatosepatienter: resultater fra en case-kontrol undersøgelse. PLoS One. 2016;11. e0154993.

33. Buus NH, Rantanen JM, Krag SP, et al. Hæmodialyse ved hjælp af en høj cut-off

filtre i let kæde støbt nefropati. Blood Purif. 2015;40:223–231.

34. Bridoux F, Carron PL, Pegourie B, et al. Effekt af high-cutoff hæmodialyse vs konventionel hæmodialyse på hæmodialyse uafhængighed blandt patienter med myeloma cast nefropati: et randomiseret klinisk forsøg. JAMA. 2017;318:2099-2110.

35. Hutchison CA, Cockwell P, Moroz V, et al. Høj cutoff versus high-flux hæmodialyse for myeloma cast nefropati hos patienter, der får bortezomib-baseret kemoterapi (EuLITE): et fase 2 randomiseret kontrolleret forsøg. Lancet hæmatol. 2019;6:e217–e228.

Ying WZ, Wang PX, Sanders PW. Den centrale rolle af apoptosesignal-