Ioniserende stråling-induceret hjernecelleældning og de potentielle underliggende molekylære mekanismer Del 4

3.5. Betændelse
Betændelse er en defensiv reaktion i kroppen. Kronisk inflammation er forbundet med opståen og/eller progression af en række sygdomme, såsom aldersrelaterede læsioner og neurodegenerative sygdomme [177,178].

Inflammation er kroppens naturlige reaktion på at bekæmpe patogener og skader, men langvarig kronisk inflammation kan have negative helbredseffekter. Det antages generelt, at betændelse kun er forbundet med fysisk sygdom, men nyere forskning har vist, at inflammation også kan være relateret til menneskets hukommelse.

Et stort antal undersøgelser har vist, at kronisk inflammation har en stor indvirkning på hjernen, hvilket fører til neurondød, hjernestrukturelle skader og synaptisk tilbagegang. Og disse er alle relateret til hukommelsesfald og kognitivt fald. Derfor skal folk være opmærksomme på at kontrollere kroppens inflammatoriske reaktion for at forbedre deres hukommelse og kognitive evner.

Forholdet mellem betændelse og hukommelse kan analyseres fra mange aspekter. For det første fører inflammation til neuronernes død, hvilket påvirker dannelsen og fastholdelsen af ​​minder. For det andet kan betændelse føre til reduktion af synapser og derved reducere evnen til at transmittere og modtage minder. For det tredje påvirker inflammation neurogenese og formningsprocesser hos voksne og påvirker derved den overordnede hjernefunktion og kognitive evner.

For at undgå virkningerne af kronisk inflammation kan vi tage nogle effektive foranstaltninger. For det første skal du opretholde en sund livsstil, herunder en afbalanceret kost, tilstrækkelig søvn og moderat motion. Undgå desuden tobaks- og alkoholafhængighed, da disse stoffer kan øge den inflammatoriske respons i kroppen. Endelig kan vi også vælge nogle naturlige fødevarer og urter med antiinflammatoriske virkninger, såsom fiskeolie, gurkemeje, sesam osv., for at hjælpe os med at kontrollere den inflammatoriske reaktion.

Generelt er inflammation tæt forbundet med menneskets hukommelse og kognitive evner. Vi skal være opmærksomme på farerne ved betændelse og opretholde en sund livsstil for at forbedre vores sundhed og livskvalitet. Med den rette kost og livsstilsstyring kan vi reducere kroppens betændelsesrespons og bevare en sund krop og et klart sind. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola er et traditionelt kinesisk medicinsk materiale, der har mange unikke effekter, hvoraf en er at forbedre hukommelsen. Virkningen af ​​Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingredienser, den indeholder, herunder garvesyre, polysaccharider, flavonoidglykosider osv. Disse ingredienser kan fremme hjernens sundhed på en række forskellige måder.

Klik på Kend korttidshukommelse, hvordan du forbedrer

IR inducerer mikroglial aktivering og frigivelse af inflammatoriske cytokiner og kemokiner. Inflammation er en fælles karakteristik af mikroglial aldring og spiller en afgørende rolle i strålingsinduceret hjerneskade [179] og ældningsrelaterede sygdomme [55].

Som tidligere nævnt resulterer strålingseksponering ofte unormal mikroglial aktivering, hvilket får disse celler til kontinuerligt at producere neurotoksiske cytokiner, hvis niveauer stiger med strålingsdosis [4]. DDR-signalering kan også medieres af parakrine/systemiske mekanismer, der former det systemiske miljø ved at regulere vævsreparation og immunresponser.

SVedvarende DNA-skadesignaler (telomereattrition) kan få DDR til at sende ekstracellulære signaler og inducere SASP'er [180-182]. DDR/SASP-signalvejen regulerer adskillige bioaktive pro-inflammatoriske mediatorer, såsom interleukin-kemokin-vækstfaktor matrix-nedbrydende enzymer og ROS [183]. Desuden er den pro-inflammatoriske transkription af NF-kB og inflammasomet de primære faktorer, der opstår sekretomet, hvilket yderligere fremhæver det funktionelle bidrag fra denne vej i responsen på vævsskade [184-186].

NF-kB-transkription udløser produktionen af ​​adskillige inflammatoriske træk ved SASP, såsom IL-6, IL-1 og TNF-, som er vitale autonome cellulære modulatorer af aldring [187,188]. Desuden kan en enkeltdosis af 10-Gy-bestråling øge niveauerne af IL-6 og IL-8 i humane endotelceller in vitro [189].

Derudover observeres en stigning i de inflammatoriske mediatorer TNF- ,IL-6 og IL-10 med stigende strålingsdoser og alder blandt overlevende fra atombomber [190]. Både IR og inflammation er relateret til en stigning i ROS-niveauer i væv. I amuse-lem iskæmi-model blev akut bestråling med to Gy fundet at fremme mastcellerekruttering og vævsrevaskularisering [191].

Højdosisbestråling af rotteunderlivet fører til rekruttering af neutrofiler i det bestrålede væv [192]. Strålingsaktiverede mikroglia udtrykker en inducerbar NO-syntase og genererer store mængder NO, hvilket fører til toneuronal oxidativ skade. Derudover er mikrogliale toll-lignende receptorer (TLR'er) involveret i neuroinflammation og bidrager derved til aldersrelaterede hjernesygdomme [193].

Kronisk inflammation kan føre til overskydende ROS- og RNS-produktion, hvilket resulterer i DNA-skade og sygdom. Den vedvarende tilstedeværelse af ROS og RNS i mikromiljøet kan føre til den videre udvikling af kronisk inflammation, hvilket forårsager oxidativ skade på DNA- og DNA-reparationsveje, hvilket yderligere fører til senescens og aldersrelaterede sygdomme.

I aldersrelaterede neurodegenerative sygdomsmodeller kan eksperimentel aktivering af mikrogliale TLR'er forværre neurondegeneration, og farmakologisk hæmning af mikroglial aktivering viser neurobeskyttende virkninger [194].

Ud over mikroglial aktivering kan strålingsinduceret telomerforkortning også bidrage til inflammation. Korte telomere ender inducerer DNA-skadereparationsresponser, hvilket fører til produktionen af ​​NF-kB, en nøgleregulator af inflammatoriske komponenter såsom de nod-lignende receptor 3-inflammasomer og udskillelsen af ​​inflammatoriske cytokiner i hjernen [195].

3.6. Autofagi

IR kan forårsage makromolekylær (hovedsagelig DNA) skade og endoplasmatisk retikulum (ER) stressinduktion, som begge kan inducere autofagi. [196]. Blandt de nøglemolekyler, der aktiveres under strålingseksponering, er det inducerbare nitrogenoxidsyntase (iNOS) gen og nitrogenoxid (NO) involveret i strålingsinduceret autofagi og apoptose [197,198].

Aktiveringen af ​​iNOS-promotoren vil øge produktionen af ​​NO, hvilket fører til induktion af autofagi medieret af proteinnitrering. Aktiveringen af ​​iNOS-promotoren er relateret til dens indeholdende multiple transkriptionsfaktormotiver såsom NF-KB og Kruppel-lignende faktor 6 (KLF6). [197]. Strålingsinduceret oxidativ stress forårsager ikke kun DNA-skade, men forårsager også ER-stress, nedsat mitokondriefunktion og proteinfejlfoldning.

De fleste af disse faktorer har vist sig at inducere autofagi [199.200]. Strålingsinduceret mitokondriel dysfunktion og biogenese er kendt for at være relateret til mitokondriel autofagi [201].

Under forhold med omfattende mitokondrieskader gennemgår cellen mitofagi for at eliminere de beskadigede og dysfunktionelle mitokondrier. Stråling inducerer en række forskellige reaktioner, herunder autofagi og senescens. Det antages almindeligvis, at autofagi og senescens kan fremme celleoverlevelse.

Imidlertid har prækliniske undersøgelser vist, at autofagi nogle gange kan have modsatte virkninger, såsom cytotoksicitet eller andre ikke-beskyttende virkninger [202]. Frie aminosyrer frigivet af lysosomer under aldring understøtter produktionen af ​​inflammatoriske cytokiner, der syntetiserer SASP [203]. Autofagiregulering er kerneforbindelsen mellem aldring, aldersrelaterede sygdomme og neurodegenerative sygdomme.

I processen med aldring og neurodegeneration vil reguleringen af ​​autofagi have trindefekter, hvilket fører til akkumulering af beskadigede organeller og proteinaggregater, som påvirker cellemetabolisme og homeostase, hvorved autofagi-relateret dysfunktion forværres og danner en ond cirkel, som i sidste ende fører til toneuronal skade og celle død. [204].

Nedsat autofagi i neuroner bidrager til aggregeringen af ​​giftige proteiner og beskadigede organeller forbundet med neurodegenerative sygdomme [205]. Alder er en afgørende risikofaktor for mange neurodegenerative sygdomme, såsom Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom og tauopati [206].

Over tid bidrager det aldersafhængige fald i autofagi og det tilsvarende fald i proteinmetabolisme og akkumulering af proteintoksicitet sammen til sygdomsudvikling og/eller -progression. Da postmitotiske neuroner ikke kan eliminere proteintoksiske skader i datterceller under mitose, er de mere modtagelige for aldersrelateret proteintoksicitet [207].

Nedsat autofagi i gliaceller, som har en kritisk homøostatisk rolle i centralnervesystemet, kan påvirke autofagiske aktiviteter i neuroner [208]. Alt i alt kan disse faktorer interagere og fremme degenerationen af ​​specifikke neuroner i forskellige neurodegenerative sygdomme, hvilket tyder på, at neuronale populationsspecifikke terapeutiske tilgange kan være berettigede [204].

4. Konklusioner og fremtidige forskningsretninger

Aktuelle eksperimentelle undersøgelser af dyrehjerner tyder på, at stråling inducerer aldrende indre stamceller; modne og umodne neuroner; gliaceller, herunder astrocytter, mikroglia og oligodendrocytter; og endotelceller i cerebrale kar.

Kumulativt resulterer disse effekter i hjernens aldring, hvilket fører til kognitiv svækkelse og udvikling af aldringsrelaterede hjernelidelser hos individer, der er udsat for stråling, såsom overlevende fra Chornobyl-atomkraftværksulykken eller personer, der modtager strålebehandling.

På det molekylære niveau kan strålingsinduceret oxidativ stress og neuroinflammation udløse forskellige signaltransduktionsveje, hvilket resulterer i afkortning af telomerer i hjerneceller og i sidste ende hjernens aldring.

Vores nuværende forståelse af strålingsinduceret hjernealdring er stadig ret begrænset. Med en stigning i udforskning af dybt rum, herunder rumturisme, og brugen af ​​IR-medicinsk diagnose og behandling, er omfattende undersøgelser nødvendige for at opnå en dybdegående forståelse af, hvor lavt -dosis stråling påvirker hjernens aldring og de molekylære mekanismer, der ligger til grund for denne proces.

Desuden involverer de fleste strålingsrelaterede hjernealdringsundersøgelser høje doser af stråling, og få undersøgelser har undersøgt følsomheden af ​​hver CNS-celletype og dens stamceller over for stråling og strålingsinduceret aldring. Ældrende celler betragtes som effektive behandlingsmål, fordi de akkumuleres på grund af aldring og andre eksogene effekter.

Senoterapeutiske lægemidler, en ny klasse af lægemidler, kan selektivt dræbe senescerende celler (senolytika) eller undertrykke deres sygdomsfremkaldende fænotyper (senomorfe/senostatika). Siden 2015 er flere senolytika blevet identificeret og undersøgt via kliniske forsøg.

Prækliniske data indikerer, at senolytika lindrer sygdomsrelaterede virkninger i adskillige organer, forbedrer fysisk funktion og modstandskraft og undertrykker alle dødelighedsårsager, selv blandt ældre patienter [209]. Derudover kan nye lægemidler forsinke patientens sygdomsgentagelse. Nøjagtig vurdering af strålingsrespons kan give muligheden for at øge kræftcellernes følsomhed over for strålebehandling og samtidig reducere skader på normalt væv [202].

Mange senolytika har allerede vist sig at være effektive, da de medierer aktivering eller inaktivering af redoxfølsomme hubs. Følgelig kan ROS-afhængige veje, der specifikt medierer apoptose af senescerende celler, repræsentere nye forebyggende/terapeutiske mål for at øge behandlingens effektivitet. Når celler deler sig, telomerer afkortes, sker der en proces forbundet med cellulær alderdom.

Derfor, selvom senolytika midlertidigt lindrer cellulær senescens og dens skadelige virkninger, kan de potentielt forårsage fremskyndet aldring og relateret dysfunktion [210]. Lægemidler rettet mod aldringsrelateret mitokondriel dysfunktion eller specifikt rettet mod mitokondriel ROS kan også tillade ændringer i SASP og downstream negative resultater.

Imidlertid er yderligere belysning af de komplekse mekanismer, via hvilke redox-regulerede signalveje eller mitokondrier påvirker SASP, påkrævet. Det er nødvendigt at bemærke, at forværret antioxidation også kan føre til alvorlige bivirkninger. Kun en stram kontrol af redox-homeostase kan i sidste ende tillade effektive xenomorfe-baserede terapier [211].

Derfor foreslår vi, at fremtidig udforskning bør fokusere på følgende områder: (1) effekt af lavdosis IR på ældning af forskellige celletyper; (2) strålefølsomhed af forskellige progenitorer og differentierede celler i hjernen over for strålingsinduceret aldring; (3) epidemiologi af hjernealdring hos patienter udsat for hyppig radiodiagnosticering og radioterapi for hjernesygdomme; og (4) anvendelsen af ​​forskellige -omics-tilgange til at forstå de molekylære mekanismer, der ligger til grund for lavdosis-strålingsinduceret hjernealdring. Denne information kan i væsentlig grad hjælpe med udviklingen af ​​beskyttende og terapeutiske tilgange mod strålingsinduceret hjernealdring og andre relaterede neurologiske og neuropsykologiske lidelser .

Forfatterbidrag: Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering: Denne undersøgelse blev støttet af Nature Science Foundation i Hubei-provinsen (bevilling nr. 2017CFB786), Hubei-provinsens sundheds- og familieplanlægningsvidenskabelige forskningsprojekt (bevillingsnr. WJ2016Y10), Jingzhou Science and Technology Bureau Project (bevillingsnr. 2017-93), Graduate innovation fund of Health Science Center, Yangtze University (200201), Nationalinnovation and entrepreneurship training program for College Students (legat no. 202010489017) og National Research Foundation of Singapore to Singapore Nuclear Research and SafetyInitiative (TFR).

Erklæring om datatilgængelighed: Datadeling gælder ikke for denne artikel, da ingen datasæt blev genereret eller analyseret under denne undersøgelse.

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Referencer

1. Martin, LG Politikker for befolkningens aldring i Østasien og USA. Science 1991, 251, 527-531. [CrossRef] [PubMed]

2. McLean, AJ; Le Couteur, DG Aldringsbiologi og geriatrisk klinisk farmakologi. Pharmacol. Rev. 2004, 56, 163-184. [CrossRef][PubMed]

3. Kritsilis, M.; Rizou, SV; Koutsoudaki, PN; Evangelou, K.; Gorgoulis, VG; Papadopoulos, D. Aldring, cellulær alderdom og neurodegenerativ sygdom. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19. [CrossRef]

4. Pluvinage, JV; Wyss-Coray, T. Systemiske faktorer som mediatorer af hjernens homeostase, aldring og neurodegeneration. Nat. Rev. Neurosci. 2020, 21, 93-102. [CrossRef] [PubMed]

5. Alexander, GE; Ryan, L.; Bowers, D.; Foster, TC; Bizon, JL; Geldmacher, DS; Glisky, EL Karakterisering af kognitiv aldrende umenneskelig med links til dyremodeller. Foran. Aldrende Neurosci. 2012, 4, 21. [CrossRef]

6. Mendonca, GV; Pezarat-Correia, P.; Vaz, JR; Silva, L.; Heffernan, KS Indvirkning af aldring på udholdenhed og neuromuskulær fysisk ydeevne: Rollen af ​​vaskulær alderdom. Sports Med. 2017, 47, 583-598. [CrossRef]

7. Lopez-Otin, C.; Blasco, MA; Agerhøne, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. Aldringens kendetegn. Celle 2013, 153, 1194-1217. [CrossRef]

8. Bueler, H. Mitokondriel og autofagisk regulering af voksenneurogenese i den sunde og syge hjerne. Int. J. Mol. Sci.2021, 22. [CrossRef] [PubMed]

9. Jo, D.; Kim, BC; Cho, KA; Song, J. Den cerebrale effekt af ammoniak i hjernealdring: Blod-hjernebarriere-nedbrydning, mitokondriel dysfunktion og neuroinflammation. J. Clin. Med. 2021, 10. [CrossRef]

10. Aliper, AM; Bozdaganyan, ME; Orekhov, PS; Zhavoronkov, A.; Osipov, AN Replikativ og strålingsinduceret aldring: Sammenligning af genekspressionsprofiler. Aldring 2019, 11, 2378-2387. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com