At udforske kønsrelaterede forskelle i Microglia kan være en game-changer i præcisionsmedicin del 1

Et område af mikroglial biologi, der har været relativt forsømt indtil for nylig, er kønsforskelle, og dette er selvom sex er en risikofaktor i flere sygdomme, der er karakteriseret ved neuroinflammation og i forlængelse heraf mikroglial aktivering.

Mikroglia er en essentiel type nerveceller i hjernen, og de spiller en afgørende rolle i hukommelsesprocessen. I de senere år har flere og flere undersøgelser vist, at mikroglia er uløseligt forbundet med menneskets kognitive evner og hukommelse. Microglia har meget vigtige funktioner. De kan ikke kun udskille en række vækstfaktorer og stoffer, der opretholder neuronernes overlevelse, men også regulere signaltransmission mellem neuroner og stabiliteten af ​​synapser. Disse funktioner hjælper ikke kun hjernen med at opretholde normale fysiologiske funktioner, men fremmer også interaktionen og informationsoverførslen mellem neuroner og forbedrer derved menneskers kognitive evner og hukommelse.

Forskning viser, at mikroglia spiller en meget vigtig rolle i både indlærings- og hukommelsesprocesser. De kan frigive en række signalmolekyler for at fremme interaktioner og informationstransmission mellem neuroner. Samtidig kan det også regulere stabiliteten af ​​synaptiske forbindelser mellem neuroner og derved hjælpe folk med bedre at huske information.

Derudover kan mikroglia også deltage i menneskelig tænkning og opmærksomhedsaktiviteter. Forskning viser, at mikroglia har en vis regulerende effekt. De kan påvirke signaltransmissionen mellem neuroner og derved påvirke menneskers kognitive og beslutningsdygtige evner og dermed påvirke menneskers komplekse tænkeaktiviteter.

Tilsammen spiller mikroglia en meget vigtig rolle i hjernen og har en afgørende indflydelse på menneskets kognition og hukommelsesevner. Derfor bør vi være opmærksomme på at beskytte og vedligeholde vores hjernesundhed, opretholde en positiv holdning til livet og en sund livsstil for at forbedre vores kognitive og hukommelsesevner. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola er et traditionelt kinesisk medicinsk materiale, der har mange unikke effekter, hvoraf en er at forbedre hukommelsen. Virkningen af ​​Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingredienser, den indeholder, herunder garvesyre, polysaccharider, flavonoidglycosider osv. Disse ingredienser kan fremme hjernens sundhed gennem en række forskellige veje.

Klik på kender 10 måder at forbedre hukommelsen

Hvorfor disse kønsforskelle eksisterer vides ikke, men viften af ​​forskelle udvider tomikroglialt antal, genotype og fænotype. Det er væsentligt, at flere af disse kønsrelaterede forskelle også er tydelige i sundhed og forandring i løbet af livet, hvilket understreger mikroglias dynamiske og plastiske natur.

Denne gennemgang vil overveje, hvordan alder påvirker kønsrelaterede forskelle i mikroglia og spørge, om udviklingen af ​​personlig medicin kræver, at der sættes større fokus på at studere kønsrelaterede forskelle i mikroglia i Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom og modeller for inflammatorisk stress og trauma for at gøre reelle fremskridt i håndteringen af ​​disse forhold.

Nøgleord: kønsrelaterede forskelle, alder, Alzheimers sygdom, mikroglia, inflammation.

INTRODUKTION

Adskillige sygdomme er præget af forskelle i forekomst, symptomer og progression mellem mænd og kvinder, og køn er en anerkendt risikofaktor i sygdomme, der er karakteriseret ved neuroinflammation, herunder autismespektrumforstyrrelser (ASD), Alzheimers sygdom (AD), Parkinsons sygdom (PD), flere sygdomme. sklerose og migræne (Morgan et al., 2010; Hanamsagarand Bilbo, 2016; Airas et al., 2018; Lecours et al., 2018; Navarro et al., 2018).

Denne kønsrelaterede forskel er uforklarlig på dette tidspunkt, selvom undersøgelser har givet detaljerede beskrivelser af forskelle i mikroglial antal og morfologi, mikroglial gensignatur, mikroglial fænotype, herunder elektrofysiologiske egenskaber, og mikroglial funktion inklusive fagocytose og antigenpræsentation, som skifter i løbet af det tidlige liv, med alderen og i forskellige patologier (Guneykaya et al., 2018; Crespo-Castrillo og Arevalo, 2020).

I løbet af det seneste årti eller deromkring, især med udviklingen af ​​nyere teknikker, er det blevet klart, at det forenklede syn på, at mikroglia er "aktiveret" eller ej, ikke afspejler de multiplestater, som cellerne kan adoptere. I stedet skal man være opmærksom på den stimulus, der udløser mikroglialændring, og en mere præcis beskrivelse af ændringen, der ikke kun omfatter traditionelle aktiveringsmarkører, men også cellefunktion.

Mens der er en voksende forståelse af behovet for at tage fat på disse kompleksiteter i nuværende og fremtidige undersøgelser, beskriver en stor del af litteraturen indtil videre, inklusive den, der er nævnt i denne gennemgang, mikroglia som værende aktiveret, når de vedtager en anden morfologi og/eller udtrykker markører for aktivering og/eller demonstrere en ændring i funktion. Derfor bruges udtrykket "mikroglial aktivering" her, men så vidt muligt kvalificeret med en beskrivelse af ændringen beskrevet af forfatterne.

KØNSFORSKELLE I MIKROGLIAT HELE LIVET

Embryonalt og tidligt postnatalt liv

Flere grupper har fremhævet kønsrelaterede forskelle i mikroglialtal i den tidlige postnatale periode, som er større i flere områder af den mandlige hjerne, herunder cortex og hippocampus ved P4 (Schwarz et al., 2012). Ved P20 blev nosex-relateret forskel i Iba1+-celleantal identificeret (Thion et al., 2018), mens ved P30 blev mikroglialtal øget i hjernen hos hunrotter (Schwarz et al., 2012).

Analyse af markører for mikroglial aktivering antydede, at hunrotter generelt udviste en mere aktiveret fænotype P0 og en mindre aktiveret fænotype ved P4 end hanner. Ved P30 og P60 havde mikroglia udviklet processer, men en kønsrelateret forskel i morfologi varede ved, hvorved celler fra hunner havde tykkere længere processer (Schwarz et al., 2012).

Det er blevet foreslået, at testosteronstigningen, som opstår i de tidlige postnatale dage, er ansvarlig for forskellene i antallet og aktiveringstilstanden af ​​mikroglia hos mænd, og østradiol eliminerede denne kønsrelaterede forskel, i det mindste i det præ-optiske område i P2 hanrotter (Lenz et al., 2013). Beviset indikerer også tidsrelaterede og kønsspecifikke ændringer i fagocytisk funktion.

Antallet af fagocytiske celler er større hos P2 (Nelson et al., 2017) og P8 (Weinhard et al., 2018) kvinder sammenlignet med mænd, og dette blev elimineret ved behandling med østradiol (Nelson et al., 2017), men beviserne tyder på, at fagocytisk funktion ved p28 er større i mikroglia fra mænd (Weinhard et al., 2018). I primærneonatale mikroglia var basal fagocytisk aktivitet imidlertid større hos kvinder sammenlignet med mænd (Yanguas-Casas et al., 2018).

Den kønsrelaterede forskel i fagocytose blev ledsaget af øget ekspression af fagocytiske gener, især Cd68 og triggerende receptor udtrykt på myeloidceller (Trem)2. Themicroglia fagocyterede specifikt neurale progenitorceller, og det blev foreslået, at dette i sidste ende kan betyde reduceret celleproliferation hos kvinder. Nylige undersøgelser, der bruger RNAseq til at beskrive mikroglia inembryonal udvikling og tidligt liv har rapporteret modstridende fund.

På den ene side identificerede bulk RNAseq-analyse et lavt antal differentielt udtrykte gener i E18.5-han- og hunmus, men viste, at ekspression af gener forbundet med apoptose og det inflammatoriske respons, især interferon-stimulerede gener, var højere i mikroglia fra E18.5-hunmus sammenlignet med mænd (Thion et al., 2018).

I en lidt tidligere alder, E14.5, afslørede enkeltcellet RNAseq ingen ændringer i det mikrogliale transkriptom mellem han- og hunmus, og der blev også fundet nodifferencer ved P4/5 (Hammond et al., 2019).

GeneOntology (GO) analyse på P20 afslørede, at gener beskrevet med udtryk som "inflammatorisk respons", "immunrespons", "immunsystemprocesser" og "respons på lipopolysaccharid (LPS)" blev opreguleret i mikroglia fra kvinder sammenlignet med mænd, og dette var tolket som indikerende, at mikrogliaare er i en mere primet tilstand hos kvinder i denne alder (Thionet al., 2018); dette afspejles måske også i de morfologiske ændringer, der er blevet beskrevet i denne alder (Schwarz et al.,2012).

Mens de kønsrelaterede forskelle og meget plastiske karakter af mikroglia i embryonale og tidlige liv er dybtgående, er fuld forståelse for virkningen af ​​disse ændringer i spædbarn, voksenliv og videre en udfordring. Dette kompliceres af viden om, at mikroglia i forskellige hjerneområder har forskellige signaturer (Bordt et al., 2020), hvilket understreger behovet for forsigtighed i fortolkningen af ​​fund afledt af bulkanalyse af mikroglia.

Der er dog en hel del evidens, der indikerer, at forstyrrelser i mikroglialdynamikken, der opstår fra stressfaktorer, herunder infektion, i denne periode korrelerer med kønsrelaterede forskelle i lidelser som ASD og skizofreni; flere fremragende anmeldelser har overvejet dette (Ellman og Susser, 2009; Mccarthy og Wright, 2017; Bilbo et al., 2018; Ardalan et al., 2019; Bergdolt og Dunaevsky, 2019).

Mikroglial aktivering fortsætter dog i ung voksen alder (Suzuki et al., 2013), og inflammatoriske ændringer er blevet bekræftet i postmortem hjernen hos personer med ASD (Li et al., 2009; Tsilioni et al., 2019), hvilket tyder på, at disse igangværende ændringer også kan bidrage til ASD, som funktionelle miljøfaktorer.Autismespektrumforstyrrelser er arvelige, og genetisk analyse har identificeret forstyrrelser i gener, der styrer proteinsyntesen (De La Torre-Ubieta et al., 2016).

En nylig undersøgelse rapporterede, at øget proteinsyntese ved at overudtrykke translationsinitieringsfaktoren eIF4E i mikroglia resulterede i ASD-lignende adfærd hos hanmus, men ikke hunner (Xu et al., 2020). Stigningen i proteinsyntese udløste et skift fra den homøostatiske tilstand, ændret mikroglial morfologi og reduceret motilitet, hvilket forfatterne foreslog var ansvarlig for den højere rygsøjlens tæthed, reducerede synapser og ændret synaptisk funktion.

Mikroglias vigtige rolle i at forme centralnervesystemet (CNS) og især neuroner tyder på, at ændringer i deres funktion som disse kan bidrage væsentligt til de neuroanatomiske forskelle, der er blevet beskrevet i ASD.

At identificere årsagerne til ASD er ikke let, men at forfølge en større forståelse af kønsrelaterede forskelle i mikroglial dynamik, i håbet om, at strategier til at reducere virkningen af ​​lidelsen kan identificeres, bør være et fokus.

Kønsrelaterede forskelle i mikrogliavedvarer hos voksne dyr

Kønsrelaterede forskelle i mikroglial fænotype varer i voksenalderen. Guneykaya et al. (2018) rapporterede, at mikroglialdensitet og cellekropsvolumen var øget i hippocampus af 13-ugegamle hanmus sammenlignet med hunner, mens det modsatte er tilfældet i 3-ugegamle mus.

Denne gruppe rapporterede også, at mikroglia fra hanmus havde højere antigenpræsenterende egenskaber, som indikeret ved øget ekspression af MHCII, hvorimod fagocytisk aktivitet af mikroglia var ens hos hanner og hunner.

Markante kønsrelaterede forskelle i genekspression blev identificeret i mikroglia fremstillet ud fra hippocampus og cortex, og GO-analyse viste, at i hippocampus var overekspression af gener hos mænd forbundet med udtrykkene "forsvarsrespons på bakterier", "insulinreceptorvej" og "glia-celledifferentiering", hvorimod gener relateret til udtrykkene "GABA- og glutamatreceptoraktivitet", "ubiquitin-proteinekspression" og "magnesiumjerntransport" blev overudtrykt hos kvinder (Guneykaya et al., 2018).

I modsætning hertil bestemte proteomisk analyse, at interferon regulatorisk faktor (Irf)3 blev beriget i mikroglia fra hunmus (Guneykaya et al., 2018) i overensstemmelse med opdagelsen af, at disse celler er mere responsive på interferon (IFN) aktivering (Thion et al., 2018) , og dette blev også foreslået af RNAseq-analyse i isolerede mikroglia (Gal-Oz et al., 2019).

En fortolkning af dette er, at det kvindelige immunsystems differentielle årvågenhed gør det mindre sårbart over for patogen-associerede molekylære mønstre (PAMP'er), men mere reaktivt over for andre stimuli, der kunne inducere en overdreven inflammatorisk respons, et argument, der er blevet brugt til at forklare den neuroinflammation, der synes at være ved hjertet af patogenesen af ​​nogleurodegenerative sygdomme.

Kort sagt ser reaktionsevnen af ​​mikrogliato-stimuli ud til at være kønsafhængig i voksenalderen, som den er i tidligere liv, og beviserne indikerer, at disse cellers plasticitet og dynamiske natur varer ved med tiden.

Nogle af disse kønsrelaterede ændringer er illustreret i figur 1.RNAseq, udført på mikroglia fra poolede hjerneprøver fra lidt ældre, 3-måned gamle mus, afslørede, at gener udtrykt i hjernen på hanmus afspejlede inflammatoriske processer (Villaet al. ., 2018) stort set enig i resultaterne opsummeret ovenfor.

I denne undersøgelse var gener fra kvindelige hjerner mere forbundet med morfogenese, udvikling og cytoskeletorganisering, hvilket tyder på, at vævsreparation er en særlig funktion af mikroglia fra hunner.

Interessant nok fortsatte den reparerende fænotype, der karakteriserede mikroglia fra hunmus, når de blev transplanteret ind i hjernen på hanmus efter iskæmisk skade (Villa et al., 2018).

For more information:1950477648nn@gmail.com