At udforske kønsrelaterede forskelle i Microglia kan være en game-changer i præcisionsmedicin del 3

Ved vurderingen af ​​de roller, som mikroglia spiller i AD-modeller, har fokus i vid udstrækning været på modeller for amyloidose. Imidlertid har transkriptomisk analyse identificeret lignende ændringer i mikroglia i APP/PS1-mus og en tauopatimodel, AAVTauP301L-mus (Kang et al., 2018).

Proteinopatier er en gruppe af protein-relaterede sygdomme, der kan påvirke menneskers fysiske helbred, herunder hukommelse. Det betyder dog ikke, at proteinsygdomme vil skade folks hukommelse. Tværtimod kan nogle behandlingsmetoder og forebyggende foranstaltninger for proteinsygdomme hjælpe folk med at bevare deres hukommelse bedre.

Lad os først se på nogle af grundene til, at proteinopatier kan påvirke hukommelsen negativt. For eksempel kan sygdomme som Alzheimers sygdom og Alzheimers sygdom få folks hukommelse til gradvist at falde. Disse sygdomme er relateret til unormal aggregering af proteiner, hvilket får hjerneceller til gradvist at dø og forårsage kognitiv dysfunktion. Selvfølgelig vil ikke alle proteinsygdomme have en sådan indvirkning.

For det andet bør vi lære at forebygge og behandle proteinopatier. I dag er der udviklet mange teknologier og lægemidler til at bremse eller vende udviklingen af ​​proteinopatier og derved bevare folks sundhed og hukommelse. For Alzheimers sygdom og Alzheimers sygdom har nogle lægemidler, såsom AchE-hæmmere og neuronbeskyttende midler, opnået gode resultater, hvilket giver patienterne mulighed for at bevare deres hukommelse til en vis grad. Desuden udforsker forskere konstant nye behandlingsmetoder og teknologier i håb om yderligere at uddybe vores forståelse og behandling af disse sygdomme.

For at opsummere er forholdet mellem proteinsygdomme og hukommelse ikke absolut, og vi bør forholde os aktivt til dem. Gennem videnskabelig forebyggelse og behandling kan vi bedre bevare vores hukommelse, bevare vores livskvalitet og skabe en bedre fremtid for os selv og vores familier. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balancen af ​​neurotransmittere, såsom at øge niveauet af acetylcholin og vækstfaktorer. Disse stoffer er meget vigtige for hukommelse og indlæring. Derudover kan Cistanche deserticola også forbedre blodgennemstrømningen og fremme ilttilførsel, hvilket kan sikre, at hjernen får tilstrækkelige næringsstoffer og energi, og derved forbedre hjernens vitalitet og udholdenhed.

Klik på kend kosttilskud for at forbedre hukommelsen

Mens tau-patologien var ens hos 9-måned gamle mænd og kvinder i denne model, afslørede kønsrelaterede forskelle i miRNA-seq ændringer, der ledsagede tau-patologi, som var signifikant større hos mænd sammenlignet med kvinder (Kodama et al., 2020).

Virkningen af ​​miRNA på det mikrogliale transkriptom var betydelig, siden knockout af Dicer øgede antallet af amøboide mikroglier og øget berigelse af gener involveret i inflammation og fagocytose, inklusive Spp1, Ccl6, Lpl, Il1b og Cst7, og disse ændringer var meget mere dybtgående i mikroglia fra mænd sammenlignet med kvinder . Dataene peger på en væsentlig rolle for miRNA'er i modulering af kønsspecifikke mikrogliale fænotyper, i det mindste i denne model af tauopati.

Kønsrelaterede forskelle i mikroglial metabolisme: beviser fra dyremodeller

Nylige undersøgelser har vist, at et skift fra den homøostatiske tilstand i mikrogliale kulturer fra neonatale mus (Holland et al., 2018; Rubio-Araiz et al., 2018) og i isolerede mikroglia fra gamle mus (Mela et al., 2020) og APP/ PS1-mus (Hollandet al., 2018; Mcintosh et al., 2019) er ledsaget af en skiftende mikroglial metabolisme mod en glykolytisk fænotype.

Faktorer, der bidrager til det metaboliske skift omfatter jernakkumulering af mikroglia (Mcintosh et al., 2019) og IL-1 - og jern-induceret aktivering af det glykolytiske enzym, 6-phosphofructo-2-kinase/fructose{ {5}}.6-bisphosphatase 3 (PFKFB3) (Mcintosh et al., 2019; Mela et al., 2020). Disse undersøgelser viste også, at mikroglial funktion, specifikt fagocytose og kemotaksi, var kompromitteret i glykolytiske celler, måske på grund af den reducerede effektivitet af cellerne til at generere ATP.

Det er væsentligt, at et kønsrelateret forskelsskift mod glykolyse, såvel som ekspression af gener, der koder for glykolytiske enzymer, blev observeret i mikroglia fra APP/PS1-mus, og ændringerne var signifikant større i hun-APP/PS1-mus sammenlignet med hanner (Guillot-Sestier et al. ., 2021).

En markant kønsrelateret forskel i mikroglial morfologi blev observeret både i APP/PS1-mus og i post-mortem prøver fra AD-patienter; i begge tilfælde var mikroglia fra hanner amøboid, med større fagocytisk kapacitet sammenlignet med en overvægt af stavformede mikroglia fra hunner, hvor fagocytisk kapacitet blev kompromitteret (Guillot-Sestier et al., 2021).

Interessant nok blev anage-relateret fald i glukoseoptagelse identificeret i hunvildtype- og 3xTg AD-mus som vurderet ved [18F]fluorodeoxyglucosemicro-positron emissionstomografi (FDG micro-PET), mente, at dette ikke blev tilskrevet mikroglial metabolisme til et fald i neuronal optagelse glucosetransporter 3 (GLUT3) og et fald i glucoseudnyttelse som indikeret ved nedsat hexokinase II-ekspression og aktivitet (Ding et al., 2013).

Det er veletableret, at glukosemetabolismen er ændret i AD, og ​​specifikt at der er et fald i aktiviteten af ​​flere mitokondrielle enzymer involveret i tricarboxylsyrecyklussen (Gibson et al., 2012), herunder -ketoglutaratedehydrogenase, men kønsrelaterede forskelle er endnu ikke blevet vurderet .

TREM2 påvirker også mikroglial metabolisme; ekstracellulær forsuringshastighed (ECAR) blev reduceret i Trem2-deficiente mikroglia, mens mitokondriel masse blev reduceret i celler fra Trem2-mangelfulde 5XFAD mus, hvilket tyder på, at tabet heraf modulerer både glykolyse og mitokondriel metabolisme (Ulland) et al., 2017), men endnu en gang er der ikke rapporteret tegn på kønsrelaterede forskelle.

Kan den alders-/sygdomsrelaterede følsomhed af Microglia blive ændret?

Mikroglias følsomhed over for inflammatoriske stimuli er alders- og kønsafhængig. Sala Frigerio et al. (2019) rapporterede, at mikroglia fra hunmus reagerer mere på akkumulering af A i AppNL−G−F musemodellen af ​​AD, som viser amyloidaflejring ved 3 måneders alderen, mens populationen af ​​mikrogliade beskrevet som ARMs steg i en tidligere alder hos hunmus sammenlignet med hanner.

Disse ændringer tyder på en tilstand af årvågenhed over for inflammatoriske stimuli i mikroglia fra kvinder, da de ældes, hvilket giver en mulig forklaring på den øgede risiko for sygdomme som AD hos kvinder. Det giver mening at reducere denne risiko, især hos kvinder. Kost og motion, som reducerer mikroglial aktivering og neuroinflammation (Lynch et al., 2007; Minogue et al., 2007; Kelly, 2018; Koh et al., 2020; Mela et al., 2020) og ser ud til at have en større indvirkning på kvinder (Barha og LiuAmbrose, 2018; D'AMICO et al., 2020) repræsenterer en potentiel vej mod at modificere en vis risiko.

Interessant nok resulterede en kost med højt fedtindhold i en opregulering af gener, der koder for immunresponset og inflammation i mikroglia fra 6-måned gamle hunner, men ikke hanmus, APP/PS1 × APOE4+/+ mus (Nam et al. ., 2018) og reduceret neurogenese også hos hunmus, måske som følge af ændringer i mikroglia (Robison et al., 2020). Nøglebudskabet her er, at i det mindste nogle livsstilsændringer, der kan reducere sygdomsrisikoen, især i forbindelse med aldring, moduleres af sex.

Er der bevis for, at behandlinger kan virke på en kønsspecifik måde?

De ærlige kønsrelaterede forskelle i mikroglial aktivering, stofskifte og funktion, der karakteriserer amyloidpatologi i modeller af AD antyder muligheden for kønsspecifikke behandlinger. Til dato har analyse af effekten af ​​modulatorer af ændringer i modeller af AD sjældent vurderet virkningen af ​​sex, selvom et par nyere undersøgelser har fremhævet vigtigheden af ​​dette.

For eksempel reducerede antibiotikabehandling A-plakbyrde og mikroglial somastørrelse og øgede mikroglial kompleksitet hos 7-ugegamle APPSwe/PS1L166P(APPPS1-21) hanmus, men ikke hunmus (Dodiya et al., 2019), og transkriptomisk analyse indikerede, at antibiotika øgede mikrogliale klynger, der inkluderede homøostatiske gener, som Mef2a, Junb, Bhlhe41, Fos, mens de mindskede klynger, der omfattede de neurodegenerative gener (f.eks. Lgals3, C1qa, C1qb, CD63, og Lagmann et al.) . (2017).

Måske i overensstemmelse med opretholdelsen af ​​den homøostatiske mikrogliale signatur er opdagelsen af, at antibiotikabehandling genoprettede TGF-signalering i cortex hos hanmus (Dodiya et al., 2019). En separat undersøgelse rapporterede, at inhibering af mGluR5 udelukkende udøvede gavnlige virkninger hos APP/PS1-hanmus ved at mindske amyloidose og forbedre kognition, mens der ikke blev observeret ændringer hos hunner (Abd-Elrahmanet al., 2020).

I modsætning hertil forbedrede angiotensinreceptorblokkeren, candesartan cilexetil, ydeevnen i den nye objektgenkendelsestesten og reducerede glialaktivering i hun5xFAD-mus krydset med mus, der var homozygote for det menneskelige APOE4-gen, men havde ingen signifikant effekt hos mænd (Scheinman et al., 2021) .

En yderligere undersøgelse rapporterede, at kosttilskud af {{0}}måneder gamle 3xTg-AD mus med flavonoidet diosmin (0,0005%) i 6 måneder reducerede A-oligomerer i hjernen hos hunmus, men ikke hanner (Sawmiller et al. ., 2016). Det reducerede også tau patologi ved at hæmme GSK-3/aktivitet, men en kønsrelateret forskel blev ikke rapporteret, hvilket tyder på, at det specifikt målretter mod akkumulering af samyloid hos kvinder.

Blandt de mange aldersrelaterede ændringer i intracellulære signalveje er en stigning i pattedyrsmål for rapamycin(mTOR)-signalering i mikroglia (Keane et al., 2021), hvilket er i overensstemmelse med opdagelsen af, at gener reguleret af TSC2, som modulerer mTOR, blev reduceret med alder og interessant nok i højere grad hos kvinder sammenlignet med mænd (Mangoldet al., 2017).

Den aldersrelaterede stigning i mTOR-signalering blev ledsaget af en opregulering af gener som Axl, Tlr2, Cst7 og Spp1 (Keane et al., 2021), som vi fandt også var opreguleret i APP/PS1-mus, især hunner (Guillot-Sestier et al. , 2021).

Adskillige modulatorer af mTOR-signalering dæmper mikroglialaktivering. Metformin og rapamycin hæmmer begge mTOR-signalering og dæmper begge mikroglial aktivering, for eksempel efter TBI (Song et al., 2015) og med alderen (Kodali et al., 2021). Af særlig interesse er de kønsrelaterede forskelle, der udvises af metforminbehandling i en model. af nerveskade, hvor effekten på mikroglia var begrænset til hanmus (Inyang et al., 2019).

Acarbose og 17 -estradiol hæmmer også mTOR-signalvejen hos mænd (Shen et al., 2021), men ikke hos kvinder og modulerer begge mikroglial aktivering (Sadagurski et al., 2017) og udøvede begge en større effekt på mikroglial proliferation hos mænd sammenlignet med kvinder .

Kønsforskelle i mikroglia efter akut inflammatorisk stress

Effekten af ​​LPS på Microglia er påvirket af alder og køn

Kønsrelaterede forskelle med hensyn til inflammatorisk fænotype og reaktion på inflammatoriske stimuli er blevet rapporteret i mikroglia. LPS udløste en større frigivelse af inflammatoriske cytokiner inklusive IL-1 fra mikroglia isoleret fra hjernen på P0/P1 hanrotter sammenlignet med hunner (Loram et al., 2012).

Mens LPS inducerede lignende ændringer i mange gentranskriptinceller fra begge køn, øgede det ekspressionen af ​​gener, der koder for proteiner involveret i immunresponset og udløste generelt ændringer, der fremskyndede mikroglialudvikling hos hanner, der allerede var forekommet hos hunner (Hanamsagar et al. ,2017, 2018). Reaktionsevne af mikroglia fra P0 til P2 mus til IFN viste også en kønsrelateret forskel med celler fra hanmus, der producerede mere inflammatoriske cytokiner; cellefunktionen blev også ændret med øget migration observeret i celler fra mænd og øget fagocytose i celler fra hunner (Yanguas-Casas et al., 2018).

Grundlaget for disse kønsspecifikke ændringer induceret af inflammatoriske stimuli er ikke kendt, men østrogener, der virker gennem receptorerne ER og ER, som udtrykkes onmicroglia (Johann og Beyer, 2013), er i stand til at modulere visse mikrogliale reaktioner. Undersøgelser har rapporteret, at østrogen dæmper LPS-induceret produktion af superoxid og iNOS (Bruce-Keller et al., 2000) ekspression af MHCII, CD40 og CD80 og produktion af inflammatoriske mediatorer (Vegetoet al., 2001; Dimayuga et al., 2005 ).

Det er dog interessant, at nogle modulatorer af mikroglial aktivering også udviser kønsspecifikke effekter. For eksempel svækkede 17 -østradiol den LPS-inducerede respons i celler fra P0/P1 hanrotter og havde den modsatte effekt i celler fra hunner, hvilket yderligere fremhævede de kønsrelaterede forskelle i mikroglia (Loram et al., 2) 012). Vedrørende IFN-inducerede ændringer dæmpede palmitinsyre stigningen i IL-1, men dette var begrænset til mikroglia fra P0 til P2 hanrotter, hvorimod det svækkede IFN-induceret stigning i fagocytose i celler fra hanner og hunner (Yanguas-Casas et al., 2018).

Disse markante kønsforskelle i reaktionsevnen af ​​mikrogliato-inflammatoriske stimuli er i fokus for betydelig opmærksomhed på grund af den potentielle virkning af disse forskelle på onneuro-udviklingsforstyrrelser.

Dette er blevet grundigt gennemgået (Villa et al., 2019; Bordt et al., 2020; Vanryzin et al.,2020). Selvom undersøgelser af virkningen af ​​inflammatoriske stimuli på mikroglia fra ældre mus er begrænset, har det vist sig, at respons på LPS er større i mikroglia fra 2-måned gamle hanner sammenlignet med hunmus (Hanamsagar et al., 2017,2018). Tilsvarende øgede LPS Iba1+-celleantal og -areal hos 3-måned gamle hanner, men ikke hunmus (Wu et al., 2016), selvom administration af poly I: C til gravide mødre øgede mikroglial aktivering i 2 –3-måned gammelt kvindeligt afkom og havde ingen effekt på hanner (Hui et al., 2020).

I modsætning hertil øgede LPS mRNA-ekspression af inflammatoriske cytokiner i højere grad i væv fra ældre kvinder sammenlignet med hanmus, men det er uklart, om denne ændring er mikroglia-specifik, da LPS-induceret astroglial aktivering også var større hos kvinder (Murtaj et al., 2019) .

Disse data fastslår klart, at der er markante alders- og kønsrelaterede forskelle i reaktionsevnen af ​​mikrogliato-inflammatoriske stimuli og understreger vigtigheden af ​​entydig rapportering om begge faktorer.

For mere information: 1950477648