Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG): New Therapeutic Perspectives For Neuroprotection, Aging, And Neuroinflammation For The Modern Age Del 5

Fytokemikalier er nutraceutiske plantekemikalier med enten defensive eller sygdomsbeskyttende roller [130]. Nogle almindelige fytokemikalier er polyphenoler i grøn te, phytoøstrogener, anthocyanidiner, carotenoider og terpenoider.

Fytokemikalier har vist sig at have mange antioxidative og antiinflammatoriske egenskaber, som det fremgår af berberin, som har vist sig at stimulere phosphoinositide-3-kinase/proteinkinase B/nuklearfaktor erythroid 2-relaterede faktorer 2 (PI3K/Akt/nrf2) vej til at ophæve ROS-generering. Brugen af ​​fytokemikalier i autofagi er blevet vist i kræftforskning.

Som tidligere nævnt er autofagi en katabolisk proces, hvor beskadigede eller svækkede molekyler og organeller nedbrydes af lysosomer til fjernelse fra kroppen.

Et eksempel på et fytokemikalie er quercetin (3,30,40,5,7-pentahydroxyflavon), som findes i mange frugter og grøntsager, såsom æbler og bær, og løg har shownautophagic induktion i Schwann-celler ved at lindre celleskaden genereret af forhøjet glukose [131].

Det mindsker også lipopolysaccharid (LPS)-induceret nitrogenoxidfrigivelse fra en muse neuroglia-cellelinje [131].

Yderligere antiinflammatoriske virkninger blev fundet i luteolin(5,7,30,40-tetrahyderoxyflavon), som findes i selleri, persille, grøn peber, kamilletea og perillablade og nedsætter iNOS og COX{{5} }, og nedregulerer dermed inflammatoriske mediatorer, dannelse af NO og prostaglandin E2 i LPS-aktiverede BV2 mikrogliaceller.

Det forbedrede også neuroners levedygtighed og nedsatte apoptose i primære hippocampalneuroner fra rotter stimuleret med lipopolysaccharid (LPS) administreret ved 20 mM [132].

Grøn te og dens derivater: Terapeutiske handlinger relateret til inflammation og neurodegeneration

Te er den næsthyppigste drik i verden efter vand [133,134]. Te er blevet indtaget både socialt og sædvanligt siden 3000 f.Kr. Camellia sinensis (L.)(C. Sinensis L.), som er medlem af Theaceae-familien (stedsegrønne planter), er en beboer i Kina, der senere spredte sig til Indien, Japan, Europa, Rusland og den nye verden (Amerika) i det 17. århundrede.

Grøn, Oolong og sort te stammer alle fra den samme planteart, C. Sinensis L, men er forskellige i udseende, organoleptisk smag, kemisk indhold og smag [135]. De kemiske bestanddele af grønne teblade består af polyfenoler (katechiner og flavonoider), alkaloider (koffein, theobromin og theophyllin), flygtige olier, polysaccharider, aminosyrer, lipider, vitaminer, uorganiske komponenter, aluminium, fluor og mangan.

Grøn te består af seks hovedkatechinforbindelser, catechin, gallocatechin, epicatechin (EC), epigallocatechin (EGC), epicatechin gallate (EKG) og EGCG, som er den mest aktive komponent. To derivater, der undersøges grundigt, er gallsyre (3,4,5-trihydroxybenzoesyre) og (−) epicatechingallat (EC). GA er en rigelig phenolforbindelse, der findes i hele planteriget.

Det giver og forbedrer de antiinflammatoriske, antioxidative og neurobeskyttende egenskaber ved EGCG [136,137]. En analyse udført af Mori et al. [138] afslørede, at GA-administration ophævede svækket indlæring og hukommelse i en mutant human amyloid-proteinprecursor/presenilin 1 (APP/PS1) transgen AD-musemodel. Det reducerede også cerebralamyloidose og øgede nonamyloidogen APP-behandling.

Hjernebetændelse, gliose og oxidativt stress blev dæmpet. GA var i stand til at hæve og udskille respons, hæmme neuroinflammation og balancere oxidativt stress i hjernen i en præklinisk mus AD-model [138]. Desuden viste GA i samme undersøgelse evnen til at hæve disintegrin- og metalloproteinasedomæneholdigt protein 10 (ADAM10), proprotein convertasefurin og initiere ADAM10, som hæmmer BACE1-aktivitet.

I en undersøgelse af Andrade et al. [139] GA udviste anti-amyloidogene egenskaber (hvori in vitro neuronale membraner), som modulerer den GA-inducerede A-fibril-disaggregering, som kunne være forbundet med forbindelsens moderate affinitet til lipidmembranen. GA kan samarbejde med -synuclein for at standse amyloid fibrillogenese i PD progression [140-142].

Liu et al. [143] viste, at GA mindskede LPS-induceret stigning i hæmeoxygenase-1-niveau (et redox-reguleret protein) og -synuclein-akkumulering, hvilket foreslår, at GA er i stand til at hæmme LPS-induceret oxidativ stress og proteinkonjugation. Derudover hindrer GA LPS-inducerede caspase 3-aktiveringer (en biomarkør for programmeret celledød), og LPS stimulerer stigninger i receptor-interagerende proteinkinase (RIPK)-1 og RIPK-3 niveauer (biomarkører for nekroptose).

Dette tyder på, at GA hæmmer LPS-induceret apoptose og nekroptose i det nigrostriatale dopaminerge system af rottehjerne-inkubation af GA, svækkende LPS-inducerede stigninger i iNOS-mRNA og iNOS-proteinekspression i de behandlede BV-2-celler, såvel som NO-produktion i kulturmedium.

Det vigtigste er, at GA beskytter mod mitokondriel dysfunktion, DNA-skade og apoptose, der forekommer i AD, som det fremgår af en rottemodel, hvor den ændrede en lang række antioxidantenzymer såsom SOD, glutathionperoxidase (GPx), katalase, glutathion-s-transferase (GST). ), og glutathion (GSH) indhold [137]. GA giver antioxidativ beskyttelse mod en kemisk induceret hypoxi/reoxygeneringsmodel af cerebral skade ved at hæmme den mitokondrielle ROS-akkumulering og samtidig øge oxidativ phosphorylering og ATP-syntese [137].

EC er et derivat af grøn te, men det kan også findes i bær, æbler, vindruer, jordnødder og kakaote. EC har den generelle kemiske struktur af andre flavonoider i C6-C3-C6-konfigurationen. Den består af to aromatiske ringe forbundet af en heterocyklus dannet af en yderligere tre-carbonkæde og et oxygenatom. Aktuel forskning er fokuseret på metaboliske stresslidelser, der er forbundet med neurodegenerativ sygdomsudvikling.

Den ene er især fedme, som er forårsaget af en konsekvent ubalance mellem energiindtag og energiforbrug karakteriseret som unormal eller overdreven fedtopbygning, der forstyrrer den normale fedtvævsovervågning og energiregulering.

Dette fører til fedtvævsinflammation, som kan føre til systemomfattende komorbiditeter, såsom insulinresistens, T2D, kardiometaboliske lidelser og fremskynder aldringsprocessen, hvilket resulterer i øget risiko for aldersrelaterede sygdomme, dvs. AD og PD [144,145].

EC kan dæmpe GI-betændelse via dets antioxidantegenskaber (nedsætte NADPH-opregulering og øget oxidantproduktion) og antiinflammatoriske funktioner ved at reducere stimuleringen af ​​inflammatorisk signalering (ERK1/2 og NF-KB) [146].

EC demonstrerede evnen til at mediere lipidregulering som udvist ved dyslipidæmi, hvilket øger risikoen for åreforkalkning [146]. EC har vist sig at lindre insulinresistens i in vivo dyreforsøg ved at reducere glucose- og insulinniveauer, forfine insulinfølsomheden og forbedre glucosemetabolismen [146].

Endelig har EC vist sig at forbedre kognitiv svækkelse, men også at hæve hjernestyret neurotrofisk faktor (BDNF), som er et neurotropin involveret i indlæring og hukommelse. EC kan have neurobeskyttende evner ved at øge cerebral blodgennemstrømning og dæmpe endotoksin-medieret inflammation forårsaget af inflammatorisk mediator afvigende transport [146].

8. EGCG-syntese, struktur og terapeutisk handling

EGCG er et ortho-benzoylbenzopyran-biprodukt [147], bestående af fire ringemærker A, B, C og D (figur 2). A og C inkorporerer benzopyranringen, som har en aphenylgruppe ved C2 og en gallatgruppe ved C3.

B-ringen har positionelle 3,4,5-trihydroxylgrupper, og D-ringens galloyldel er konfigureret som en ester ved C3. De medicinske egenskaber ved grøn te skyldes EGC-esterificering med gallussyre (galloylering), hvilket muliggør de antioxidative mekanismer af grøn te korreleret til EGCG [148]. Grøn te-polyphenol, der virker ved hjælp af EGCG's unikke struktur, giver mulighed for højeffektive antioxidative egenskaber.

EGCG modvirkede superoxidanion og hydrogenperoxid og blokerede ROS-induceret DNA-skade. EGCG er et peroxynitritopfanger, der reducerer nitreringen af ​​tyrosin og et foder til frie radikaler, såsom hypochlorit og peroxylradikaler. Det kan også fungere som en chelator af jern og andre metaller via dets phenoliske grupper, hvilket tillader binding til inaktive former af Fe(III), Cu, Cd og Pb, hvilket fører til reducerede mængder af frie former af disse metaller, hvilket fremmer ROS-reaktioner [149 ].

Derudover vises grøn te polyphenol antioxidative funktioner ved at øge aktiviteten af ​​glutathionperoxidase (GPX) og superoxiddismutase (SOD), og opfangningshastigheden er meget stærkere end vitamin C og E [150].

EGCG biotilgængelighed og modifikationer

På trods af EGCG's mange medicinske egenskaber, besidder det mange mangler, når det kommer til biotilgængelighed (udstrækning og hastighed, hvormed den bioaktive forbindelse kommer ind i det systemiske kredsløb og trænger ind i virkningsstedet).

EGCG har utilstrækkelig systemisk absorption efter oral administration, herunder reduceret farmakokinetik, begrænset biodistribution, first-pass metabolisme og nedsat akkumulering i beslægtede væv i kroppen eller lav målretningseffektivitet [151].

Den dårlige tarmabsorption skyldes oxidativ nedbrydning under høje temperaturer, neutrale eller svage alkaliske forhold, og nedbrydningshastigheden stiger med stigningen i omgivelsestemperaturen og oxidationskoncentrationen [152Ydermere kan intestinal pH være den primære faktor, der påvirker stabiliteten af ​​oralt EGCG [152] 152 Retentionstiden og permeabiliteten af ​​intestinalt EGCG påvirker absorptionen af ​​EGCG; den mangelfulde permeabilitet er forårsaget af den utilstrækkelige tarmtransport forårsaget af passivediffusion og aktiv udstrømning [152].

Efter oral administration metaboliseres EGCG til GA og EGC i tyndtarmens mikrobielle system, mens EGCG nedbrydes yderligere til 5-(3,5-dihydroxyphenyl)-valerolacton (EGC-M5) i tyktarmen [153 ].

EGCG har en højere BBB-permeabilitet, hvilket kan skyldes dets hydrofobicitet (jo færre polære molekyler, jo bedre absorption af hjernevæv) [152]. Nogle af de nuværende modifikationer, der er blevet foreslået til at modificere EGCG's biotilgængelighed, er nanostrukturbaserede lægemiddelleveringssystemer, som anvender indkapslingsmaterialer, dvs. lipider, proteiner og kulhydrater som bærere.

Et eksempel er undersøgelsen af ​​Liu et al. [154] hvor en palmi.tate-version af EGCG blev isoleret og bestemt som 40-0-palmitoyl EGCG. Det havde bedre stabilitet og holdbarhed over for fordøjelsesenzymer (a-amylase).

Nuværende undersøgelser viser, at lipidnano-bærerne er de mest effektive i forhold til de andre nanopartikler på grund af deres høje stabilitet og biokompatibilitet, kontrollerede frigivelsesegenskaber, billige produktionsmetoder og nemme skalerbarhed [155,156].

9. Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG) Terapeutisk virkning ved AD og PD

Nuværende terapier søger at begrænse produktionen af ​​amyloidogene peptider, øge den naturlige tilstand af amyloidogene proteiner, øge clearance-hastigheden af ​​fejlfoldede proteiner og specifikt standse selvsamlingsprocessen [157-159].

Grøn te polyphenolshave udviste mange sygdomslindrende egenskaber, specifikt EGCG, som har vist mange medicinske egenskaber, især neurobeskyttende (som vist i figur 3). Dyreforskning har vist, at EGCG har anti-aldringsevner på grund af dets evne til at fungere som en friradikal-renser [160]. EGCG har vist sig at påvirke mange potentielle mål relateret til AD.

Det kan beskytte mod beta-amyloid-induceret neurotoksicitet i dyrkede hippocampalneuroner. Det har også illustreret en evne til at mediere bearbejdningen af ​​APP, gennem aktivering af proteinkinase Ç (PKC), til det ikke-namyloidogene opløselige amyloid-precursorprotein (sAPP), og dermed forhindre dannelsen af ​​det neurotoksiske A. Ydermere har EGCG vist sig at standse beta-sekretase-enzymet (BACE1), som har til opgave at behandle APP til A [65].

EGCG blev vist at standse neurotoksiciteten forårsaget af A ved at stimulere glykogensyntasekinase 3 (GSK3) kombineret med begrænsning af cAbl/FE65, som er en cytoplasmatisk tyrosinkinase, der er nødvendig for korrekt progression af nervesystemet og nuklear translokation [161].

Ved PD er EGCGs medicinske egenskaber blevet udstillet i dets neuroforebyggende egenskaber, som det fremgår af et in vitro-studie i rotenon (et pesticid, der inducerer Parkinsons symptomer, der ligner mennesker) hos rotter. Denne undersøgelse viste, at EGCG reducerede de målbare molekylære svækkelser af PD, såsom lipidperoxidation, oxidativt stress (NO biomarkør) og andre neuroinflammatoriske og apoptotiske markører for PD [162].

Tauphosphorylering kan forhindres af EGCG [163] via ionbindingsstyrke [164]. En opløsnings ionstyrke (gennem NaCl) kan ændre aggregeringshastigheden ved at ændre de elektrostatiske attraktioner mellem proteinmolekyler.

Dette kan ændre konformationen og morfologien af ​​de fibriller, der smelter sammen under aggregering [164]. I en anden undersøgelse blev det vist, at EGCG kunne stoppe human tau-phosphorylering og interagere med tau ved hjælp af forskellige biokemiske og bioanalytiske eksperimenter, såsom isotermisk titreringskalorimetri og thioflavin S (ThS) fluorescensassay [165].

10. Autofagisk rolle af EGCG

Adskillige forskningsundersøgelser undersøger mekanismerne for EGCG-mediering af autofagi ved hjælp af forskellige in vitro sygdomscellemodelsystemer. Kim et al. [166] viste, at EGCG ved en lav koncentration på 10 µM kunne inducere autofagi og autofagisk flux i endotelceller, der hjælper med degenerationen af ​​lipiddråber via den calcium(Ca2+)/calmodulin-afhængige proteinkinase (CaMKK) /50AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK)/CaMKK/AMPK-afhængig mekanisme.

Zhao et al. [147] opdagede, at EGCG-fremkaldt autofagi initierer nedbrydningen af ​​det -føtale protein (AFP, som fungerer i cellulær differentiering og modning) aggregater i hepatokarcinom (HepG2) cellelinjen. Meng et al. [167] fandt, at EGCG opregulerede niveauerne af autofagiske proteiner Atg5, Atg7, LC3 II/I og Atg5-Atg12-komplekset i humane vaskulære endotelceller (HUVEC'er), mens de nedregulerede apoptose-relaterede proteiner.

It standsede også PI3K-AKT-mTOR-signalvejen og fremmede derved delvist EGCG-induceret autofagi. Holczer et al. [168] observerede, at i den humane embryonale nyre 293-transficerede (HEK293T) cellelinje var EGCG i stand til at forlænge cellelevedygtighed ved at stimulere autophagyvia mTOR-vejen; det var også i stand til at hæmme apoptose ved at opregulere autofagisk overlevelse.

I fravær af vækststop og DNA-skade-inducerbart protein (GADD34) i nærvær af GADD34 (kritisk autofagi regulerende gen) inhibitorer (guanabenz orsiGADD34). Endelig blev en in vivo undersøgelse udført af Khalil et al. [169] hvor EGCG's methyleringshæmmeregenskaber var i stand til at hæmme DNA-methyltransferase 2 (DNMT2) (som er korreleret til øgede niveauer af methylerede autofagi-molekyler ATg5 og LC3B) i C57BL/6-alderen (62-64 uger gammel) ) mus.

Disse handlinger fra EGCG viser, at induktionen af ​​autofagi kan fremme neurorescue og dets anti-aldringsfunktioner i AD. En mulig virkningsmekanisme er, at induktionen af ​​autofagi kan minimere proteinaggregationen forårsaget af A [66]. Desuden kan de antioxidative egenskaber af EGCG hindre ROS forbundet med mitokondriel dysfunktion og bruge autofagi til at fungere som en ROS scavenger mekanisme.

Endelig kan fremme af autofagi reducere den proinflammatoriske cytokin/kemokinaktivitet forårsaget af kronisk neuroinflammation fra overaktive gliaceller. Et resumé af det foreslåede skema er vist i figur 4. Biomolekyler 2022, 12, 371 17 af 3510. Autofagisk rolle af EGCGS Flere forskningsundersøgelser undersøger mekanismerne for EGCG-formidling af autofagi ved hjælp af forskellige in vitro-sygdomscellemodelsystemer. Kim et al. [166] viste, at EGCG ved en lav koncentration på 10 µM kunne inducere autofagi og autofagiske fluxin-endotelceller, der hjælper med degenerationen af ​​lipiddråber via den calcium (Ca2+)/calmodulin-afhængige proteinkinase (CaMKK) /5′AMP-aktiveret proteinkinase(AMPK)/CaMKK/AMPK-afhængig mekanisme.

Zhao et al. [147] opdagede, at EGCG-fremkaldt autofagi initierer nedbrydningen af ​​det -føtale protein (AFP, som fungerer i cellulær differentiering og modning) aggregater i hepatokarcinom (HepG2) cellelinjen. Meng et al. [167] fandt, at EGCG opregulerede niveauerne af autofagiske proteiner Atg5, Atg7, LC3 II/I og Atg5-Atg12-komplekset i humane vaskulære endotelceller (HUVEC'er), mens de nedregulerede apoptose-relaterede proteiner.

Det standsede også PI3KAKT-mTOR-signalvejen og fremmede derved delvist EGCG-induceret autofagi. Holczer et al. [168] observerede, at i den humane embryonale nyre 293-transficerede (HEK293T) cellelinje var EGCG i stand til at forlænge cellelevedygtighed ved at stimulere autophagyvia mTOR-vejen; det var også i stand til at hæmme apoptose ved at opregulere autofagisk overlevelse.

11. Andre EGCG-terapeutiske anvendelser til neuroinflammation og neurorescue i andre relaterede patologiske lidelser

EGCGs medicinske egenskaber er blevet undersøgt i flere celler og dyremodeller, der involverer inflammation, immunmodulerende og ROS-regulering, især i den moderne litteratur [170].

Som diskuteret tidligere, i de medicinske egenskaber af greentea, har fokus været på sammenhængen mellem de inflammatoriske virkninger på det kardiovaskulære system og dets sammenhæng med neurodegenerative sygdomme. Dette ses ved cigaretrygning, som øger ROS-produktionen og bidrager til stigningen i inflammatorisk respons set i koronar hjertesygdom og slagtilfælde [171].

EGCG viste evnen til at mindske cigaretrøgstimuleret inflammation i humane kardiomyocytter ved at bruge MAPK- og NF-KB-signalvejene. Luftvejsinflammation er udstillet i bronkial astma, en kronisk luftvejslidelse, der er stigende globalt på grund af luftforurening og andre miljømæssige ændringer [171]. Det blev vist, at EGCG forhøjede IL-10, CD4+, CD25+ og Foxp3+ Treg-celler og ekspression af Foxp3 mRNA i lungevæv, hvilket alle bidrog til en reduktion i luftvejsbetændelse i model BALB/c hunmus [171,172].

T-celledysregulering forværrer fremskridt i åreforkalkning, som er korreleret til medfødt hjertesygdom. Integrationen af ​​T-celler i aterosklerotiske læsioner udstøder pro-inflammatoriske cytokiner, som fremmer ekspressionen af ​​MHCII-kompleksantigener på makrofager og vaskulære glatte muskler. EGCG kan standse dette proinflammatoriske udtryk og dermed negere Tcell dysregulering [173].

For more information:1950477648nn@gmail.com